List of publications Kuiper P, Biemond I, Verspaget HW, Lamers CB. A case of recurrent gastrinoma in the liver with a review of primary hepatic gastrinomas. BMJ Case Reports [published online 11 June 2009]. Kuiper P, Biemond I, Masclee AA, Jansen JB, Verspaget HW, Lamers CB. Diagnostic efficacy of the secretin stimulation test for the Zollinger-Ellison syndrome: an intra-individual comparison using different dosages in patients and controls. Pancreatology 2010;10(1):14-18. Kuiper P, Verspaget HW, van Slooten HJ, Overbeek L, Biemond I, Lamers CB. Pathological incidence of duodenopancreatic neuroendocrine tumors in the Netherlands: a Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief study. Pancreas 2010;39(8):1134-1139. Kuiper P, Verspaget HW, Biemond I, de Jonge-Muller ES, van Eeden S, van Velthuysen MLF, Taal BG, Lamers CB. Expression and ligand binding of bombesin receptors in pulmonary and intestinal carcinoids: The role of bombesin in carcinoids. J Endocrinol Invest 2010 Nov 8 Epub. Kuiper P, Hawinkels LJAC, de Jonge-Muller ESM, Biemond I, Lamers CB, Verspaget HW. Angiogenic markers endoglin and vascular endothelial growth factor in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol 2011;17(2):219-225. Kuiper P, Verspaget HW, Overbeek LIH, Biemond I, Lamers CB. An overview of the current diagnosis and recent developments in neuroendocrine tumours of the gastroenteropancreatic tract: the diagnostic approach. Neth J Med 2011;69(1):14-20. 169
Kuiper P, Biemond I, Lamers CB, Verspaget HW. The IGF-matrilysin network in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Submitted. Hawinkels LJ, Kuiper P, Wiercinska E, Verspaget HW, Liu Z, Pardali E, Sier CF, Ten Dijke P. Matrix Metalloproteinase-14 (MT-MMP)-mediated endoglin shedding inhibits tumor angiogenesis. Cancer Res 2010;70(10):4141-4150. 170
Curriculum Vitae De auteur van dit proefschrift, Patricia Kuiper, werd op 2 augustus 1986 geboren in s Gravenhage. Zij behaalde in 2004 haar VWO diploma aan het Segbroek College in s Gravenhage. In dit jaar begon zij met de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Leiden. Tijdens haar studie heeft zij haar wetenschapsstage van 24 weken gelopen in het laboratorium van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, onder supervisie van Dr. L.J.A.C. Hawinkels, Dr. C.F.M. Sier en Dr. ir. H.W. Verspaget, waar zij onderzoek deed naar de rol van endoglin in colorectaal kanker. In 2008 werd in de Geneeskunde het doctoraal diploma behaald. In april 2008 begon zij onder verantwoordelijkheid van Dr. ir. I. Biemond, Dr. ir. H.W. Verspaget en Prof. dr. C.B.H.W. Lamers het onderzoek naar karakteristieken en groeimechanismen van neuroendocriene tumoren van de tractus digestivus en het pancreas aan het Leids Universitair Medisch Centrum, wat geresulteerd heeft in een aantal publicaties en de totstandkoming van dit proefschrift. Op dit moment is Patricia bezig met haar co-schappen en het vervolg van haar studie Geneeskunde, om haar diploma voor basisarts te behalen. 171
172
Nawoord Dit proefschrift is tot stand gekomen met de hulp van velen. Ik wil de wetenschappelijk medewerkers en het analytisch personeel van de afdeling Maag-, Darm-, en Leverziekten (Hein, Izäk, Eveline, Wim, Johan, Annie, Marij, Bert-Jan, Marjolijn, Auke, Christine, Rutger, Lianne, Vanesa, Liudmilla, Jarom, Sanne, Manon, Niké, Luuk, Pim) bedanken voor hun steun en inzet. Daarnaast ben ik de afdeling Pathologie zeer erkentelijk voor het beschikbaar stellen van resectieweefsel. Voorts bedank ik de afdelingen Pathologie van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis en het Amsterdam Medisch Centrum, Willem en Henk- Jan van het Medisch Centrum Alkmaar, en Lucy van het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief voor de zeer waardevolle samenwerking. Tenslotte gaat mijn dank uit naar mijn familie (papa, mama, Dennis, Menno en Joury), schoonfamilie en vrienden voor hun interesse en aanmoedigingen. Meeste dank gaat natuurlijk naar mijn partner Wouter voor zijn grenzeloze geduld en steun gedurende het onderzoek en de afronding van dit proefschrift. 173
174
Full-colour illustrations
Full-colour illustrations Chapter 6 Figure 1. Immunostaining on carcinoids BRS-3 a b GRPR c d NMBR e f Intestinal carcinoid Pulmonary carcinoid Figure 1. Immunostaining for the three bombesin receptors on an intestinal and a pulmonary carcinoid. Magnification x400. The carcinoids are stained with antibodies for BRS-3 (a,b), GRPR (c,d) and NMBR (e,f). Incidental membrane-bound staining is indicated with. Immunohistochemical scores were 3 for BRS-3 (a), 5 for GRPR (c) and 4 for NMBR (e) in the intestinal carcinoid, and 4 for BRS-3 (b), 8 for GRPR (d) and 3 for NMBR (f) in the pulmonary carcinoid. 176
Full-colour illustrations Chapter 7 Figure 2. Immunostaining of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours A Endoglin CD31 Gastrointestinal carcinoid B Endoglin Endoglin Pancreatic neuroendocrine tumor Gastrointestinal carcinoid metastasis Figure 2. Immunostaining of endoglin and CD31 on peritumoural and intratumoural vessels in GEP-NETs. A) Endoglin staining is limited to angiogenic vessels, whereas CD31 stains both old and new blood vessels in tumour tissue. Magnification 100x. B) Representative endoglin staining in a pancreatic neuroendocrine tumour and a gastrointestinal carcinoid metastasis (mesenterium of small bowel). Magnification 100x. Inserts show a higher magnification at 200x. 177
Full-colour illustrations Chapter 8 Figure 1. Immunohistochemical staining for a,b) IGF-1, c,d) IGFBP-3 and e,f) matrilysin on tumour cells of a duodenopancreatic gastrinoma (a, c, d) and gastrointestinal NET (carcinoid) (b, c, e). Magnification x100. In the insert of d) membrane staining of IGFBP-3 is shown at a higher magnification (x200). 178