Stand van zaken Ontwikkelingen in corneatransplantatie Lamellaire technieken in opkomst Daan Steijns, Nathalie Bral, Mei Lie Tang en Allegonda van der Lelij Hoornvliestransplantatie is de meest uitgevoerde operatie binnen de transplantatiechirurgie. In de afgelopen 10 jaar zijn er grote ontwikkelingen geweest op het gebied van hoornvliestransplantatie. Momenteel worden in Nederland verschillende technieken gebruikt, elk met zijn eigen voor- en nadelen en met verschillende indicaties. Bij perforerende keratoplastieken worden alle lagen van het hoornvlies vervangen door een donorcornea. Bij zogenaamde lamellaire corneatransplantaties wordt alleen de aangedane laag van het hoornvlies vervangen wordt door donorweefsel. De ontwikkelingen op het gebied van hoornvliestransplantatie hebben geresulteerd in een betere prognose voor de visus en een vermindering van het aantal complicaties. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Oogheelkunde, Utrecht. Drs. D. Steijns, aios oogheelkunde (tevens: Gelre ziekenhuizen Apeldoorn, afd. Oogheelkunde); dr. A. van der Lelij, oogarts-corneaspecialist. Gelre ziekenhuizen, afd. Oogheelkunde, Apeldoorn. Drs. N. Bral, agnio oogheelkunde; drs. M.L. Tang, oogarts-corneaspecialist. Contactpersoon: drs. D. Steijns (D.Steijns@umcutrecht.nl). Hoornvliestransplantatie is de meest uitgevoerde operatie binnen de transplantatiechirurgie. In Nederland worden er per jaar zo n 1400 hoornvliestransplantaties verricht. Deze operatie wordt uitgevoerd als behandeling voor diverse aandoeningen waarbij het visueel functioneren beperkt is door een troebeling of vervorming van het hoornvlies. Cornea-afwijkingen zijn op cataract na de belangrijkste oorzaak van blindheid wereldwijd. 1 De eerste succesvolle hoornvliestransplantatie werd uitgevoerd in 1905. 2 Sinds de jaren 50 van de 20e eeuw wordt de procedure vaker toegepast. Gedurende meer dan een halve eeuw is de perforerende keratoplastiek de standaardprocedure geweest voor hoornvliestransplantatie. In de afgelopen 10 jaar zijn daar echter grote veranderingen in gekomen, onder andere door ontwikkelingen op het gebied van de refractiechirurgie. Het is bijvoorbeeld mogelijk om alleen de aangedane laag van het hoornvlies te vervangen door donorweefsel, zogenoemde lamellaire corneatransplantaties. In dit artikel geven wij een overzicht van de belangrijkste technieken die momenteel gebruikt worden en beschrijven we de voor- en nadelen daarvan. Daarnaast bespreken we een aantal veelbelovende ontwikkelingen. Hoornvlies Het hoornvlies, of cornea, is het doorzichtige deel aan de buitenkant van het oog. De belangrijkste functie is breking van het licht, waardoor een scherp beeld op het NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096 1
netvlies ontstaat. Het hoornvlies heeft onder normale omstandigheden een dikte van ongeveer een halve millimeter. Het bestaat uit 5 lagen: het epitheel, het membraan van Bowman, het stroma, het membraan van Descemet en het endotheel (figuur 1). Het hoornvlies bevat onder normale omstandigheden geen bloedvaten en is voor de zuurstofvoorziening afhankelijk van diffusie van zuurstof uit de buitenlucht. Andere voedingsstoffen komen binnen via diffusie vanuit het traanvocht en kamerwater. Donorcornea De donorcornea s zijn post-mortemdonaties van mensen tot 85 jaar. Als er toestemming is voor donatie worden beide ogen geënucleëerd en naar een van de hoornvliesbanken in Nederland gebracht (Euro Cornea Bank in Beverwijk en Amnitrans Eyebank in Rotterdam). Deze hoornvliesbanken leveren de donorcornea s volgens de Nederlandse en Europese wet- en regelgeving. Er worden uitgebreide kwaliteitscontroles gedaan en de cornea s worden veelvuldig serologisch en microbiologisch getest om sclera cornea limbus conjunctiva limbus epitheel 1 2 3 4 stroma endotheel lens 5 FIGUUR 1 Anatomie van het hoornvlies; inzet: microscopische doorsnede waarop de 5 lagen van het hoornvlies te zien zijn (HE-kleuring; 1 = epitheel; 2 = membraan van Bowman; 3 = stroma; 4 = membraan van Descemet; 5 = endotheel). Het epitheel is de buitenste laag van de cornea en beschermt het oog tegen trauma en infectie. Het epitheel is het enige deel van het hoornvlies met een goed regeneratief vermogen. De limbus, de overgang van cornea en sclera, bevat stamcellen die bij beschadiging van het epitheel prolifereren en migreren naar de plaats van beschadiging. 3 Het membraan van Bowman is een basaalmembraan tussen het epitheel en het stroma. Het stroma, dat ongeveer 90% van de totale dikte van de cornea beslaat, bestaat uit collageenvezels die op een zeer ordelijke manier gerangschikt zijn, waardoor het hoornvlies transparant is. Het stroma is cel-arm, maar bevat wel enkele keratocyten, die een belangrijke rol spelen in de immuunrespons. Het membraan van Descemet is een stevige basaalmembraan tussen het stroma en het endotheel. Het endotheel bestaat uit één enkele, niet-delende cellaag. De belangrijkste functie van endotheelcellen is vocht (kamerwater) uit het stroma pompen, zodat het hoornvlies helder blijft. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096
de risico s voor de ontvanger tot een minimum te beperken. Er zijn verschillende methodes om het donorweefsel te bewaren tot het moment van transplantatie. 4 De orgaancultuur is de meest gebruikte methode in Nederland. Hierbij wordt het donorweefsel in een kweekmedium met foetaal kalfsserum, antibiotica en antimycotica bij 31-37ºC bewaard. Het voordeel van deze methode is dat de cornea s tot wel 30 dagen bewaard kunnen worden. Een nadeel is dat het weefsel opzwelt, waardoor het enkele dagen vóór de transplantatie moet worden omgezet in een zogenaamd transportmedium waarin de zwelling weer afneemt. Een andere methode is de zogenaamde koude preservatie, waarbij het donorweefsel tussen de 2 en 8ºC wordt bewaard. Dit is een eenvoudigere methode, maar het donorweefsel kan minder lang bewaard worden. Corneatransplantatie Veel voorkomende indicaties voor corneatransplantatie zijn erfelijke corneadystrofieën (vooral endotheeldystrofie van Fuchs), cornea-ectasieën (vooral keratoconus), littekenvorming na infecties (bijvoorbeeld herpeskeratitis en bacterieel ulcus bij contactlensgebruik), trauma of na eerdere gecompliceerde intra-oculaire ingrepen waarbij endotheelverlies heeft plaatsgevonden (pseudofake bulleuze keratopathie). Verder kan een hoornvliestransplantatie ook worden uitgevoerd om een actieve infectie te verwijderen, wanneer deze niet reageert op medicatie. In andere delen van de wereld zijn trachoom en vitamine A-deficiëntie meer voorkomende indicaties voor hoornvliestransplantatie. Het hoornvlies is een immune priviliged orgaan, wat het uitermate geschikt maakt voor transplantatie. Het bevat weinig immunocompetente cellen, en bloedvaten ontbreken. Immunotypering van transplantatieweefsel is in principe niet nodig, tenzij het hoornvlies van de patiënt veel bloedvaten bevat, zoals na een ernstige herpeskeratitis. Corneatransplantatie is de enige vorm van orgaantransplantatie waarbij meestal geen systemische immunosuppressiva nodig zijn. 5 Afstoting van het donorweefsel is een belangrijke oorzaak van falen van de transplantatie. Een afstoting vindt meestal plaats op het niveau van de endotheelcellen. Er ontstaat dan een acute zwelling van het hoornvlies met visusvermindering. Vaak kan de afstoting voldoende onderdrukt worden met lokale glucocorticoïden. Soms is er echter te veel schade aan de endotheelcellen ontstaan, waardoor het transplantaat blijvend troebel wordt. Er is dan sprake van een zogenoemde graft failure. Bij de meeste vormen van hoornvliestransplantatie is het nodig om het donorweefsel te hechten aan resterend hoornvliesweefsel van de ontvanger. Hiervoor wordt uiterst dun, niet-resorbeerbaar hechtmateriaal 10-0 of 11-0 nylon gebruikt (figuur 2). In het avasculaire weefsel van het hoornvlies verloopt de wondgenezing zeer traag. Daarom moeten de hechtingen 1 jaar blijven zitten. De hechtingen veroorzaken irregulair astigmatisme. Hierbij breekt het licht niet gelijk in alle richtingen door onregelmatigheden aan de voorkant van het hoornvlies. Er ontstaat dan geen scherp beeld op het netvlies. Dit probleem is deels op te lossen door een harde zuurstofdoorlatende contactlens op het oog te plaatsen. Andere problemen met hechtingen zijn irritatie van het oogoppervlak en vaatingroei. Hechtingen kunnen ook een porte d entrée zijn voor secundaire infecties. corneaweefsel van donor corneaweefsel van recipiënt doorlopende hechting FIGUUR 2 Status na een hoornvliestransplantatie waarbij het centrale deel van het hoornvlies is vervangen door donorweefsel. Het donorweefsel is vastgehecht met een doorlopende hechting van niet-resorbeerbaar nylon. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096 3
Klassieke perforerende keratoplastiek Klassieke perforerende keratoplastiek (PKP) is van oudsher de meest uitgevoerde techniek voor hoornvliestransplantatie. Bij een klassieke PKP vervangt men alle lagen van de cornea door donorweefsel (figuur 3b). Eerst wordt A B C membraan van Bowman endotheel stroma membraan van Descemet epitheel de donorcornea op een artificiële voorste oogkamer geprepareerd. Hierbij wordt met een trepaan, een soort appelboor, het centrale deel van het donorweefsel verwijderd. Hetzelfde gebeurt bij de patiënt. Ten slotte wordt de donorcornea met afzonderlijke of doorlopende hechtingen vastgehecht aan het resterende weefsel van de patiënt. Voordelen van de klassieke PKP zijn de ruime ervaring met de techniek en de relatieve eenvoud van de procedure. Het kan bij een breed scala aan hoornvliesaandoeningen worden toegepast, omdat alle lagen van de cornea vervangen worden. De klassieke PKP geeft meestal goede resultaten, maar kent ook belangrijke beperkingen. Er is een wondrand van 360 graden met fors irregulair astigmatisme door de hechtingen, waardoor het visuele herstel traag is. Er is een relatief zwak herstel van de wondrand, waardoor zelfs jaren na de ingreep bij een gering trauma nog dehiscentie van de wond kan ontstaan. Daarnaast is er een levenslange kans op afstoting van het endotheel. Ondanks deze beperkingen is de klassieke PKP momenteel nog steeds de standaardprocedure bij complexe patiënten, bijvoorbeeld na een eerdere afstoting van een transplantaat of bij een PKP-à-chaud als de patiënt een actieve cornea-infectie heeft. Voor andere indicaties is men steeds meer op zoek naar technieken waarbij alleen het aangedane gedeelte van het hoornvlies vervangen wordt. D E F FIGUUR 3 Overzicht van verschillende types corneatransplantaties; donorweefsel is blauw weergegeven. (a) Normale anatomie van het hoornvlies; (b) klassieke perforerende keratoplastiek (PKP), waarbij alle lagen van het hoornvlies vervangen zijn; (c) mushroom -PKP, getrapte incisies waarbij het donorweefsel de vorm heeft van een paddenstoel; (d) top-hat -PKP, getrapte incisies waarbij het donorweefsel de vorm heeft van een omgekeerde paddenstoel of top hat ; (e) endotheliale keratoplastiek, waarbij het donorweefsel bestaat uit endotheelcellen en een dun laagje stroma; (f) diepe anterieure lamellaire keratoplastiek, waarbij het diepe stroma en bovenliggende lagen vervangen zijn door donorweefsel. Mushroom -PKP en top-hat -PKP Mushroom -PKP en top-hat -PKP zijn variaties op de klassieke PKP, waarbij eveneens alle lagen van het hoornvlies vervangen worden. Hierbij wordt er een trapsgewijze incisie gemaakt waardoor er stabielere wondranden ontstaan met een betere wondgenezing (zie figuur 3c en 3d). Bij een mushroom-pkp heeft het voorste gedeelte van het transplantaat een grotere diameter dan het achterste gedeelte. De grote diameter van het anterieure deel van het transplantaat heeft betere optische kwaliteiten door geringer irregulair astigmatisme. Daarnaast wordt er minder endotheel vervangen, waardoor de kans op afstoting kleiner is dan bij een klassieke PKP. Deze ingreep wordt gedaan bij patiënten met een ziekte die primair in het stroma zit, maar bij wie het endotheel relatief goed is. 6 Bij een top-hat-pkp heeft het voorste gedeelte van het transplantaat een kleinere diameter dan het achterste gedeelte, waardoor meer endotheel vervangen wordt. Top-hat-PKP is geïndiceerd bij ziektes waarbij primair het endotheel aangedaan is, maar waarbij een descemet stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK, een ingreep die verderop wordt uitgelegd) niet meer mogelijk is, omdat het stroma te veel afwijkingen vertoont. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096
Endotheliale keratoplastiek Endotheliale keratoplastieken zijn erop gericht het zieke endotheel te vervangen door endotheelcellen van een donor (figuur 3e). De belangrijkste indicatie hiervoor is endotheel-corneadystrofie van Fuchs (FECD). Dit is de meest voorkomende corneadystrofie in Nederland. Bij deze ziekte leidt een tekort aan endotheelcellen tot een toenemende troebeling en verdikking van het hoornvlies. Er zijn verschillende technieken om een keratoplastiek uit te voeren, waarvan DSAEK de belangrijkste is. 7 Deze techniek zullen we kort beschrijven. Figuur 4 laat het preparen en inbrengen van een donorla- a b c d e FIGUUR 4 Descemet stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK). (a) Bij deze methode wordt het centrale deel van het hoornvlies van de patiënt aan de binnenzijde gestript, dat wil zeggen: het membraan van Descemet en de endotheelcellen worden verwijderd. (b) De donorcornea wordt op een artificiële voorste oogkamer geprepareerd, waarbij het endotheel, het membraan van Descemet en een dun laagje stroma gescheiden worden van het bovenliggende stroma door een zogenaamde microkeratoom. (c) De dunne, vouwbare donorlamel wordt op een glider gebracht. (d) Met behulp van de glider wordt de gevouwen donorlamel in de voorste oogkamer gebracht. (e) Situatie 3 maanden na DSAEK; het hoornvlies is helder. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096 5
Leerpunten Hoornvliestransplantatie wordt onder andere verricht bij corneavertroebelingen door infectie en corneadystrofie. De klassieke techniek is een perforerende keratoplastiek, waarbij er een traag visueel herstel is en er op langere termijn afstoting van het corneaendotheel kan plaatsvinden. Bij lamellaire technieken wordt alleen de aangedane laag van het hoornvlies getransplanteerd. De nieuwe technieken geven vaak een betere prognose van de visus en minder complicaties. mel zien. Nadat de donorlamel in de voorste oogkamer is geplaatst wordt een luchtbel ingebracht die het donorweefsel tegen het stroma van de patiënt aandrukt. De patiënt moet na de operatie een aantal uren volledig plat blijven liggen zodat de lamel goed kan hechten. Daarna is de pompfunctie van het nieuwe endotheel voldoende om de lamel op zijn plaats te houden. Het grote voordeel van DSAEK is het goede en snelle visuele herstel. Er worden geen grote incisies gemaakt en er is geen irregulair astigmatisme door hechtingen. De belangrijkste nadelen van DSAEK zijn dislocatie van de donorlamel en de kans op afstoting van het endotheel. Daarnaast kan er tijdelijk een hoge oogdruk ontstaan door de luchtbel. Een andere variant van endotheliale keratoplastiek is descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). 8 Hierbij wordt alleen het endotheel en het membraan van Descemet getransplanteerd, in tegenstelling tot DSAEK waarbij ook een dunne laag stroma wordt getransplanteerd. De techniek van DMEK is moeilijker, maar zou uiteindelijk de voorkeur kunnen krijgen boven DSAEK. Anterieure lamellaire keratoplastiek Bij een diepe anterieure lamellaire keratoplastiek (DALK) worden het stroma en de bovenliggende lagen verwijderd en blijven het membraan van Descemet en het endotheel staan. De belangrijkste indicaties zijn keratoconus, familiaire corneadystrofieën en stromale littekens na infectie. Het donorweefsel wordt zó geprepareerd dat er een corneal button ontstaat waarvan het endotheel en de membraan van Descemet zijn verwijderd. Bij de patiënt wordt met behulp van een trepaan een incisie gemaakt tot net boven het membraan van Descemet. Vervolgens wordt het membraan van Descemet gescheiden van het stroma door middel van lucht, de zogenoemde big bubble -techniek. 9 Hierna wordt heel voorzichtig het bovenliggende stroma afgeprepareerd. Als laatste wordt het donorweefsel op het resterende cornea-bed vastgehecht (zie figuur 3f). Het grote voordeel van deze techniek is dat de patiënt zijn eigen endotheel behoudt, waardoor de kans op een afstotingsreactie veel kleiner is. Een ander voordeel van DALK is dat het geen intra-oculaire procedure is. Het oog blijft in principe gesloten, waardoor er minder kans is op complicaties, zoals endophthalmitis, glaucoom, cataract of netvliesloslating. 10 Een nadeel van DALK is dat het een tijdrovende en technisch moeilijke procedure is. Er is een reële kans op perforatie tijdens de procedure, waardoor geconverteerd moet worden naar een klassieke PKP. Andere nadelen zijn de kans op het ontstaan van troebelingen of scheurtjes in de overgang van het stroma en het membraan van Descemet en het ontstaan van gering irregulair astigmatisme door de hechtingen. Toekomstige ontwikkelingen De ontwikkelingen op het gebied van hoornvliestransplantatie zijn nog niet ten einde. Een veelbelovende ontwikkeling is het gebruik van de femtoseconde-laser om zowel donorweefsel als weefsel van de patiënt te prepareren. Dit lasertype is afkomstig uit de refractiechirurgie en kan op de micrometer precieze incisies in het hoornvlies maken. Voordelen ten opzichte van manuele trepanatie zijn een betere wondstabiliteit en een sneller herstel. 11 Recentelijk is het direct injecteren van endotheelcellen in de voorste oogkamer van apen beschreven. 12 Hierbij is het gelukt om endotheelcellen op te kweken. Deze werden vervolgens in de voorste oogkamer geïnjecteerd. Celadhesie vond plaats door het gebruik van onder andere rho-geassocieerde kinase -inhibitoren. Dit lijkt een veelbelovende techniek en de eerste trials bij mensen worden al verwacht. De therapeutische opties voor patiënten met een limbale stamceldeficiëntie (LSCD) zijn momenteel nog zeer beperkt. LSCD geeft ernstige pijnklachten en toenemende verlittekening van het hoornvlies. Dit ziektebeeld ontstaat onder meer na chemisch trauma of het syndroom van Stevens-Johnson. Transplantatie van allogene limbale stamcellen heeft een hoge kans op afstoting. Daarom is men op zoek naar autoloog materiaal om te transplanteren. Dit kan door een deel van de limbus van het niet aangedane oog te verwijderen, eventueel te expanderen in een laboratorium en vervolgens te transplanteren. Om geen operatie aan het goede oog te hoeven uitvoeren worden er ook technieken ontwikkeld waarbij epitheelcellen uit de mondholte getransplanteerd worden op het oog. De resultaten hiervan zijn bemoedigend. 13 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096
Conclusie Hoornvliestransplantatie heeft een belangrijke plaats in de behandeling van patiënten met slechtziendheid als gevolg van cornea-aandoeningen. In de laatste 10 jaar zijn er grote ontwikkelingen geweest op het gebied van hoornvliestransplantatie. De klassieke perforerende keratoplastiek wordt regelmatig uitgevoerd, onder andere bij patiënten met gecompliceerde aandoeningen. Lamellaire technieken, waarbij alleen het aangedane deel van het hoornvlies getransplanteerd wordt, worden steeds vaker uitgevoerd. De diverse veranderingen op het gebied van hoornvliestransplantatie hebben geresulteerd in een betere prognose voor de visus en een vermindering van het aantal complicaties. Het is te verwachten dat in dit snel ontwikkelende vakgebied verdere vooruitgang zal worden geboekt. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 juli 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6096 > Kijk ook op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Whitcher JP, Srinivasan M, Upadhyay MP. Corneal blindness: a global perspective. Bull World Health Organ. 2001;79:214-21. 2 Zirm E. Eine erfolgreiche totale Keratoplastik. Arch Ophthalmol. 1906;64:580-93. 3 Kruse FE. Stem cells and corneal epithelial regeneration. Eye (Lond). 1994;8:170-83. 4 Pels E, Beele H, Claerhout I. Eye bank issues: II. Preservation techniques: warm versus cold storage. Int Ophthalmol. 2008;28:155-63. 5 Niederkorn JY. Cornea: window to ocular immunology. Curr Immunol Rev. 2011;7:328-35. 6 Saelens IE, Bartels MC, van Rij G. Manual trephination of mushroom keratoplasty in advanced keratoconus. Cornea. 2008;27:650-5. 7 Hjortdal J, Ehlers N. Descemet's stripping automated endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty for Fuchs' endothelial dystrophy. Acta Ophthalmol. 2009;87:310-4. 8 Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Mees J. Descemet membrane endothelial keratoplasy (DMEK). Cornea. 2006;25:987-90. 9 Anwar M, Teichmann KD. Big-bubble technique to bare Descemet's membrane in anterior lamellar keratoplasty. J Cataract Refract Surg. 2002;28:398-403. 10 Reinhart WJ, Musch DC, Jacobs DS, Lee WB, Kaufman SC, Shtein RM. Deep anterior lamellar keratoplasty as an alternative to penetrating keratoplasty a report by the american academy of ophthalmology. Ophthalmology. 2011;118:209-18. 11 Gaster RN, Dumitrascu O, Rabinowitz YS. Penetrating keratoplasty using femtosecond laser-enabled keratoplasty with zig-zag incisions versus a mechanical trephine in patients with keratoconus. Br J Ophthalmol. 2012;96:1195-9. 12 Koizumi N, Okumura N, Kinoshita S. Development of new therapeutic modalities for corneal endothelial disease focused on the proliferation of corneal endothelial cells using animal models. Exp Eye Res. 2012;95:60-7. 13 Sotozono C, Inatomi T, Nakamura T, et al. Visual improvement after cultivated oral mucosal epithelial transplantation. Ophthalmology. 2013;120:193-200. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6096 7