De crisis van de medische isotopen Frank Deconinck 1 en Bernard Ponsard 2 1 Vrije Universiteit Brussel en Studiecentrum voor Kernenergie (SCK-CEN); frank.deconinck@vub.ac.be; 2 Studiecentrum voor Kernenergie (SCK-CEN); bernard.ponsard@sckcen.be Met dank aan Henri Bonet (Instituut voor Radio-elementen, België), Ingeborg Hagenlocher (Kraftanlagen Heidelberg GmbH, Duitsland) en een aantal correspondenten, voor hun uiterst nuttige gegevens en suggesties. Inleiding In 2008 was er een ernstige wereldwijde crisis in de beschikbaarheid van medische radio-isotopen, meer bepaald in de productie van Mo-99/Tc-99m generatoren voor de diagnostische nucleaire geneeskunde. Wij zullen de oorzaken van de schaarste kort analyseren en maatregelen op lange termijn aanstippen die nodig zijn om toekomstige crisissen te voorkomen. De bestraling van hoogverrijkte U-targets in een hogefluxreactor produceert een aantal splijtingsproducten, waaronder Mo-99 met een halveringstijd van 66 uur. Het radioactieve verval van Mo-99 geeft Tc-99m, een zuivere gammastraler (140 kev) met een halveringstijd van 6 uur. Door Mo- 99 uit de U-targets af te scheiden, produceert men Mo-99/Tc-99m generatoren (zogenaamde "koeien") die naar ziekenhuizen overal ter wereld worden verzonden. Er bestaan nog andere productieschema's, maar hun opbrengst is veel lager en de activiteit die ze produceren is te klein om van belang te zijn op de wereldmarkt. Tc-99m wordt gebruikt in ongeveer 80% van alle nucleaire beeldvormingprocedures voor diagnose. Dit komt overeen met ongeveer dertig miljoen onderzoeken per jaar op wereldschaal, waaronder meerdere miljoenen onderzoeken alleen al in Europa 1. Productie- en scheidingsinstallaties Momenteel gebeurt de bestraling van U-targets waarmee men meer dan 90% van het beschikbare Mo-99 produceert in slechts vijf reactoren (Material Testing Reactors of MTR): de NRU-reactor in Chalk River (Canada); HFR in Petten (Nederland); BR2 in Mol (België); OSIRIS in Saclay (Frankrijk) en SAFARI in Pelindaba (Zuid-Afrika). Al deze reactoren zijn meer dan veertig jaar oud. 1 In de diagnostische nucleaire geneeskunde krijgt de patiënt tracerhoeveelheden biologisch actieve radioactieve stoffen toegediend. Vervolgens wordt de distributie van de tracer opgespoord en gevisualiseerd door middel van een specifieke stralingsdetector, zoals een gammacamera. De actieve stof wordt zo gekozen dat haar distributie in het lichaam in de ruimte en de tijd een bepaalde lichamelijke of metabolische functie weerspiegelt, zodat men er diagnostische informatie uit kan afleiden. De stof wordt met een radionucleïde gemerkt om haar detectie mogelijk te maken. Om de lichaamsfuncties niet te verstoren, dient men uitsluitend tracers toe. Voorbeelden zijn met Tc-99m gemerkte rode bloedcellen voor de studie van de hartfunctie, of met Tc-99m gemerkte difosfonaten voor de visualisatie van het beendermergmetabolisme.
De afscheiding van Mo-99 uit de bestraalde targets gebeurt in vier centra: AECL scheidt Mo-99 in Chalk River en MDS-Nordion zuivert het in Kanata (Canada); Covidien in Petten (Nederland); IRE in Fleurus (België) en NECSA-NTP in Pelindaba (Zuid-Afrika). De Mo99/Tc-99m generatoren worden vervolgens geproduceerd en verkocht door een aantal bedrijven. De belangrijkste zijn momenteel Covidien (het vroegere Mallinckrodt / TYCO Healthcare), Lantheus Medical Imaging (het vroegere DuPont / Bristol-Myers Squibb), GE Healthcare (vroeger verkocht door Amersham) en IBA-Molecular (het vroegere CISbio International). De NRU-reactor produceert ongeveer 40% van het vereiste Mo-99. De drie Europese reactoren produceren samen 40-45% en de resterende hoeveelheid wordt in Zuid-Afrika en door kleinere spelers geproduceerd. Rekening houdend met het werkschema van de betrokken Europese MTRreactoren stelt men een gecoördineerde Europese productiekalender op die voor een doorlopende bevoorrading zorgt, uiteraard op voorwaarde dat er zich geen problemen voordoen met de reactoren of de verwerkingsinstallaties. Er bestaan nog andere kleine centra die bestralen/scheiden/produceren, maar hun markt is zuiver lokaal. Directe oorzaken van de crisis In augustus 2008 had de HFR-reactor in Petten operationeel moeten zijn. Bij BR2, OSIRIS en NRU waren geplande onderhoudsstops bezig. Maar nadat er corrosie en mogelijke kleine lekken van de primaire kring van de reactor waren ontdekt, werd de HFR niet herstart. Los daarvan deed zich bij IRE een incident voor waarbij ongeveer 37 GBq (1 Ci) I-131 door de ventilatieschoorsteen ontsnapte, zij het zonder nadelige gevolgen voor de werknemers en de bevolking. Plots was er dus nog maar één belangrijke bestralingsinstallatie (SAFARI; Zuid-Afrika) beschikbaar, terwijl één van de twee Europese scheidingsinstallaties uitgevallen was en de andere (Covidien) stilgelegd werd wegens gebrek aan bestraalde targets. Na enkele dagen werd de productie in Canada hervat, maar vooral voor de Noord-Amerikaanse markt. Dankzij de inspanningen van OSIRIS en BR2 voor de bestraling van zoveel mogelijk U-targets enerzijds en het akkoord van IRE om Covidien targets van IRE te laten verwerken anderzijds, kon Covidien in het begin van oktober zijn activiteiten hervatten. Nadat het de toelating van de overheid had gekregen, werd IRE in het midden van november weer operationeel. De HFR volgde in februari 2009. Als gevolg van deze crisis konden honderdduizenden patiënten geen op Tc-99m gebaseerde diagnostische beeldvormingstests ondergaan. Sommige tests konden worden uitgevoerd met
alternatieve maar veel duurdere technieken, zoals PET. Voor andere gebruikte men minder geschikte radio-isotopen. De meeste tests moesten echter uitgesteld of geannuleerd worden.
Status van de operationele productiefaciliteiten De crisis wijst op het alarmerende gebrek aan productie-installaties voor medische isotopen uit reactoren. In Canada werd de NRU-reactor in 1957 in gebruik genomen. Volgens de planning moest hij in 2005 worden gesloten. Om hem te vervangen, ontwierp en bouwde AECL twee reactoren voor de productie van isotopen, Maple 1 en Maple 2. Het was de bedoeling dat Maple 1 in 1999 operationeel zou zijn. De reactoren vertoonden echter ernstige ontwerpfouten, zodat ze te onveilig waren om te gebruiken. Na meerdere jaren van tests en aanpassingen van het ontwerp besloot AECL in 2008 om een punt te zetten achter het Maple-project. Als gevolg daarvan zou de exploitatievergunning van de NRU tot na 2011 kunnen worden verlengd, ook al is dit nu wereldwijd een van de oudste reactoren die nog in gebruik zijn. Maar om de verplichte veiligheidsupgrades uit te voeren, zal de NRU in de nabije toekomst gedurende ten minste een jaar uitgeschakeld moeten worden. In het midden van februari 2009 werd de NRU al enkele dagen stilgelegd, na een probleem met het mechanisme dat de staven met isotopen uit de reactor neemt. Half mei werd de reactor dan weer stilgelegd na een lek van zwaar water waarbij tritium vrijkwam via het ventilatiesysteem. Ondertussen is het inspectieprogramma van het reactorvat uitgevoerd en zijn de inspectiegegevens geanalyseerd. Het reparatieprogramma is in volle voorbereiding en AECL verwacht nu dat de NRU in het eerste kwartaal van 2010 weer zal worden opgestart. In Frankrijk zal OSIRIS stilgelegd worden wanneer de Jules Horowitz-reactor (JHR) operationeel wordt. Men verwacht dat dit in 2014-2015 zal gebeuren. De continuïteit van de bestralingsinstallaties in Frankrijk zal dus niet worden verstoord, op voorwaarde dat de gevraagde prijs voor de bestraling van U-targets in de JHR commercieel aanvaardbaar zal zijn. In het geval van een langdurige crisis zou men bovendien ORPHEE kunnen gebruiken om radio-isotopen voor de nucleaire geneeskunde te produceren. In 2009-2010 zal OSIRIS een ingrijpend onderhoud ondergaan om tot 2015 operationeel te kunnen blijven. In 2010 is een langdurige stilstand van 5 maanden gepland. In België moet BR2 ten minste tot 2016 in werking blijven en zijn er zeker tot in 2020 (en, mits enkele aanpassingen, tot 2026) geen technische redenen om de reactor uit bedrijf te nemen. Voorwaarde daartoe is dat geschikte splijtstof beschikbaar blijft en dat de vergunningsoverheden akkoord gaan. Tegen die tijd zouden MYRRHA (Accelerator Driven Subcritical System - ADS), een bestralingsinstallatie voor meerdere toepassingen, of ADONIS (een specifiek ADS) een quasi-continue productie van Mo-99 kunnen verzekeren. In Nederland kreeg de HFR, na een stilstand van ongeveer zes maanden door corrosieproblemen, van de Nederlandse regulerende overheid de toelating om gedurende een jaar tijdelijk operationeel te blijven, tot 1 maart 2010, om de reparaties voor te bereiden. Het
onderhoud zal meerdere maanden duren en zal eind februari 2010 van start gaan. Inmiddels werkt NRG aan het ontwerp van PALLAS ter vervanging van de HFR-reactor. De officiële streefdatum voor PALLAS is 2016, de waarschijnlijke datum waarop de HFR zal worden gestopt. Maar goed ingelichte bronnen twijfelen eraan of deze deadline realistisch is, aangezien men nog geen formele beslissingen over de financiering heeft genomen. Nieuwe projecten Verschillende projecten elders in de wereld zouden op korte, middellange en lange termijn de beschikbaarheid van Mo-99 op de markt kunnen vergroten: De nieuwe OPAL-reactor in Australië zou momenteel de binnenlandse bevoorrading met Mo- 99 kunnen verzekeren door de bestraling van LEU-targets. ANSTO werkt actief aan een project om de VS in de nabije toekomst met Mo-99 te bevoorraden. De VS onderzoeken de mogelijkheid om NRU-targets te bestralen in bestaande reactoren, zoals de MURR (University of Missouri; VS) of HFIR (Oak Ridge; VS), en ze in Chalk River (Canada) op te werken om Mo-99 te recupereren. De onderzoeksreactor MURR, die in het begin van de jaren 1960 werd gebouwd, zou ongeveer 50% van de Amerikaanse behoefte aan Tc-99m kunnen produceren. Om het isotoop commercieel te produceren, zou MU een installatie van $ 40 miljoen moeten bouwen en de nodige vergunningen moeten krijgen. Ook de transportmodaliteiten moeten nog worden bekeken. De MARIA-reactor in Polen heeft een haalbaarheidsstudie uitgevoerd en zou in staat moeten zijn om vanaf 2010 U-targets voor de productie van Mo-99 te bestralen. De bestraalde targets zouden dan naar Petten (Nederland) worden vervoerd om ze op te werken en het Mo-99 te recupereren. Ook hier moeten de transportmodaliteiten nog worden onderzocht. Andere initiatieven in de VS bestaan op papier. Covidien heeft een overeenkomst met Babcock & Wilcox bekendgemaakt voor de studie van de ontwikkeling van een Aqueous Homogenous Reactor of "solution reactor" met laagverrijkt uranium (LEU) in plaats van hoogverrijkt uranium (LEU), die specifiek voor de productie van isotopen zou worden ontworpen. Het is niet realistisch te verwachten dat een dergelijke reactor vóór 2020 kan worden gebouwd en operationeel kan zijn. De Zuid-Afrikaanse SAFARI-reactor zou tot 2030 operationeel moeten blijven. Er bestaan plannen voor een SAFARI-2, maar er is nog geen beslissing genomen. Op de nieuwe FRM-II-reactor in München (Duitsland) is eveneens een haalbaarheidsstudie uitgevoerd en die zou in staat moeten zijn om vanaf 2013 U-targets voor de productie van Mo- 99 te bestralen. De bestraalde targets zouden voor de opwerking en de recuperatie van Mo-
99 naar Fleurus (België) worden vervoerd. De transportmodaliteiten moeten nog onderzocht worden. Een ander project betreft de LWR-15-reactor in Rez (Tsjechië) voor de bestraling van targets die elders opgewerkt zouden worden voor de Mo-99-recuperatie. Het transport moet nog worden onderzocht. Daarnaast heeft het IAEA verschillende projecten opgestart om potentiële nieuwe Mo-99 producenten in de toeleveringsketen te identificeren. Twee samenwerkingsverbanden zijn gevormd: EARRC (EURASIA Research Reactor Coalition) en EERRI (East European Research Reactor Initiative). De EARRC Isotopes Coalition is een nieuw consortium van bestaande onderzoeksreactoren, installaties voor de productie van isotopen en marktspecialisten. Ze zou een belangrijke bijdrage kunnen leveren om het tekort van Mo-99 te verhelpen. Het consortium zal de activeringsroute 98 Mo(n,γ) 99 Mo gebruiken, met natuurlijk en/of verrijkt Mo-98 als targetmateriaal. Het EERRI-initiatief werd in 2008 gelanceerd, in lijn met de inspanningen van het IAEA om, door middel van coalities en netwerken, het gebruik van de onderzoeksreactoren te verbeteren. Men onderzoekt de productie van Mo-99 in de bestaande faciliteiten. Andere projecten (Idaho State University, TRIUMF,...) bestuderen de haalbaarheid van de productie van Mo-99 met deeltjesversnellers. Het Canadese project van de groep TRIUMF werkt aan de fotosplijting van U-238 met een krachtige versneller, waarmee men ongeveer 5% van de wereldvraag zou kunnen produceren. Het ligt voor de hand dat slechts enkele van deze projecten gerealiseerd zullen worden. Men verwacht niet dat ze tot een overcapaciteit van Mo-99 zullen leiden. Kostenanalyse van Mo-99/Tc-99m generatoren Een kenmerk van het schema voor de productie van isotopen is dat geen enkele van de multifunctionele reactoren alleen dankzij de productie van isotopen economisch leefbaar zou zijn. Tot op heden bleken de enige specifieke voor een privébedrijf gebouwde reactoren (de Maple-reactoren) ernstige technische ontwerpfouten te vertonen, zodat ze financieel rampzalig waren. Alle reactoren die momenteel voor de productie van isotopen worden gebruikt, zijn met publieke fondsen gefinancierde onderzoeksreactoren. Een korte analyse van de kosten van de productie en verkoop van Mo-99/Tc- 99m-generatoren is dus relevant.
De prijs van de procedures in de nucleaire geneeskunde hangt uiteraard af van de aard van de procedure, het bestaande socialezekerheidsstelsel en andere lokale factoren, zoals de transportkosten. Bij wijze van illustratie geven we de prijsstructuur van een standaard schildklierscan in België. Ze wordt gevolgd door enkele gegevens uit een kleine peiling bij centra voor nucleaire geneeskunde overal ter wereld. De gegevens hebben vooral betrekking op de prijs van Mo-99/Tc-99m generatoren. Gegevens over de kosten van een schildklierscan met pertechnetaat bij een volwassen ambulante patiënt in een Belgisch universitair ziekenhuis (cijfers afgerond tot op het dichtstbijzijnde gehele getal): Totale prijs van een schildklierscan: 130 EUR Kosten voor de patiënt: 13 EUR Kosten voor de sociale zekerheid: 117 EUR In deze totale prijs vertegenwoordigt de prijs van de isotopen, zoals bepaald door de bevoegde Belgische overheidsdienst, 19 EUR of 13%. De prijs van de bijbehorende medische handelingen is 111 EUR of 87% en dekt zowel de instrumenten als het personeel en de vaste kosten. Volgens een Amerikaanse studie uit 2008 (National research Council, 'Medical Isotope Production Without Highly Enriched Uranium', ISBN 978-0-309-13039-4) zouden de productiekosten van Mo-99 variëren van ongeveer $125 tot $325/Ci gekalibreerd op zes dagen 2, of 2,6 tot 6,7 EUR/GBq (bij een koers van $1 = 0,78 EUR). De verkoopprijs van een Mo-99 Ci zou ongeveer $ 470 of 10 EUR/GBq bedragen. In een kleinschalige peiling werden (in totaal acht) gegevens ontvangen uit Europa, Noord- en Zuid- Amerika en Oceanië. Als gevolg van het kleine aantal gegevens is de statistische geldigheid van de gegevens beperkt. Toch kunnen we enkele conclusies trekken. Op basis van de ontvangen gegevens werden gemiddelden berekend. Aangezien omzettingsfouten niet uitgesloten zijn, werden ook gemiddelden berekend op de gegevens zonder de laagste en de hoogste waarden. Activiteit van de Mo-99-generator: bereik van 30 tot 666 GBq. Prijs van de Mo-99-generator: Bereik = 3,7 tot 24 EUR/GBq; gemiddelde = 12 EUR/GBq. Zonder extremen: bereik = 6,7 tot 18,2 EUR/GBq; gemiddelde = 11,5 EUR/GBq. 2 Om 1Ci gekalibreerd op dag 6 te krijgen, moet men vanwege de halveringstijd van Mo-99 op dag 1 ongeveer 2 Ci produceren. Als de generator vóór dag 6 wordt geleverd, krijgt de gebruiker een hogere activiteit dan aangerekend.
Een gedeelte van de grote variaties kan zonder twijfel worden toegeschreven aan grote verschillen in de generatoractiviteit en aan verschillen in de transportkosten. Andere verschillen houden verband met de marktomstandigheden en de terugbetalingsstelsels. Een prijs van 6,7 EUR/GBq zou de prijs van 1Ci op ongeveer $ 320 brengen, wat niet in strijd lijkt met de in de Amerikaanse studie geschatte productiekosten. De dosisprijs van Tc-99m, geschat door de eindgebruikers: Bereik = 2 tot 19 EUR/GBq; gemiddelde = 7,4 EUR/GBq. Zonder extremen: bereik = 2,4 tot 9,5 EUR/GBq; gemiddelde = 5,8 EUR/GBq (= $ 0,27/mCi Tc-99m). De variaties weerspiegelen zowel de verschillen in de generatorprijzen als de werkelijk geëlueerde TC-99m-activiteit. De respectieve bijdrage aan de kosten van de bestraling van targets, de scheiding, de assemblage en de distributie van de generatoren is bedrijfsgebonden en dus volstrekt niet-transparante informatie. Toch verklaren betrouwbare bronnen dat de prijs die men voor de bestraling aanrekent een marktprijs is die hoogstwaarschijnlijk de marginale kosten niet dekt en zeker geen rekening houdt met de investeringen in de reactoren en de kosten van hun ontmanteling. De bestraling wordt sterk gesubsidieerd. De bestralingsprijs wordt ruwweg op 5 tot 10% van de kosten van de generator geschat. De prijs van de scheidingsfase lijkt, opnieuw volgens betrouwbare bronnen, nauwelijks boven de reële kosten te liggen. De winstmarge zou minder dan 5% zijn. Rekening houdend met de snelle evoluties bij de leveranciers van generatoren (zie boven), lijkt de assemblage en verkoop van de generatoren geen erg winstgevende activiteit. Sommige respondenten schatten dat de commissie van de verkopers ongeveer 20% bedraagt. Gevolgen De Europese productie van isotopen en zeker de fase van de bestraling van de targets worden voornamelijk gesubsidieerd door de Belgische, Nederlandse en Franse belastingbetalers. Dit zal nog vele jaren zo blijven. Naar onze mening zou het niet meer dan eerlijk zijn dat de grotendeels door de overheid gesubsidieerde kosten van de bestraling voor de productie van medische isotopen op Europees niveau zou worden gedeeld, in plaats van gedragen te worden door de belastingplichtigen van de landen die deze essentiële bijdrage aan de wereldwijde gezondheidszorg leveren. Het is dan ook sterk aanbevolen om een meer evenwichtige "betaalsleutel" op Europees niveau voor alle gebruikers van medische Mo-99/Tc-99m-generatoren te ontwikkelen. Dit zou niet alleen de lasten eerlijker verdelen, maar ook de risico's van de exploitatie, het onderhoud, de verwerking van radioactief afval en de ontmanteling samenbrengen, zodat ook de verantwoordelijkheden worden gedeeld.