University of Groningen Albuminuria as pre-screening tool for better risk prediction Ozyilmaz, Akin IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2016 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Ozyilmaz, A. (2016). Albuminuria as pre-screening tool for better risk prediction [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 29-12-2018
nederlandse samenvatting
Chapter 8 132
Nederlandse samenvatting IntroDuCtIe In de westerse wereld behoren hart- en vaatziekten tot de belangrijkste oorzaken van ziekte en sterfte. Hart- en vaatziekten worden voornamelijk veroorzaakt door gegeneraliseerde atherosclerose (aderverkalking). Algemeen bekende risicofactoren voor atherosclerose zijn veroudering, overgewicht, roken, diabetes, hypertensie en hoog cholesterol. Bij personen met deze risicofactoren is het belangrijk om toenemende atherosclerose te voorkomen. Helaas wordt een optimale behandeling niet altijd bereikt: er moeten veel mensen behandeld worden om één hart- of vaatziekte te voorkomen. Ook chronische nierschade is een veel voorkomend gezondheidsprobleem, dat bij ongeveer 10% van de bevolking voorkomt. Gegeneraliseerde atherosclerose is behalve voor het hart ook schadelijk voor de nieren en is steeds vaker de oorzaak van eindstadium nierfalen. Dit is deels gerelateerd aan een toenemende gemiddelde levensverwachting en aan de betere overleving van patiënten na een doorgemaakte hart- of vaatziekte. De laatste decennia wordt steeds meer erkend dat een verhoogde of zelfs hoog-normale urine albumine (eiwit) uitscheiding een voorspeller kan zijn van zowel hart- en vaatziekten als chronische nierschade. Dit geldt niet alleen voor personen met diabetes of hypertensie, maar ook voor de gezonde algemene bevolking. Albumine is een eiwitmolecuul dat voornamelijk in bloedplasma voorkomt en normaal gesproken niet of nauwelijks uit de bloedvaten kan treden. Er is sprake van een verhoogde urine albumine uitscheiding als door beschadiging van het endotheel (de binnenbekleding van de bloedvaten en in de nieren een onderdeel van het nierfilter) veel albumine uit de bloedvaten treedt en dus ook in de urine wordt uitgescheiden. In een gezond persoon is dit minder dan 30 mg albumine per dag. De aanwezigheid van een verhoogde urine albumine uitscheiding is niet alleen een vroege uiting van nierschade, maar duidt ook op gegeneraliseerde schade aan het vaatendotheel. Momenteel adviseren medische richtlijnen om alleen te screenen op urine albumine uitscheiding bij personen die bij de huisarts bekend zijn met risicofactoren voor gegeneraliseerde atherosclerose, met name hypertensie en diabetes. De meeste van deze personen gebruiken echter reeds medicatie om die risicofactor te verbeteren en daarmee progressieve hart- en vaatziekte en nierschade te voorkomen. Daarom zal hun behandeling bij een positieve test op urine albumine uitscheiding over het algemeen niet essentieel veranderen. Het is mogelijk van groter belang om personen met urine albumine uitscheiding op te sporen die risicofactoren hebben voor atherosclerose, maar bij wie die risicofactoren 133
Chapter 8 nog niet bekend zijn en dus nog niet behandeld worden. In dit proefschrift is onderzocht of het screenen op urine albumine uitscheiding inderdaad kan helpen om personen op te sporen met nog onbekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten en chronische nierschade, zoals hypertensie, diabetes en hoog cholesterol. Er is bovendien onderzocht of de op deze wijze geïdentificeerde personen voordeel hebben van een behandeling gericht op het beschermen tegen hart- en vaatziekten en chronische nierschade. screening In de literatuur worden verschillende definities van screening beschreven. Wilson en Jungner publiceerden in 1968 hun klassieke criteria voor het inschatten van de kwaliteit van een screeningsprogramma (Tabel 1). In 2008 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie de klassieke Wilson en Jungner criteria gereviseerd, waarbij met name ook rekening is gehouden met zorgen over mogelijk nadelige effecten van screening (Tabel 2). Een programma voor bevolkingsonderzoek wordt beschouwd als gedegen als het aan al deze criteria voldoet. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat deze criteria soms dubbelzinnig zijn en op verschillende wijze geïnterpreteerd kunnen worden. Hiernaast is het voor bevolkingsonderzoek moeilijk om goede wetenschappelijke onderbouwing te verkrijgen. Over het algemeen is screening gerechtvaardigd als een vroege opsporing van risicofactoren of ziekte de prognose van de deelnemer verbetert. Naast voordelen zijn er ook nadelen van screening. Ten eerste wordt screening uitgevoerd in de algemene bevolking, wat ertoe leidt dat personen zich ervan bewust worden dat zij een risicofactor voor, of een vroeg stadium van een ziekte hebben. Deze kennis zou een negatieve psychologische belasting kunnen geven. De deelnemers moeten van de screening ook geen onrealistische verwachtingen hebben. Behandeling kan de ontwikkeling van een ziekte weliswaar afremmen, maar geeft meestal geen honderd procent zekerheid op het voorkomen van de ziekte. Ten tweede, screening vindt over het algemeen plaats met makkelijke, goedkope en niet belastende testen, maar als vervolg hierop zijn vaak andere testen noodzakelijk die meer intensief zijn en kostenverhogend werken. Deze kosten nemen verder toe indien er gestart wordt met (preventieve) behandeling. Hierdoor zijn screenings- programma s duur. Het is echter belangrijk dat een screeningsprogramma een acceptabele kosteneffectiviteit heeft. De kosteneffectiviteit van screeningsprogramma s kan verbeterd worden door 134
Nederlandse samenvatting tabel 1. Klassieke criteria voor screening van Wilson en Jungner (1968). 1. De op te sporen ziekte moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn. 2. Er moet een algemeen aanvaarde behandelingsmethode voor de ziekte zijn. 3. Er moeten voldoende voorzieningen voorhanden zijn voor diagnose en behandeling. 4. Er moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium van de ziekte zijn. 5. Er moet een betrouwbare opsporingsmethode bestaan. 6. De opsporingsmethode moet aanvaardbaar zijn voor de bevolking. 7. Het natuurlijke verloop van de op te sporen ziekte moet bekend zijn. 8. Er moet overeenstemming bestaan over de vraag wie behandeld moet worden. 9. De kosten van opsporing, diagnostiek en behandeling moeten in een acceptabele verhouding staan tot de kosten van de gezondheidszorg als geheel. 10. Het proces van opsporing moet een continu proces zijn en niet een eenmalig project. tabel 2. Aanvullende criteria opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (2008). 1. Het screeningsprogramma moet inspelen op een erkende behoefte. 2. Het doel van de screening moet bij aanvang zijn vastgesteld. 3. De doelgroep van de screening moet zijn vastgesteld. 4. De effectiviteit van het screeningsprogramma moet wetenschappelijk bewezen zijn. 5. Het programma moet een samenhangend geheel zijn van opleiding, scholing, testpraktijk, zorg en programmamanagement. 6. De kwaliteit van het programma moet geborgd zijn om de potentiële risico s van screening te minimaliseren. 7. Het programma moet garanties bieden voor geïnformeerde keuze en de privacy en de autonomie van het individu respecteren. 8. De toegankelijkheid van de screening moet gewaarborgd zijn voor de hele doelgroep. 9. Het programma moet vanaf het begin geëvalueerd worden. 10. De voordelen van de screening moeten opwegen tegen de mogelijke nadelen van de screening. 135
Chapter 8 screening te beperken tot personen met een verhoogd risico. Al deze overwegingen gelden ook voor screening op urine albumine uitscheiding om zodoende mensen met een verhoogd risico op progressieve hart- en vaatziekten en chronische nierschade op te sporen. Het is daarbij van belang dat urine albumine uitscheiding op een niet-belastende wijze kan worden gemeten met behulp van een relatief makkelijke en goedkope test. Dit maakt het mogelijk aantrekkelijk om met een bevolkingsonderzoek op verhoogde urine albumine utscheiding te starten. DoeLsteLLInGen va n het ProeFsChrIFt In dit proefschrift wordt de vraag behandeld in hoeverre screening op urine albumine uitscheiding van nut zou kunnen zijn om de effectiviteit van screening op en de behandeling van risicofactoren voor hart- en vaatziekten te verbeteren. In dit proefschrift zal speciale aandacht worden besteed aan criterium 8 van de Wilson en Jungner lijst (Tabel 1): er moet overeenstemming bestaan over de vraag wie behandeld moet worden en aan criterium 3 van de Wereldgezondheidsorganisatie lijst (Tabel 2): de doelgroep van de screening moet zijn vastgesteld. Drie thema s worden hierbij bestudeerd: A. Zal een screeningsprogramma dat begint met screening op urine albumine uitscheiding de efficiëntie van een hierop volgende screening op hypertensie, diabetes en/of hoog cholesterol verbeteren (hoofdstuk 3)? B. Zal een pre-screening op urine albumine uitscheiding en de daaropvolgende opsporing van hypertensie en hoog cholesterol leiden tot vergroting van de voordelen wat betreft de behandeling ter voorkoming van hart- en vaatziekten (hoofdstuk 4) en eindstadium chronische nierschade (hoofdstuk 5)? C. Is het gunstige effect van een cholesterolverlager (statine) versterkt bij personen met hoog cholesterol met verhoogde urine albumine uitscheiding (hoofdstuk 6)? 136
Nederlandse samenvatting samenva At tting In hoofdstuk 2 wordt beschreven dat atherosclerose momenteel één van de meest voorkomende oorzaken is van eindstadium chronische nierschade, waarvoor nierfunctievervangende behandeling zoals dialyse of niertransplantatie nodig is. Atherosclerotische schade van de nier gaat over het algemeen gepaard met atherosclerotische schade aan hart, hersenen en beenvaten. Momenteel wordt preventie ter voorkoming van progressie van chronische nierschade pas in een laat stadium gestart. Met behulp van het meten van urine albumine uitscheiding kan nierschade echter al in een vroege fase herkend worden. Alleen in het geval dat een persoon in een vroeg stadium van chronische nierschade wordt ontdekt (zoals het geval is bij een verhoogde urine albumine uitscheiding en een nog relatief goede nierfunctie), is het mogelijk om een vroege behandeling in te stellen. Zo n behandeling zal leiden tot een afname van progressie van de atherosclerotische hart- en vaatziekten en van chronische nierschade. Figuur 1 laat het mogelijke voordeel zien van een vroege versus een traditioneel late interventie voor het behoud van nierfunctie. Vroege versus late start van preventieve behandeling kan de noodzaak tot nierfunctievervangende behandeling potentieel met vele jaren uitstellen. Figure 1. Schematische presentatie van nierfunctie achteruitgang over jaren en het effect van late versus vroege interventie om de behoefte op een nierfunctievervangende behandeling te voorkomen. 137
Chapter 8 In hoofdstuk 2 wordt benadrukt dat een verhoogde urine albumine uitscheiding mogelijk niet alleen aanwezig is bij personen met hypertensie en/of diabetes, maar ook kan voorkomen voordat personen hypertensie en/of diabetes ontwikkelen. Deze bevindingen waren de rationale voor de studies die in de hierop volgende hoofdstukken zijn beschreven, waarin onderzocht is of screening op verhoogde urine albumine uitscheiding de zorg voor hart, vaten en nieren kan verbeteren. In de algemene bevolking zijn bij veel personen risicofactoren voor hart- en vaatziekten aanwezig, terwijl zij daarmee nog niet bekend zijn. Richtlijnen gericht op preventie van hart- en vaatziekten adviseren een screening naar deze risicofactoren (zoals hypertensie en hoog cholesterol) bij personen met een verhoogd risico op het aanwezig zijn van deze risicofactoren, een zogenaamde case-finding benadering. In deze benadering worden personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, zoals ouderen en mensen met een familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten, diabetes of hypertensie gescreend op risicofactoren indien zij hun huisarts bezoeken, voor welke reden dan ook, of zij zouden opgeroepen kunnen worden voor deze screening. Zo n benadering is echter arbeidsintensief en duur. Urine albumine uitscheiding is een vroege marker van vasculaire schade, is geassocieerd met een verhoogde risico op hart- en vaatziekten en is eenvoudig te bepalen. Daarom hebben wij in hoofdstuk 3 onderzocht of een pre-screening, dus eerst een screening op urine albumine uitscheiding en pas daarna uitgebreide risicofactor bepalingen, bij die personen die een verhoogde urine albumine uitscheiding hebben, leidt tot een hogere opbrengst wat betreft het opsporen van mensen met een slechte prognose voor hart- en vaatziekten en chronische nierschade. Het voorkomen van nog niet bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten (diabetes, hypertensie, hoog cholesterol) in de algemene bevolking is aanzienlijk hoger dan het voorkomen van bekende risicofactoren. Na pre-selectie van personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding wordt het aantal personen dat onderzocht moet worden op risicofactoren voor hart- en vaatziekten kleiner. In hoofdstuk 4 wordt de prognose beschreven wat betreft het optreden van hart- en vaatziekten van de mensen die we op de manier als beschreven in hoofdstuk 3 hebben opgespoord, dus met pre-screening op urine albumine uitscheiding. In vergelijking met personen met een normale urine albumine uitscheiding was de kans op een hart- of vaatziekte significant verhoogd bij personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding. Dit was onafhankelijk van het feit of zij geen, een bekende of een nieuw ontdekte risicofactor voor hart- en vaatziekten hadden. De voordelen van pre-screening op urine albumine uitscheiding, gevolgd door 138
Nederlandse samenvatting screening op hypertensie of hoog cholesterol bij verhoogde urine albumine uitscheiding, in plaats van de huidige case-finding methode van screening, wordt hierbij duidelijk: het risico op het optreden van een hart- en vaatziekte tijdens de daarop volgende 10 jaar was 23.3 en 22.7% bij een verhoogde urine albumine uitscheiding met respectievelijk een nieuw ontdekte hypertensie of hoog cholesterolgehalte. Dit risico was 12.7 en 9.9% bij een nieuw ontdekte hypertensie of hoog cholesterolgehalte zonder een verhoogde urine albumine uitscheiding. In het algemeen wordt een primair preventieve behandeling voor hart- en vaatziekten geadviseerd bij een risico op het optreden van een hart- en vaatziekte tijdens de volgende 10 jaar van meer dan 20% en moet een dergelijke behandeling overwogen worden bij een risico tussen 10 en 20%. Onze data laten zien dat het risico op hart- en vaatziekten in geval van verhoogde urine albumine uitscheiding en een reeds bekende of een nieuw ontdekte risicofactor voor hart- en vaatziekten, de drempel voor start bloeddrukverlagende of cholesterolverlagende behandeling overschrijdt. Bij een nieuw ontdekte risicofactor voor hart- en vaatziekten zonder een verhoogde urine albumine uitscheiding was het risico op hart- en vaatziekten beduidend lager en bleef onder deze drempel van 20%. Vervolgens is in hoofdstuk 5 onderzocht of een strategie van pre-screening op urine albumine uitscheiding ook behulpzaam is bij het opsporen van personen met een risico op een versnelde nierfunctie achteruitgang. In deze studie is de nierfunctie (= glomerulaire filtratiesnelheid, ofwel egfr) geschat met de CKD-EPI creatinine-cystatine C vergelijking. De afname in nierfunctie was groter in de subgroepen met verhoogde urine albumine uitscheiding. Dit was niet alleen het geval bij personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding met bekende hypertensie, maar ook bij personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding met een nieuw ontdekte hypertensie of met een normale bloeddruk. Dit effect was duidelijker in de oudere bevolking, namelijk bij 55 plussers. Bovendien hadden de personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding een hogere bloeddruk dan de personen met een normale urine albumine uitscheiding. En het voorkomen van het aantal personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding in combinatie met een nog niet bekende hypertensie was twee keer zo hoog als de personen met een reeds eerder bekende hypertensie. Uit deze data kan worden geconcludeerd dat pre-screening op urine albumine uitscheiding en alleen verder screenen op hypertensie bij verhoogde urine albumine uitscheiding, van nut kan zijn om personen met een verhoogde risico op een snellere nierfunctie achteruitgang op te sporen. Deze personen hebben mogelijk voordeel van een striktere bloeddrukverlagende behandeling en in het bijzonder met een middel uit de groep ACE-remmers of Angiotensine-II-blokkers. 139
Chapter 8 Ten slotte waren wij geïnteresseerd of mensen met een verhoogde urine albumine uitscheiding ten opzichte van mensen met een normale urine albumine uitscheiding meer baat hebben bij behandeling met een cholesterolverlager. In hoofdstuk 6 is daarom de rol onderzocht van verhoogde urine albumine uitscheiding en/of high-sensitivity C-reactief proteïne (hscrp) bij cholesterolverlagende behandeling in personen met een hoog cholesterol. Zowel urine albumine uitscheiding als hscrp kunnen in een vroeg stadium aanwijzingen geven voor atherosclerotische vaatschade en kunnen helpen om personen met een hoog risico op hart- en vaatziekten op te sporen. Bij personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding lieten onze data zien dat de start van een cholesterolverlager geassocieerd was met een gunstig effect op het aantal hart- en vaatziekten, terwijl dit effect minder was bij afwezigheid van een verhoogde urine albumine uitscheiding. Daarentegen was het effect van starten met een cholesterolverlager niet verschillend in de groepen met een laag of met een hoog hscrp gehalte. Bij combinatie van de urine albumine uitscheiding en hscrp subgroepen was het effect van een cholesterolverlagende behandeling op hart- en vaatziekten afhankelijk van de urine albumine uitscheiding status en niet van het hscrp gehalte. Op grond van deze gegevens kan geconcludeerd worden dat bij personen met een hoog cholesterol en verhoogde urine albumine uitscheiding, de start van cholesterolverlagende behandeling tot een duidelijke verbetering van de prognose voor het optreden van hart- en vaatziekten leidt, terwijl het effect van zo n behandeling minder was bij personen met een normale urine albumine uitscheiding. ALGemene DIsCussIe Een gedetailleerde discussie over het voldoen van bevolkingsonderzoek op urine albumine uitscheiding aan alle eerder genoemde criteria van Wilson-Jungner en van de Wereldgezondheidsorganisatie valt buiten het perspectief van dit proefschrift. Specifiek is in dit proefschrift gekeken naar de criteria de doelgroep van de screening moet zijn vastgesteld en er moet overeenstemming bestaan over de vraag wie behandeld moet worden gericht. Met betrekking tot de vraag welk doelgroep te screenen, is in hoofdstuk 5 gesuggereerd dat het doelmatig is om in de algemene bevolking met name personen ouder dan 55 jaar te screenen op verhoogde urine albumine uitscheiding. In deze groep is zowel het voorkomen van een verhoogde urine albumine uitscheiding groter als ook het risico voor een progressie van hart- en vaatziekten en chroni- 140
Nederlandse samenvatting sche nierschade. Bij deze personen kan pre-screening op urine albumine uitscheiding georganiseerd worden, door hen te vragen om thuis een portie ochtendurine in een reageerbuis op te vangen en dit met de post te versturen naar een centraal laboratorium voor een meting van de urine albumine uitscheiding. Vervolgens worden alleen de personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding uitgenodigd om een tweede urinemonster in te leveren. Bij bevestiging van een verhoogde urine albumine uitscheiding, kunnen deze personen uitgenodigd worden een screening faciliteit of hun eigen huisarts te bezoeken, voor verder bloedonderzoek naar de glucose en de cholesterol spiegel, en een bloeddrukmeting. Door te kiezen voor deze aanpak zijn de kosten van pre-screening beperkt tot het sturen van een uitnodiging naar deze leeftijdsgroep en de urine albumine meting van de teruggestuurde urinemonsters. De uitgebreidere en duurdere onderzoeken, meting van bloeddruk en bepalingen van cholesterol, glucose en nierfunctie in het bloed, is beperkt tot de personen die urine albumine uitscheiding positief zijn (wat mogelijk het geval is in 10-20% van de bevolking, afhankelijk van de leeftijd en de voor verhoogde urine albumine uitscheiding gekozen drempel). Deze benadering is mogelijk kosteneffectiever dan de eerder genoemde case-finding screening bij personen die om een of andere reden een zorgverlener raadplegen. Hierbij wordt dezelfde leeftijdsgroep eerst gescreend op bloeddruk, cholesterol en glucose, en wordt vervolgens de meting van urine albumine uitscheiding en nierfunctie alleen gedaan bij personen die hypertensie, diabetes of hoog cholesterol blijken te hebben. Wat betreft het criterium dat er overeenstemming moet bestaan over wie behandeld moet worden, beargumenteren wij dat bij de personen met een bewezen verhoogde urine albumine uitscheiding, afhankelijk van de hoogte van de bloeddruk een behandeling overwogen moet worden om het optreden van hart- en vaatziekten of chronische nierschade te verminderen. De internationale KDIGO richtlijn voor behandeling van chronische nierschade adviseert dat zowel diabetici als niet-diabetici met een urine albumine uitscheiding van 30 mg/dag behandeld moeten worden met een ACE-remmer of een Angiotensine-II-blokker bij een bloeddruk van >130/80 mm Hg. Bij een urine albumine uitscheiding van 300 mg/dag wordt zo n medicijn zelfs onafhankelijk van de bloeddruk geadviseerd. Er is nog geen consensus in de huidige richtlijnen of personen met een urine albumine uitscheiding van 30 mg/dag en een bloeddruk van <130/80 mm Hg met zo n medicijn moeten worden behandeld. Het nadeel van een pre-screening benadering, waarbij alleen personen worden gescreend op risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij aanwezigheid van een verhoogde urine albumine uitscheiding, is uiteraard dat personen zonder 141
Chapter 8 een verhoogde urine albumine uitscheiding maar met een nog niet bekende hypertensie en/of hoog cholesterol niet worden opgespoord, en dus niet voor hypertensie en/of hoog cholesterol worden behandeld. Zoals beschreven in hoofdstuk 4 hebben de nieuw ontdekte personen met hypertensie zonder verhoogde urine albumine uitscheiding een kans van maximaal 12.7% per 10 jaar op het krijgen van een hart- of vaatziekte. Het optreden hiervan is wel hoger dan bij de personen zonder hypertensie, maar ligt onder de drempel van 20%, waarboven een behandeling moet worden gestart, en is gelijk aan het optreden van hartof vaatziekten bij personen met verhoogde urine albumine uitscheiding maar zonder hypertensie, bij wie over het algemeen een behandeling in de huidige richtlijnen niet wordt geadviseerd. In hoofdstuk 5 stellen wij voor om onze op urine albumine uitscheiding gebaseerde pre-screening ter opsporing van personen met een hoog risico voor progressie van hart- en vaatziekten en chronische nierschade te combineren met het bevolkingsonderzoek op darmkanker. In verschillende West-Europese landen worden de mensen in de leeftijd van 55 tot 75 jaar uitgenodigd om ontlasting in een reageerbuis met de post te sturen naar een centraal laboratorium voor onderzoek op bloedverlies. Degenen met een positieve test worden uitgenodigd voor vervolgonderzoeken, zoals coloscopie. Dit screeningsprogramma zou eenvoudig kunnen worden uitgebreid met een extra vraag aan de deelnemers om ochtendurine in een reageerbuis toe te voegen aan het te verzenden pakket naar het centrale screeningslaboratorium. Screening op darmkanker wordt om de 2 jaar herhaald tot de leeftijd van 75 jaar. Brantsma en anderen hebben, gebaseerd op resultaten van de PREVEND studie, gesuggereerd om de screening op verhoogde urine albumine uitscheiding elke 4 jaar te herhalen bij personen die eerder negatief zijn getest. Chronische nierschade is in het algemeen een langzaam progressieve ziekte, waardoor het hertesten na een periode van 4 jaar zou volstaan om tijdige opsporing van verhoogde urine albumine uitscheiding mogelijk te maken. Een aanvullend en belangrijk doel van deze screeningsmethode is ook het opsporen van personen met een hoog risico op hart- en vaatziekten. Eerder is berekend dat bij het meenemen van dit doel, screening bij 50 en 60 jarigen in de algemene bevolking op urine albumine uitscheiding aan de eisen voor kosteneffectiviteit voldoet, als de herhaalde screening 3 jaar plaatsvindt. Naar onze mening kan de leeftijdsgrens van 75 jaar, waarboven de screening op darmkanker wordt gestaakt, ook gebruikt worden voor screening op urine albumine uitscheiding. Bij opsporing van een verhoogde urine albumine uitscheiding bij een persoon van 75 jaar zal namelijk de gezondheidswinst met betrek- 142
Nederlandse samenvatting king tot het voorkomen van progressie van hart- en vaatziekten en chronische nierschade waarschijnlijk beperkt zijn. Beperkingen van screening en vroege opsporing van hoog risico personen omvatten de psychologische effecten van het bekend worden met een verhoogd risico op progressieve hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade. Bovendien is er beperkte nauwkeurigheid bij het voorspellen van een individuele prognose, althans wanneer de Framingham risico score of de SCORE 10 jaars hart- en vaatziekten risico calculator wordt gebruikt, zoals dit wordt bepleit in de huidige richtlijnen voor CardioVasculair Risico Management. Het toevoegen van nierfunctie en urine albumine uitscheiding als variabelen aan deze risico scores zou mogelijk de risico voorspelling verbeteren. Ook kan, zoals bij elk screeningsprogramma, een vals positieve test leiden tot onnodige zorgen en diagnostische tests, hetgeen ook financiële gevolgen heeft. Om deze reden stellen wij voor de verhoogde urine albumine uitscheiding bij initiële screening te bevestigen door een tweede test, voordat de personen worden uitgenodigd voor een uitgebreide screening op risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Ten slotte kunnen vals negatieve testen theoretisch ook valse geruststelling bieden en onbedoeld leiden tot ongezond gedrag. Of dit een echte zorg is, is zover wij weten niet onderzocht. In dit proefschrift wordt gesuggereerd dat de nefroloog de huisarts en de gezondheidsmedewerkers kan begeleiden in het bieden van een betere preventieve zorg. Het is gewenst dat de nefroloog een actieve rol neemt in de ontwikkeling van richtlijnen, het verzorgen van onderwijs en verdere samenwerking op nationaal en lokaal niveau met huisartsen. Bovenal is het belangrijk dat nefrologen de verantwoordelijkheid nemen om de bewustwording te vergroten betreffende het belang van vroege stadia van chronische nierschade voor het optreden van nierfunctie achteruitgang, nierfalen en hart- en vaatziekten. Op deze wijze kan de nefroloog niet alleen bijdragen aan het terugdringen van de het aantal mensen dat afhankelijk is van nierfunctievervangende behandeling, maar ook in het voorkomen van hart- en vaatziekten. De studies in dit proefschrift en die uit de literatuur suggereren dat het risicomanagement voor hart- en vaatziekten van de huisarts moet worden aangepast. Ten eerste moet onder risicofactoren niet alleen een verminderde nierfunctie, maar ook een verhoogde urine albumine uitscheiding worden vermeld. Op het moment heeft urine albumine uitscheiding een beperkte positie als voorspeller van hart- en vaatziekten. Alleen bij personen met diabetes is dit erkend als risicovoorspeller. Echter recente data hebben duidelijk aangetoond dat de associatie van urine albumine uitscheiding met risico voor hart- en vaatziekten niet verschilt tussen personen met of zonder diabetes. Ten tweede is gebleken dat patiën- 143
Chapter 8 ten met een chronische nierschade, gedefinieerd als verminderde nierfunctie of verhoogde urine albumine uitscheiding, een verhoogd risico op een hart- of vaatziekte hebben. Als gevolg hiervan lijkt het verstandig om bij patiënten met een chronische nierschade en andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten, een agressieve behandeling voor deze risicofactoren in te stellen, zoals dit ook gepleit wordt bij patiënten met een doorgemaakt hart- of vaatziekte, diabetes en/ of reumatoïde artritis. Eerdere studies hebben laten zien dat bij zulke patiënten een strikte bloeddrukregulatie leidt tot minder hart- en vaatziekten en sterfte. Daarom zou bij patiënten met chronische nierschade, gedefinieerd als gestegen urine albumine uitscheiding, de streefwaarde voor bloeddruk <130/80 mmhg moeten zijn. Een ander aspect dat naar onze mening moet worden aangepast is de aanpak in de huidige Het PreventieConsult. Tot op heden wordt de nierfunctie en de urine albumine uitscheiding alleen gemeten nadat hypertensie of hoog cholesterol is aangetoond. Wij beargumenteren dat deze twee parameters van chronische nierschade, gelijk in het begin moeten worden bepaald, dus op hetzelfde moment met het bloedonderzoek naar glucose en cholesterol, vooral bij 55 plussers. toekomstperspectieven In 2006 is de Nierstichting gestart met een bewustwordingscampagne genaamd Stop beginnende nierziekte. De bevolking is aangemoedigd om een Niercheck te doen, een teststrookje waarmee thuis urine albumine uitscheiding gemeten kan worden. Het was verrassend dat bijna 1.6 miljoen van de volwassen Nederlandse bevolking deze niercheck heeft aangevraagd. Het Nederlandse bevolkingsonderzoek op darmkanker blijkt ook erg succesvol, aangezien ongeveer 68% van de uitgenodigden deelneemt. Deze hoge participatiepercentages laten zien dat de Nederlanders screeningsprogramma s accepteren. Op basis van de resultaten van dit proefschrift stellen wij voor om de screening op darmkanker te combineren met een urine albumine uitscheiding test. De personen met verhoogde urine albumine uitscheiding krijgen voor bevestiging een tweede urine test toegestuurd. Bij bevestiging van een verhoogde urine albumine uitscheiding wordt deze personen een uitgebreider screeningsprogramma aangeboden, met screening op bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten en chronische nierschade. Dit zou kunnen plaatsvinden in een screeningsfaciliteit of in samenwerking met hun eigen huisarts. Met behulp van de hierbij verzamelde gegevens kan een persoonlijk risicoprofiel bepaald worden, leidend 144
Nederlandse samenvatting Figure 2. Schematische weergave van de formele implementatie studie voor albumine screening. tot een behandelingsadvies op maat. Indien gewenst, zou als volgende stap een formeel implementatie onderzoek kunnen worden uitgevoerd (Figuur 2). In een dergelijk onderzoek worden de 55-75 jarigen gerandomiseerd in twee groepen. Eén groep is een controle groep (groep A), waarbij geen screening of interventie zal plaatsvinden, maar die alleen zal worden vervolgd op het optreden van (niet-)fatale hart- en vaatziekten en nierfalen. De andere groep (groep B) wordt uitgenodigd voor deelname aan een evaluatie, waarbij gekeken wordt of hart- en vaatziekten en nierfalen minder vaak voorkomen als op urine albumine uitscheiding wordt gescreend (pre-screening). Met de uitnodiging voor deelname, wordt ook een gezondheidsvragenlijst verstuurd, met de nadruk op hart- en vaatziekten en chronische nierschade en twee reageerbuizen, welke met de eerste ochtendurine (de pre-screening) via de post naar een centraal la- 145
Chapter 8 boratorium wordt verstuurd. De tweede reageerbuis is nodig voor een eventuele bevestiging van verhoogde urine albumine uitscheiding. Bij een urine albumine uitscheiding van 3.0 mg/mmol, zal er geen verder onderzoek plaatsvinden (groep B1). In geval een urine albumine uitscheiding van >3.0 mg/mmol (de definitie van verhoogde urine albumine uitscheiding in de internationale Kidney Disease Improving Global Outcomes richtlijn voor classificatie van chronische nierschade) wordt bevestigd, dan zullen deze personen worden uitgenodigd voor een uitgebreidere screening, inclusief bloeddrukmeting en bloedonderzoek naar glucose, cholesterol en nierfunctie (de interventie groep, groep B2). De huisartsen van deze groep personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding zullen een behandelingsadvies ontvangen, dat overeenkomt aan de recentelijk bijgewerkte Richtlijn voor de behandeling van patiënten met Chronische Nierschade van de Nederlandse federatie voor Nefrologie en de richtlijn CardioVasculair RisicoManagement van het Nederlands Huisartsen Genootschap. De uitkomsten van dit implementatie onderzoek zijn ten eerste de bereidheid om hieraan deel te nemen (participatiepercentage), en ten tweede het evalueren van het effect van urine albumine uitscheiding screening op gezondheid (overleving en het optreden van hart- en vaatziekten en nierfalen). Deze data zullen via het Centraal Bureau voor de Statistiek en het Nederlandse ziekenhuizen registratie systeem worden verzameld. Dit onderzoek moet gecombineerd worden met een kosteneffectiviteitsanalyse. Als de uitkomst van deze studie positief is (voldoende deelname, een positief effect op gezondheidsuitkomsten en een acceptabele kosteneffectiviteit), kan urine albumine uitscheiding screening worden geïmplementeerd. Al met al kan uit de studies die in dit proefschrift zijn beschreven geconcludeerd worden dat het mogelijk is om urine albumine uitscheiding als pre-screening te gebruiken, om zo tot een beter risico voorspelling voor het optreden van hart- en vaatziekten en chronische nierschade te komen. Personen met een verhoogde urine albumine uitscheiding zouden gescreend moeten worden op de aanwezigheid van risicofactoren voor hart- en vaatziekten en verminderde nierfunctie, die relatief vaak voorkomen in deze groep van de bevolking. Diegenen met bekende en nieuw ontdekte risicofactoren hebben een hoog risico voor progressie van hart- en vaatziekten en chronische nierschade. Deze groep zal kunnen profiteren van het starten of intensiveren van een preventieve behandeling volgens huidige richtlijnen om gezondheidsproblemen te voorkomen. 146
Nederlandse samenvatting 147