Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Joyce, E. Title: Myocardial mechanics through the spectrum of cardiac dysfunction : pathophysiological insights into subclinical myocardial function, ventricular remodeling, ischemia and viability Issue Date:

2 Samenvatting, Conclusies en Toekomstperspectief

3

4 Samenvatting Hartfalen is een wereldwijde epidemie en ondanks significante vooruitgang in specifieke hartfalen therapieën en interventies gedurende de laatste decade, blijven resultaten na vaststellen van klinisch manifeste cardiale dysfunctie vaak suboptimaal. In het bijzonder blijft negatieve linker kamer remodeling een al te frequente negatieve vaststelling na ST-elevatie myocardinfarct (STEMI) die bijdraagt tot ontwikkeling van de groeiende last aan ischemische cardiomyopathieën, ondanks het systematisch aanwenden van primaire percutane revascularisatie en optimale medische therapie, conform huidige richtlijnen. Accurate en vroegtijdige inschatting van de infarct grootte blijft een essentiële component voor de risico stratificatie naar latere ontwikkeling van linker kamer dilatatie en systolisch dysfunctie toe. Daarenboven is het bepalen in welke mate ischemisch dysfunctioneel hartspierweefsel reversibel en dus viabel is met potentie tot herstel van zijn functie, een cruciale determinant voor de prognose van deze patiënten. Tot slot is onmiddellijke identificatie van een residueel of nieuw ischemisch substraat dat kan leiden tot verlies van hartspierfunctie klinisch ook zeer relevant in deze populatie. Voor patiënten met niet-ischemische hartspierweefsel aandoeningen, anderzijds, zoals sarcoïdose, is het accuraat inschatten van de ziekte activiteit en het daarmee geassocieerde risico op klinisch hartfalen vaak een bijzondere uitdaging. Het wordt alsmaar duidelijker, voornamelijk dank zij de evolutie in geavanceerde beeldvorming modaliteiten, dat cardiale sarcoïdose, gekenmerkt door een slechte prognose die zich kan manifesteren als plotse dood zonder voorafgaande klinische tekenen, meer prevalent is dan voorheen gedacht. Daarom is de bepaling van de ware graad van hartspierweefsel aantasting in sarcoïdose, klinisch zowel als subklinisch, en met betrekking tot een of beide ventrikels in relatie tot hoe de ziekte evolueert en finaal klinisch resulteert (inclusief overlijden en symptomatisch hartfalen) van toenemend klinisch belang. Intussentijd, lag de focus voor zowel classificatie als risico stratificatie van deze heterogene groep van hartfalen syndromen vooral bij een enkele surrogaat parameter voor radiale linker ventrikel functie, namelijk linker ventrikel ejectie fractie (LVEF). Desalniettemin groeit het inzicht dat LVEF als een absolute merker voor aanof afwezigheid van linker ventrikel systolische dysfunctie zijn beperkingen heeft, parallel aan de toenemende prevalentie van hartfalen met bewaarde ejectie fractie (HFpEF). Recente ontwikkelingen binnen de echocardiografische technologie hebben kwantitatieve bepaling van hartspierweefsel deformatie op de voorgrond geplaatst, dewelke toelaat hartspierweefsel beweging te bestuderen in radiale, longitudinale en circumferentiële zin en daarenboven rotationele deformatie te 257 Samenvatting

5 kwantificeren. Deze regionale en globale indices van myocardfunctie bieden de mogelijkheid informatie te vergaren omtrent hartspierweefsel contractiliteit en weefselkarakterisatie, met een meerwaarde ten opzichte van standaard 2D echocardiografische systolische en diastolische functie parameters. Bepaling van deze hartspierweefsel mechanica op basis van speckle tracking echocardiografie (STE) biedt uiteindelijk nieuwe en betere inzichten in de mechanismen van contractiele dysfunctie en hartspiervezel disruptie binnen een brede waaier van ischemische en niet-ischemische hartspierweefsel aandoeningen. Bovendien kan het specifiek onder de loep nemen van de pathofysiologische inhomogenciteit van transmurale hartspierweefsel mechanica (deformatie) bij verschillende substraten van hartspierweefsel aandoeningen in zowel rust als stress condities additionele inzichten bieden in de evolutie en staging van cardiale dysfunctie. Besluitend kan gesteld worden dat deze wijds beschikbare, niet invasieve en veilige beeldvormingstechniek de mogelijke creëert tot faciliteren van risico stratificatie binnen het diverse spectrum van hartfalen aandoeningen. Het doel van de huidige thesis omvatte het verkennen van de rol van hartspierweefsel mechanica door middel van 2D STE voor de identificatie van subklinische cardiale dysfunctie in niet ischemische myocard aandoeningen (sarcoïdose) en het bepalen van de aan- of afwezigheid van specifieke substraten (remodeling, ischemie, viabiliteit) bij patiënten gekend met ischemische hartspierweefsel dysfunctie. In deel 1 van de thesis werden biventriculaire longitudinale mechanica door middel van STE verkend in sarcoïdose patiënten met en zonder overte cardiale betrokkenheid en in relatie gebracht met hun toekomstige uitkomst en evolutie. De potentiële rol van linker kamer global longitudinal strain (GLS) als monitoring tool gecorreleerd aan zowel de myocardiale als algemene ziekte last in sarcoïdose werd eveneens bestudeerd. Deel 2 focuste op risico stratificatie van patiënten na STEMI, en in het bijzonder op het bepalen van vroegtijdige risico merkers dewelke onafhankelijk geassocieerd zijn met de kritische uitkomst van linker ventrikel remodeling, inclusief hart frequentie als klinische merker en LV GLS als een potentiële indicator van infarct grootte. Meer specifiek werd de associatie tussen de graad van vroegtijdige vermindering in longitudinale deformatie en toekomstige LV dilatatie vastgesteld. Daarenboven werd de relatie tussen BMI, LV GLS en mortaliteit (alle oorzaken) systematisch onderzocht, wat een unieke opportuniteit verschaft om verder inzicht te verkrijgen in het zgn. obesitas-paradox fenomeen. Tot slot werden in deel 3 van de thesis zowel longitudinale als rotationele deformatie parameters bestudeerd in patiënten met ischemische myocard dysfunctie in rust en tijdens farmacologische stress, om zo de aan- of afwezigheid van myocard 258

6 viabiliteit en/of nieuwe of residuele ischemie substraten vast te stellen. Het verkennen van de haalbaarheid, klinische toepasbaarheid en potentiële meerwaarde van de bepaling van deze parameters tijdens dobutamine stress echocardiografie (DSE) werd eveneens extensief uiteengezet in een uitgebreid overzichtsartikel (review). Deel I: Subklinische en zich ontwikkelende myocard dysfunctie Hoofdstuk 2 omvat de bepaling van LV GLS in 100 patiënten met extra-cardiale sarcoïdose met als doel de prevalentie van subklinische cardiale dysfunctie vast te stellen, wellicht toe te schrijven aan vroegtijdige focale of eerder vlokkerige granulomateuze inflammatie en weefsel disruptie. Sarcoïdose patiënten werden inderdaad gekenmerkt door significant gedaalde LV GLS in vergelijking met een matched controle groep. Meer nog, meer dan een kwart van deze patiënten ontwikkelden een cardiaal event en/of evidentie voor cardiale sarcoïdose op basis van geavanceerde beeldvorming modaliteiten gedurende een gemiddelde followup van net minder dan 3 jaar; LV GLS was de enige onafhankelijke predictor van dit gecombineerde eindpunt. Daarom zou LV GLS kunnen gelden als een nieuwe parameter voor vroegtijdige detectie van cardiale sarcoïdose en om risico stratificatie mogelijk te maken in patiënten met sarcoïdose zonder manifeste cardiale betrokkenheid. In hoofdstuk 3 werd dieper ingegaan op de rol van LV GLS in correlatie met algemene ziekte activiteit en monitoring evolutie van (verborgen en/of overte) myocardiale betrokkenheid in een algemene sarcoïdose populatie met uitgebreide baseline en follow-up data (n=60). LV GLS identificeerde verminderde intrinsieke myocardiale functie bij baseline bij patiënten met behandelde sarcoïdose (een meer aangetaste groep per definitie) en een betere myocard functie bij follow-up echocardiografie (mediaan 3.4 jaar later) bij patiënten dewelke globaal klinische ziekte verbetering vertoonden. Daarenboven was baseline LV GLS onafhankelijk geassocieerd met klinische verbetering tijdens follow-up; een cut-off waarde van -17.5% identificeerde die patiënten dewelke meer geneigd waren om algemeen te verbeteren en/of betere pulmonale ziekte karakteristieken zouden vertonen. De mogelijkheid om de omvang en de ziekte-evolutie van sarcoïdose, in aan- of afwezigheid van immunomodulerende therapie, te kunnen monitoren op basis van deformatie beeldvorming is een veelbelovende applicatie, meer bepaald gezien de prevalentie van ICD s in bevestigde cardiale sarcoïdose patiënten dewelke follow-up MRI beeldvorming onmogelijk maakt en het verlangen om herhaaldelijke blootstelling aan ioniserende straling door PET scanners te vermijden. Hoodstuk 4 betrachtte de prevalentie en geassocieerde factoren van geïsoleerde rechter ventrikel (RV) myocard dysfunctie te bepalen op basis van RV 259 Samenvatting

7 GLS in patiënten met sarcoïdose zonder manifeste cardiale betrokkenheid of ernstige pulmonale hypertensie. Dit werd voorheen nooit onderzocht desondanks de cruciale rol van het RV als interface tussen cardiale, pulmonale en pulmonair vasculaire pathologie. Kwantitatieve RV functie bepaling was haalbaar in 91% (n=88) van de geschikte patiënten en duidelijk verminderd in deze schijnbaar laag-risico sarcoïdose populatie in vergelijking met een controle populatie (n=50). Longitudinale RV deformatie was onafhankelijk geassocieerd met tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), de huidige standaard RV functie parameter, maar correleerde beter met nadelige latere klinische uitkomst op basis van receiver-operating characteristics curve analyse, gedefinieerd als overlijden of symptomatisch hartfalen. Een RV GLS cut-off van < of -19%, voorheen gevalideerd in een algemene populatie met RV dysfunctie, identificeerde die patiënten met sarcoïdose die meer waarschijnlijk deze nadelige klinische uitkomst zouden ervaren. Onafhankelijk of het mechanisme van RV betrokkenheid primair dan wel secundair is, betekent het potentieel in staat zijn van RV GLS om RV dysfunctie te detecteren in een vroegtijdig stadium (vooraleer LVEF gedaald is, klinisch hartfalen zich ontwikkelt of irreversibele pulmonale hypertensie zich instelt), dat deze parameter kan helpen bijdragen om desgevallend specifieke anti-remodeling of pulmonaal vaso-actieve therapieën in te stellen voor dergelijke patiënten. Deel II: Ventriculaire Remodeling Hoofdstuk 5 beschrijft de evaluatie van de associatie tussen verhoogde hart frequentie bij ontslag na STEMI (een gevalideerde predictor van algemeen slechtere uitkomst in deze patiënten) en het latere risico op LV remodeling, gedefinieerd als een toename van 20% in LV eind-diastolisch volume, in een grote eigentijdse STEMI populatie (n=964). Deze simpele, makkelijk beschikbare klinische merker was onafhankelijk geassocieerd aan de ontwikkeling van ongunstige LV remodeling op 6 maanden. Een hart frequentie van meer dan de mediaan (69 bpm) meer bepaald, verdubbelde de kans op LV remodeling tijdens follow-up. Dit effect van ontslag hart frequentie of ontwikkeling van pathologische LV dilatatie was consistent binnen het geheel van klinisch relevante sub-groepen (waaronder leeftijd, aanwezigheid van diabetes, en anterior infarct gebied) en, meer belangrijk, onafhankelijk van baseline LVEF. Deze studie suggereert dat, zelfs in de huidige moderne tijd waar primaire PCI en state-of-the-art anti-plaatjes en anti-remodeling therapie worden toegepast, hart frequentie onvoldoende ge-target wordt als pathofysiologische merker. In hoofdstuk 6 werd LV GLS, als een merker van infarct grootte, gemeten in 1041 patiënten vroegtijdig na STEMI en getest met betrekking tot correlatie met LV dilatatie over 3 en 6 maanden follow-up. Stratificatie van de studie populatie op 260

8 basis van de mediane LV GLS waarde (-15.0%), identificeerde een patiënten groep met meer gedaalde LV functie (>-15.0%) dewelke meer waarschijnlijk meer LV dilatatie zou vertonen bij follow-up bij beide follow-up eindpunten. Opmerkelijk toonde LV GLS een meerwaarde ten opzichte van traditionele merkers van infarct grootte, zoals wall motion score index en troponine T waarden, voor predictie van LV dilatatie na STEMI. Meer nog, LV GLS re-classificeerde een significante hoeveelheid patiënten at risk voor ongunstige remodeling bovenop gevalideerde klinische en echocardiografische post-stemi risico merkers. Deze resultaten zijn in het bijzonder relevant omdat deze parameter een semi-automatische en kwantitatieve meting weergeeft van de systolische functie die meetbaar is in rust en zonder noodzaak aan experten, farmacologische stressoren, dure contrast media, noch ioniserende straling. Daarom is een toekomstige rol als real-world risico stratificatie tool in een modern tijdperk van STEMI patiënten te voorzien. In hoofdstuk 7 werd de associatie tussen BMI, gestratificeerd per kwartielen, en vroegtijdige LV structurele en functionele veranderingen (bepaald op basis van geometrische indices en longitudinale deformatie, respectievelijk) bepaald in een grote eigentijdse post-stemi populatie. GLS is uitermate geschikt om myocardiale contractiele functie te bestuderen in associatie met obesitas, alwaar LVEF misleidend kan zijn door het hogere slagvolume gelinkt aan adipositas. De patiënten met meest uitgesproken overgewicht en obesitas vertoonden het meest LV remodeling en meer gedaalde LV GLS op moment van hospitalisatie voor hartinfarct in vergelijking met de meest slanke patiënten. Ondanks het meer vijandige structurele en functionele profiel van de patiënten met de hoogste BMI en ondanks gelijkaardige infarct karakteristieken, werden patiënten met de laagste BMI getroffen door de slechtste overleving, overeenkomstig de zgn. obesitas-paradox, aangetoond bij patiënten met acuut coronair syndroom. Dit protectief effect van hogere BMI met betrekking tot post-stemi overleving schijnt dus plaats te hebben, onafhankelijk, en dus zelfs ondanks, van de onderliggende minder gunstige myocard geometrie en functie. Deze studie draagt dus nieuwe inzichten bij aan dit verbazende cardiovasculaire fenotype en suggereert dat we dienen te focussen op alternatieve mechanismen waardoor een hoger BMI een betere prognose inhoudt na STEMI. Desalniettemin, hoewel het korte en medium termijn risico van overlijden (alle oorzaken) minder uitgesproken is ten opzichte van slankere patiënten, moeten we pre-obese en obese patiënten van dichtbij opvolgen en agressieve post infarct farmacologische therapie aanbieden om op lange termijn het risico op progressieve myocard dysfunctie en ontwikkeling van klinisch hartfalen te couperen. 261 Samenvatting

9 Deel III: Ischemie en Viabiliteit Hoofstuk 8 luidt het finale deel in van deze thesis met een gedetailleerd overzicht van gevalideerde technieken zoals contrast opacificatie en zich ontwikkelende technieken zoals kwantitatieve deformatie analyse, ontworpen om de diagnostische accuraatheid van stress echocardiografie en zijn duale hoofdrol ter detectie van ischemie en viabiliteit te vervullen. Hoewel DSE een gevalideerde en kosteneffectieve diagnostische en prognostische tool is, wordt haar accuraatheid en sensitiviteit op de proef gesteld door beperkingen zoals beeldkwaliteit, nood aan expert evaluatie en gebrek aan kwantitatieve methoden bij aanwenden van conventionele methoden. Het gebruik van contrast opacificatie om de endocardiale delineatie ter verbetering bij beperkte beeldkwaliteit van 2 of meer segmenten is reeds aanbevolen. Het aanwenden van deformatie beeldvorming, daarentegen, biedt de mogelijkheid om de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van stress echocardiografie te verbeteren door regionale kwantificatie van myocardfunctie mogelijk te maken en dus minder af te hangen van de expert waarnemers. Dit overzicht vat de huidige evidentie samen met betrekking tot geschiktheid en klinische relevantie van gebruik van deformatie parameters, bekomen op basis van Doppler of STE, met als doel significant coronair lijden en/of stress-geïnduceerde myocard ischemie vast te stellen, naast identificatie van stunning, hibernatie of verlittekend myocard. Hoofdstuk 9 investigeerde de geschiktheid en accuraatheid van verscheidene longitudinale deformatie parameters tijdens DSE, in vergelijking met de performantie van conventionele visuele analyse, ter detectie van significant coronair lijden en/of ischemie bij patiënten na STEMI. Het eindpunt betrof een angiografische endoluminele stenose van >70%, een surrogaat merker van ischemie, maar geassocieerd aan ernstig gereduceerde coronaire flow reserve ( 1.5) in deze populatie. Hoewel longitudinale deformatie een betere gevoeligheid heeft in de ischemische cascade, vroeger dan wandbewegingsstoornissen, werd deze parameter nooit voorheen systematisch getest in een post-infarct populatie waar detectie van een residueel of nieuw ischemisch substraat een gekend prognostisch benefit inhoudt. We stelden vast dat analyse van STE longitudinale strain parameters in 105 patiënten tijdens een full-protocol DSE mogelijk was in de meerderheid van patiënten na een STEMI, dit zowel bij piek dosis als in rust stadium. Globaal noteerden we dat de verandering in piek longitudinale systolische strain (PLSS) van rust naar piek onafhankelijk geassocieerd was met de aanwezigheid van significant coronair lijden tijdens follow-up, in tegenstelling tot de wall motion score. Een cut-off waarde van delta 1.9% toonde de beste sensitiviteit (87%) om dit eindpunt te detecteren. De verandering in segmentele PLSS (gebruik makende van een sentinel segment approach) toonde eveneens een onafhankelijke associatie met aanwezigheid van 262

10 significant coronair lijden in een overeenkomstig coronair gebied; deze associatie was consistent binnen verschillende belangrijke sub-groepen. Deze studie benadrukt dat de longitudinale deformatie respons op dobutamine zeer nuttig kan zijn om in het bijzonder ischemische substraten te identificeren in patiënten na doorgemaakt STEMI. Bovendien bieden deze bevindingen additioneel bewijs ter ondersteuning van de sentinel segmentele methode voor segmentele deformatie analyse bij DSE, waarbij de impact van signaal ruis en andere technische factoren geminimaliseerd worden, dewelke algemene toepassing van deze aanpak zouden kunnen in de weg staan. In hoofdstuk 10 werd de nieuwe associatie tussen stress geïnduceerde veranderingen in LV twist tijdens DSE en latere ontwikkeling van LV ongunstige remodeling, als surrogaat merker van myocard viabiliteit, geëvalueerd in een eigentijdse groep post-stemi patiënten (n=82). Ondanks het feit dat LV twist een nieuwe parameter is om de globale omvang van contractiele dysfunctie na myocard infarct te definiëren, werd deze voorheen nooit systematisch geëvalueerd tijdens DSE, een test die frequent wordt uitgevoerd om de globale functionele capaciteit van het myocard te bestuderen bij dergelijke patiënten. LV twist metingen waren uitvoerbaar in 70% van de patiënten overeenkomstig de gevalideerde limieten van geschiktheid voor 1-stadium LV twist metingen, gegeven dat deze studie 3-stadia optimale apicale en basale korte-as beelden vereiste per patiënt. Een significante LV twist toename in 1 stadia van de DSE vond plaats in de meerderheid van de patiënten. Globaal werden 3 patronen van stress LV twist respons geïdentificeerd, gebaseerd op al dan niet progressieve toename gedurende de test. Twee patronen, omvattende progressieve LV twist vermeerdering tijdens DSE en de stress-geïnduceerde vermeerdering in LV twist van rust naar piek dosis, waren beiden geassocieerd met gunstige remodeling gedurende follow-up. Deze bevindingen suggereren een mogelijk nieuwe klinische toepassing voor LV twist als merker van LV inotrope contractiele reserve bij post-infarct patiënten. Tot slot werd in hoofdstuk 11 de eventuele meerwaarde van het aanwenden van rotationele deformatie karateristieken onder farmacologische stress condities verkend ter evaluatie van de aan- of afwezigheid van myocard viabiliteit. Het doel en het originele aan deze studie was de pathofysiologische concepten te onderzoeken onderliggend aan het effect op de verschillende sub-lagen van het myocard in patiënten na myocard infarct door middel van dobutamine-stress in post-stemi patiënten met persistente regionale ischemische myocard dysfunctie. In het bijzonder werd gespeculeerd dat bij post-stemi patiënten (n=69) met myocard wandbewegingsstoornissen in rust bij baseline, het recruteren van sub-epicardiale twist tijdens de DSE contractiele reserve zou reflecteren, gedefinieerd als verbetering van LV functie bij 6 maanden follow-up. De LV sub-laag twist bepaling 263 Samenvatting

11 was mogelijk in rust en tijdens piek stress dosis bij DSE in meer dan twee derden van de DSE studies. De respons van LV sub-epicardiale (en niet sub-endocardiale) twist bij full protocol DSE was onafhankelijk geassocieerd met LVEF verbetering tijdens follow-up. Meer nog, de verandering van LV twist van rust naar piek dosis leverde een meerwaarde bovenop een model dat reeds baseline LVEF en standaard DSE parameters bevatte ter predictie van LVEF verbetering. Deze resultaten ondersteunen en breiden de huidige pathofysiologische concepten betreffende de laag-specifieke componenten uit bij infarct transmuraliteit door de suggestie dat bewaarde sup-epicardiale LV functie (geïdentificeerd door recrutering tijdens DSE) een grotere hoeveelheid viabel hartspierweefsel reflecteert. Onderscheiden van verschillende sub-lagen twist karakteristieken tijdens DSE zou daarom een nieuwe methode kunnen zijn om myocard viabiliteit in te schatten bij patiënten na STEMI. Besluiten en Toekomstperspectieven Het verbeteren van de globale hartfalen last zal een aanpak vergen bestaande uit multipele facetten en zal uiteindelijk het includeren van meer gesofisticeerde screening en monitoring tools vereisen om beter de werkelijke graad van verlies aan myocard contractiliteit en spiervezel disruptie te beschrijven, alsook de potentiële reversibiliteit, en dit bij elk stadium van het ziekte proces. In het bijzonder zal de preventie van de progressie van myocard aandoeningen van stadium A naar B vereisen dat subklinische aantasting in patiënten met cardiovasculaire risicofactoren en/of cardiotoxische systeem aandoeningen vroegtijdig worden vastgesteld. Een halt toeroepen aan de evolutie van stadium B naar C vergt op zijn beurt dan weer de precieze inschatting van de reeds aanwezige schade en factoren die geassocieerd zijn aan een verhoogd risico. Deze thesis doelde om het gebruik van opkomende echocardiografische technieken aan te tonen die in staat zijn onderliggende aberrante myocard karakteristieken/deformatie te reflecteren in alle stadia van ischemische en niet-ischemische hart aandoeningen. Het is overduidelijk dat, binnen de klinische onderzoeksetting hier beschreven, de bepaling van de intrinsieke myocard contractiliteit op basis van speckle-tracking afgeleide deformatie parameters eerder dan surrogaten hiervan succesvol zijn om 1) vroegtijdige subklinische en /of focale pathologie te detecteren bij systeemaandoeninggeassocieerde myocard dysfunctie en om 2) incrementele risico stratificatie toe te laten, inclusief de bepaling van ischemie en viabiliteit bij patiënten met gekende ischemische myocardiale dysfunctie. Desalniettemin moeten nog verscheidene obstakels overwonnen worden vooraleer deze parameter zijn volledig potentieel kan ontplooien in een dagelijkse real-world setting, net zoals het dat doet in een onderzoek- en/of studiesetting. 264

12 Ten eerste zou verbetering van de huidige generatie speckle-tracking technologie moeten resulteren in standaardisatie betreffende de manier waarop metingen uitgevoerd dienen te worden, dit in tandem met de aangekondigde inter-vendor standaardisatie die doelt om accurate deformatie interpretatie en analyse toe te laten onafhankelijk van het vendor type. Ten tweede zouden echocardiografie protocols ontworpen moeten worden met het oog op prospectief vergaren van beelden die optimaal zijn voor latere deformatie analyse, tezamen met de simultane inventarisatie van loading condities, zodat studies geïnterpreteerd kunnen worden in functie van deze potentiële bron van variatie. Tot slot zijn additionele studies binnen een multi-center en prospectieve set-up dwingend om nog beter de geschiktheid, reproduceerbaarheid en diagnostische accuraatheid van de verschillende parameters bij verschillende ziekte statussen aan te tonen. Terwijl GLS op de rand staat om vanuit het echo-labo zijn ingang te vinden op de klinische werkvloer op basis van een reeds uitgebreide en immer groeiende evidentie zowel bij ischemische als niet-ischemische cardiale dysfunctie, is het van belang dat andere parameters, geïsoleerd of gecombineerd met longitudinale bepaling, niet achteraan het peleton blijven hangen. Zoals aangetoond in deze thesis, is het de combinatie van mogelijke parameters uitgaande van de verschillende sub-laag componenten, en in het bijzonder de aangetoonde subendo- naar subepicardiale gradiënt, die uiteindelijk de meest nuttige pathofysiologische en finaal klinisch relevante informatie kan opleveren. Deze echocardiografische innovaties bieden een niet geëvenaard inzicht in de transmurale heterogeniciteit van myocard contractiliteit, vrij van medische contra-indicaties, niet beschikbaarheid of economische beperkingen zoals bij cardiale magnetische resonantie beeldvorming. Resulterend uit de verdere evolutie in technieken en verwerking, zoals beschreven, zijn de patho-biologische inzichten in myocardiale dysfunctie, aangereikt door systematisch gebruik van deze nieuwe echocardiografische modaliteiten en hand in hand met de conventionele parameters, zowel in rust als stress condities, voorbestemd om uit te monden in verbeterde uitkomsten doorheen het gehele fenotypische hartfalen spectrum. 265 Samenvatting

13