Academiejaar PROGESTERON TER PROFYLAXE VAN PRETERME GEBOORTE: WHAT S THE EVIDENCE? Hanne DEBUNNE

Transcriptie

1 Academiejaar PROGESTERON TER PROFYLAXE VAN PRETERME GEBOORTE: WHAT S THE EVIDENCE? Hanne DEBUNNE Promoter: Dr. Hans Verstraelen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar PROGESTERON TER PROFYLAXE VAN PRETERME GEBOORTE: WHAT S THE EVIDENCE? Hanne DEBUNNE Promoter: Dr. Hans Verstraelen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 Voorwoord. Dit werk werd geschreven in het kader van de Z-lijn in de opleiding geneeskunde. Gedurende twee jaar kregen we de tijd om op een wetenschappelijke manier informatie te verzamelen, te verwerken en op een kritische manier te beoordelen. Alvorens deze masterproef aan te vangen, zou ik graag een paar mensen bedanken die het realiseren van deze literatuurstudie mede mogelijk maakten. Vooreerst zou ik graag mijn promoter dokter Hans Verstraelen bedanken voor de begeleiding en constructieve feedback de voorbije twee jaar. Daarnaast wil ik ook familie en vrienden bedanken voor de hulp en steun gedurende de gehele opleiding. Hanne Debunne 2 e master geneeskunde

5 Inhoudsopgave 1. ABSTRACT INLEIDING METHODE RESULTATEN Preterme geboorte Definitie Epidemiologie Etiologie gevolgen van preterme geboorte voorspellers en risicofactoren van vroeggeboorte Preventie van vroeggeboorte Progesteron Werkingsmechanisme Types progestagenen en toedieningswegen Veiligheid van progesteron Effectiviteit van progesteron Studies bij eenlingzwangerschap Studies bij meerlingzwangerschappen Kosteneffectiviteitsanalyse van progesteron ter profylaxe van preterme geboorte DISCUSSIE REFERENTIELIJST BIJLAGEN

6 Abstract 1. ABSTRACT INLEIDING: Preterme geboorte wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie gedefinieerd als een zwangerschapsduur van minder dan 37 voltooide weken (minder dan 259 dagen). Vroeggeboorte is de frequenst voorkomende pathologie in de verloskunde en één van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit, bovendien is het ook geassocieerd aan een enorme maatschappelijke kost. De rationale van de preventie van vroeggeboorte is door de verlenging van de zwangerschapsduur een verbetering van de neonatale uitkomst te bekomen. Reeds verscheidene jaren onderzoekt men de evidentie van progesteron in de profylaxe van preterme geboorte. Deze literatuurstudie heeft als doel de tot op heden verschenen literatuur na te gaan en een antwoord te vinden op de vraag wat de evidentie is van progesteron in de profylaxe van vroeggeboorte. METHODOLOGIE: De artikels werden verzameld via de databank van Pubmed. Deze literatuurstudie werd onderverdeeld in drie grote onderdelen. Voor het eerste onderdeel de epidemiologie, pathofysiologie, gevolgen, risicofactoren en preventie van preterme geboorte werden zoektermen zoals etiology, risk factors, epidemiology, mortality and morbidity en prevention gecombineerd met preterm birth, voor het tweede onderdeel het werkingsmechanisme, de farmacokinetiek en veiligheid van progesteron werden de zoektermen progesterone, safety en pharmacokinetics gecombineerd. Voor het laatste onderdeel de effectiviteit van progesteron in de profylaxe van preterme geboorte werden de zoektermen preterm birth en progesterone opgegeven, de resultaten werden gelimiteerd tot randomized controlled trials. De resultaten werden statistisch bijeengebracht met behulp van het programma Comprehensive Meta-analysis. Om de kosteneffectiviteit na te gaan werden de zoektermen progesterone, preterm birth en cost-effectiveness gebruikt. RESULTATEN: Deze literatuurstudie toont aan dat er nog heel wat hiaten zijn in onze kennis omtrent de pathofysiologie van preterme geboorte en het exacte werkingsmechanisme van progesteron. Uit verscheidene studies kan men concluderen dat progesteron effectief is in de behandeling van preterme geboorte bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een eerdere vroeggeboorte, ook bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte lijkt er een gunstig resultaat te zijn. Met betrekking tot de reductie van de perinatale mortaliteit en morbiditeit werden er niet altijd statisch significante resultaten aangetoond tussen de progesteron- en controlegroep. Ook over de gebruikte dosissen, veiligheid, toedieningsweg en duur van de behandeling is er onduidelijkheid. Progesteron lost het probleem van vroeggeboorte zeker niet volledig op en verder onderzoek naar andere preventiemaatregelen is dan ook noodzakelijk Hanne Debunne

7 Inleiding 2. INLEIDING Preterme geboorte is de frequenst voorkomende pathologie in de verloskunde en de voornaamste oorzaak van neonatale mortaliteit en morbiditeit. Ondanks de grote vooruitgang die de voorbije decennia gemaakt werd in de prenatale, perinatale en neonatale zorg, ziet men het aantal vroeggeboortes niet dalen. De preventie van vroeggeboorte is dan ook één van de grootste uitdagingen in de verloskunde.[3] De laatste jaren wordt er intensief gezocht naar voorspellers van vroeggeboorte en effectieve preventiemaatregelen. Een obstakel hierbij is het feit dat het exacte mechanisme van vroeggeboorte nog niet volledig opgehelderd is, het is een multifactorieel proces dat ondermeer beïnvloed wordt door genetische factoren en omgevingsfactoren.[4] Daar verscheidene pathways kunnen leiden tot vroeggeboorte is het onmogelijk één preventiemaatregel te vinden die effectief is bij elke patiënt. Verder inzicht in de verscheidene pathways is nodig om subgroepen van zwangere vrouwen te kunnen identificeren die baat zouden hebben bij een specifieke interventie.[5] Door het identificeren van risicofactoren tracht men hoog-risico zwangerschappen te detecteren om zo secundaire preventie te kunnen verrichten. Goed gekende risicofactoren zijn ondermeer een voorgeschiedenis van preterme geboorte en meerlingzwangerschappen. Ook het vaststellen van een verkorte cervixlengte via transvaginale echografie is een waardevolle voorspeller van vroeggeboorte.[5] Van alle behandelingen die onderzocht werden voor de profylaxe van vroeggeboorte blijkt tot nu toe progesteron de veelbelovendste. Meerdere studies konden reeds aantonen dat progesteron effectief zou zijn in de verlenging van de zwangerschapsduur bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een voorgeschiedenis van vroeggeboorte. Er is groeiende evidentie dat progesteron ook zou leiden tot een significante daling van het aantal preterme geboortes bij vrouwen met een eenlingzwangerschap en een verkorte cervixlengte.[6] Studies die zich beperkten tot meerlingzwangerschappen resulteerden daarentegen niet in significant gunstigere resultaten in vergelijking met placebo. Toch blijft er onzekerheid over de juiste werking, de indicaties, de optimale dosis en toedieningsvorm, verder onderzoek is dus nodig. Het doel van deze literatuurstudie is aan de hand van een systematische review een update te brengen van de tot op heden verschenen artikels over het effect van progesteron in de preventie van preterme geboorte Hanne Debunne

8 Methode 3.METHODE De eerste zoekopdrachten die verricht werden in PubMed waren gericht op het nagaan van de beschikbare literatuur omtrent progesteron en preterme geboorte. Vooreerst werd met de zoektermen progesterone en preterm birth met als limits review en metaanalysis gezocht om inzicht te krijgen in de structuur van deze scriptie. Dit leverde 110 zoekresultaten op. Op basis van het abstract werden 8 artikels weerhouden. Om gerichter op zoek te gaan naar artikels werden zoektermen ingevoerd op basis van één van de drie grote onderdelelen van deze scriptie: (1) de epidemiologie, risicofactoren, pathofysiologie en preventie van vroeggeboorte; (2) het werkingsmechanisme, de farmacokinetiek en veiligheid progesteron; (3) de effectiviteit en kosteneffectiviteit van progesteron ter profylaxe van preterme geboorte. Voor het eerste onderdeel werden ondermeer de zoektermen epidemiology, mortality and morbidity, etiology, prevention, screening en riskfactors gecombineerd met preterm birth, 22 artikels werden weerhouden. Epidemiologische cijfers voor Vlaanderen werden verkregen via het jaarrapport van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie, gepubliceerd in Voor het tweede onderdeel werden kernwoorden zoals parturition, pharmacokinetics en safety gecombineerd met progesterone. Op basis van het abstract werden 19 artikels geselecteerd. Voor het laatste onderdeel werd er uitgebreid literatuuronderzoek gedaan. De zoektermen die hierbij gehanteerd werden waren progesterone en preterm birth. De zoekopdracht werd gelimiteerd tot randomised controlled trials (RCT s), artikels werden gescreend tot februari Dit leverde 41 artikels op. Enkel gerandomiseerde studies waarbij progesteronbehandeling vergeleken werd met een placebobehandeling werden geïncludeerd. Uiteindelijk werden 15 RCT s weerhouden (zie PRISMA Flow Diagram). De resultaten van de studies werden statisch samengevoegd met behulp van het computerprogramma Comprehensive Meta-analysis. Om de kosteneffectiviteit van progesteron in de preventie van vroeggeboorte na te gaan werden de zoektermen progesterone, preterm birth en costeffectiveness ingegeven. Drie economische evaluaties werden weerhouden Hanne Debunne

9 geïncludeerd Screening Identificatie Progesteron ter profylaxe van preterme geboorte: what s the evidence? Methode PRISMA Flow Diagram Artikels gevonden via database (PubMed) (n = 41) Bijkomende artikels gevonden via andere bronnen (n = 0) Artikels nadat duplicaten verwijderd werden (n = 41) Gescreende artikels ( n = 41) Full-text artikels beoordeeld voor geschiktheid ( n = 22) Briery et al.(2011): studiepopulatie beperkt tot vrouwen met PPROM Keirse et al.(1990): géén RCT Lim et al. (2007): geen resultaten weergegeven Petrini et al.(2005): géén RCT Keeler et al.(2009): progesteron versus cerclage Eddema et al.(2010): economische evaluatie O Brien et al (2009): effect van progesteron op cervixlengte Studies geïncludeerd in review (n = 15) Hanne Debunne

10 4. RESULTATEN 4. 1 Preterme geboorte Definitie De gemiddelde zwangerschapsduur bij de mens bedraagt 40 weken of 280 dagen vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie. Een normale zwangerschapsduur betekent dat de bevalling plaatsvindt tussen 37 en 42 weken zwangerschap.[5] Als de geboorte voor 37 weken of 259 dagen zwangerschap plaatsvindt dan spreekt men volgens de definitie van de WHO van vroeggeboorte.[4] Bij vroeggeboorte maakt men onderscheid in: - Iatrogene vroeggeboorte: dit is het beëindigen van de baring omwille van maternele indicaties zoals preeclampsie of omwille van foetale indicaties zoals intra-uteriene groeirestrictie. - Spontane vroeggeboorte: dit kan het gevolg zijn van preterme arbeid ( i.e. het optreden van uteriene contracties vóór de 37 ste zwangerschapsweek die aanleiding geven tot cervicale veranderingen), of van preterme premature ruptuur van de foetale vliezen ( i.e. het breken van de vliezen tenminste één uur voor de start van de contracties en dit bij een zwangerschapsduur < 37 weken). [7] Figuur 1. Spontane versus iatrogene preterme geboorte in ontwikkelde landen.[7] Hanne Debunne

11 4.1.2 Epidemiologie Voor de epidemiologische cijfers werd het jaarrapport van 2010, gepubliceerd door het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (SPE), geraadpleegd. De globale frequentie van vroeggeboorte (< 37 weken) bedroeg in 2010 in Vlaanderen 7,2%, 6,3% van de eenlingzwangerschappen en 57,1% van de meerlingzwangerschappen waren preterme geboortes. In 2001 bedroeg het aantal vroeggeboortes eveneens 7,2%, het aantal vroeggeboortes verandert dus amper. [2] Tabel 1. Zwangerschapsduur (2010) [2] Zwangerschapsduur (weken) < 28 weken weken weken 37 weken Eenlingbevallingen (N=67 299) % aantal 0, , , , Meerlingbevallingen (N=1307) % aantal 2,8 37 7, , ,9 561 In het jaarrapport werd bovendien een belangrijke trend waargenomen: het aantal tweelingen stijgt. Er werden 1307 meerlingen geboren (1289 tweelingen en 18 drielingen), wat 1,9% van het totaal aantal geboortes in 2010 is. Dit is in absolute cijfers het hoogste aantal dat ooit gemeten werd. Hierbij dient opgemerkt te worden dat tweelingen 10 keer vaker te vroeg geboren worden en dat hun sterftecijfer 4 keer zo hoog ligt dan bij eenlingen. Een mogelijke verklaring voor de toename van meerlingzwangerschappen is het feit dat zwangerschappen steeds vaker tot stand komen via medisch begeleide bevruchting. In vitro fertilisatie en intracytoplasmatische sperma-injectie leiden vaker tot meerlingzwangerschappen.[2] In 2010 verscheen een artikel met als doel de incidentie van vroeggeboortes wereldwijd te berekenen en de regionale verschillen te analyseren. Er werd geschat dat in 2005 wereldwijd 12.9 miljoen geboortes, dit is 9,6% van het totale aantal geboortes, preterm waren. Ongeveer 85% van deze preterme geboortes waren geconcentreerd in Afrika en Azië.[1] Hanne Debunne

12 Tabel 2. Geschatte incidentiecijfers vroeggeboorte [1] Regio Vroeggeboortes Percentage 95%- (x 1000) vroeggeboortes van betrouwbaarheids- totale aantal geboortes interval (%) Globaal ,6 9,1-10,1 Afrika ,9 11,1-12,6 Azië ,1 8,3-9,8 Europa 466 6,2 5,8-6,7 Latijns-Amerika en de Caraïben 933 8,1 7,5-8,8 Noord-Amerika ,6 10,5-10,6 Oceanië 20 6,4 6,3-6, Etiologie De etiologie van preterme geboorte is nog niet volledig begrepen. Vroeggeboorte is een syndroom dat geïnitieerd kan worden door verscheidene mechanismen, gekende etiologische factoren zijn ondermeer infectie en inflammatie, uteriene overdistensie, stress, uteroplacentaire ischemie en bloedingen. Meestal blijft de oorzaak echter ongekend.[7] Preterme arbeid en à terme arbeid hebben dezelfde final common pathway: regelmatige uteriene contracties, verstrijking en ontsluiting van de cervix en breken van de vliezen.[8] Het enige verschil tussen à terme en preterme arbeid bestaat erin dat het eerste voortvloeit uit een normale fysiologische activatie van deze pathway, waarbij er een synchrone activatie is van de componenten van de pathway, terwijl het tweede het gevolg is van pathologische processen die één of meerdere componenten van de pathway activeren.[7] Bijgevolg presenteren sommige patiënten zich met gestegen uteriene contractiliteit, terwijl andere patiënten acute cervixinsufficiëntie vertonen en nog andere zich presenteren met preterme premature ruptuur van de vliezen.[8] Hanne Debunne

13 Figuur 2. Final common pathway van à terme geboorte en vroeggeboorte.[8] De verschillende pathways die kunnen resulteren in preterme geboorte worden weergegeven in figuur 3. Deze pathways verschillen in hun initiërende factoren maar resulteren uiteindelijk in dezelfde final common pathway die leidt tot vroeggeboorte.[5] Figuur 3. De vier pathways die kunnen leiden tot preterme geboorte.[5] Hanne Debunne

14 1. Infectie/ inflammatie Infecties zijn sterk gerelateerd aan vroege preterme geboorte (gedefinieerd als geboorte tussen 24 en 32 weken zwangerschap), zowel intra-uteriene infecties (latent of klinisch), infecties van de lage urogenitale tractus (bv. bacteriële vaginose) als systemische maternele infecties (bv. malaria, syfillis en periodontitis) vormen een risico.[5] Intra-uteriene infecties worden als één van de meest frequente én potentieel voorkombare oorzaken van preterme geboorte beschouwd. Als gevolg van ontstekingsreacties worden pro-inflammatoire cytokines en immunomodulatoire eiwitten geproduceerd door de macrofagen, de deciduacellen en de foetale membranen. Deze cytokines (oa. Tumor Necrosis Factor alpha en Interleukine-1,-6,-8) stimuleren de prostaglandinesecretie en de aanmaak van matrixmetalloproteinasen (MMP s). De prostaglandines zorgen door collageenafbraak voor verweking van de cervix en stimuleren de contractiliteit van de uterus, terwijl de MMP s de degradatie van de extracellulaire matrix van de foetale membranen initiëren en daarmee zorgen voor ruptuur van de vliezen.[7] Ook de foetus zelf speelt een rol in dit pathofysiologische mechanisme. Intra-uteriene inflammatie kan geassocieerd zijn met microbiële invasie van de foetus. Wanneer de foetus geïnfecteerd is, is er een activatie van de foetale hypothalame-hypofysaire-bijnieras, waarbij er secretie is van het corticotropine-releasing hormone (CRH). CRH speelt een belangrijke rol bij de intiatie van de arbeid.[5, 8] Ook à terme geboorte is geassocieerd met een gelokaliseerd inflammatoir proces, maar de ernst van het inflammatoir proces is veel groter in de context van een intra-uteriene infectie bij preterme arbeid.[8] 2. Maternele of foetale HPA activatie: stress CRH wordt niet enkel geproduceerd door de hypothalamus maar ook door de placenta. Zowel bij à terme als preterme geboorte is er naarmate de arbeid nadert een stijging van de concentratie van CRH. Het exacte mechanisme dat de CRH secretie reguleert is nog niet gekend, wel konden in vitro studies met humane placentacellen aantonen dat CRH vrijgesteld wordt in respons op biologische effectoren van stress zoals cortisol, IL-1, oxytocine en catecholamines. Ook in vivo studies konden een significante correlatie aantonen tussen maternele psychosociale stress en de concentratie CRH in het maternele plasma. Progesteron en oestrogeen daarentegen inhiberen de CRH-secretie [5, 9] Het placentair CRH stimuleert de foetale hypofyse tot de aanmaak van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH). ACTH en CRH werken in op de foetale bijnieren waardoor de cortisol en dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEA-S) secretie stijgt. Foetaal cortisol stimuleert de longen tot de productie van surfactant proteine A, dit proteine is verantwoordelijk voor de longmaturatie. Cortisol Hanne Debunne

15 zal bovendien de productie van prostaglandine door de placenta en foetale membranen verhogen door het opreguleren van de cyclo-oxygenase 2 (COX-2) expressie en zo de cervixrijping en uteriene contracties bevorderen.[10] DHEA-S wordt ter hoogte van de placenta gemetaboliseerd tot oestrogeen. Oestrogenen zullen de expressie van ondermeer oxytocinereceptoren, contractie geassocieerde eiwitten en COX-2 bevorderen, wat de myometriale contracties faciliteert.[5, 9, 11] Daarnaast beïnvloedt CRH op een directe manier de myometriale cellen via binding aan de CRHreceptor waardoor ze ontvankelijk worden voor contracties, ook zou CRH leiden tot een verhoogde gevoeligheid van de uterus voor prostaglandines en oxytocine en zo het begin van de arbeid moduleren.[10, 11] Doordat cortisol de placentaire secretie van CRH stimuleert, ontstaat er een positieve feedback lus met een enorme stijging van CRH gedurende de zwangerschap met een piek op het moment van de partus.[11] Figuur 4. Rol van CRH in de regulatie van de zwangerschap en partus.[11] Zowel maternele als foetale stress, endogeen of exogeen, kunnen verantwoordelijk zijn voor voornamelijk late vroeggeboorte (gedefinieerd als geboorte tussen 32 en 36 weken) door vroegtijdige activatie van de maternele of foetale HPA-as. De stressvolle gebeurtenis kan plaatsvinden gedurende de zwangerschap of in de preconceptionele periode, zo tonen studies bij schapen dat extreme vermagering voor de zwangerschap kan leiden tot spontane preterme geboorte.[12] Hanne Debunne

16 3. Deciduale bloeding/ uteroplacentaire trombose Vasculaire lesies van de placenta zoals maternele of foetale arteriële trombosen, het falen van spiraalarteriolen van de baarmoeder om zich om te vormen tot breed openstaande uteroplacentaire vaten (bv. bij preëclampsie) of atherosclerose worden frequent geassocieerd met zowel vroege als late preterme geboorte. Ook abnormale placentatie zoals placenta praevia en solutio placenta zijn mogelijkse etiologische factoren van vroeggeboorte. Het juiste pathofysiologische mechanisme blijft onduidelijk, maar uteroplacentaire ischemie en trombine spelen een centrale rol. Naast zijn cruciale werking in de coagulatie, stimuleert trombine ook een verhoging van de basale tonus en contracties van de myometriale spiercellen. Bovendien doet trombine de concentratie matrixmetalloproteinases stijgen. Het feit dat trombine een belangrijke rol speelt in de contractiliteit en afbraak van de foetale membranen kan een verklaring zijn voor de associatie tussen vaginale bloedingen, retroplacentaire hematomen en preterme geboorte.[5] 4. Uteriene overrekking. Uteriene overdistentie speelt een belangrijke rol bij het begin van de preterme arbeid bij vrouwen met een meerlingenzwangerschap, polyhydramnion of macrosomie. Het exacte mechanisme waardoor deze overdistentie aanleiding geeft tot vroeggeboorte is nog niet gekend. Gedurende de zwangerschap blijft de intra-uteriene druk relatief constant ongeacht de foetale groei. Dit is een gevolg van de myometriale relaxatie door progesteron en andere endogene relaxerende stoffen zoals NO. Uteriene stretch induceert de transcriptie van contractie geassocieerde eiwitten. Deze eiwitten, waaronder gap junction eiwitten (bv. connexine-43), oxytocinereceptoren en cyclo-oxygenase, karakteriseren een geactiveerd myometrium.[12-14] Bovendien zal stretching van het onderste uterussegment aanleiding geven tot een toename van de secretie van IL-8 en collagenase, waardoor cervixrijping wordt geïnduceerd.[5] gevolgen van preterme geboorte. Vroeggeboorte is geassocieerd met een hoge mortaliteit. Terwijl vroeggeboortes proportioneel maar een klein deel uitmaken van het totaal aantal geboortes, is vroeggeboorte en een te laag geboortegewicht verantwoordelijk voor driekwart van de perinatale sterfte. De perinatale sterfte omvat zowel de foetale sterfte (i.e. ieder doodgeboren kind van 500 gram) als de vroeg-neonatale sterfte (i.e. overlijden van een levend geboren kind van 500 gram, voor de 8 ste dag na de geboorte). In 2010 bedroeg de algemene Hanne Debunne

17 perinatale sterfte volgens de SPE- registratie 0,6 %, bij baby s jonger dan 28 weken bedroeg het 51,7 %, zodra een zwangerschapsduur van 28 weken bereikt wordt, daalt de perinataal sterfte sterk. [2] Tabel 3. Perinataal sterftecijfer volgens zwangerschapsduur (2010) ) [2] Zwangerschapsduur (weken) Perinatale sterfte (%) < 28weken weken weken 37 weken 51,7 % 10 % 1,8% 0,17% Door de grote vooruitgang die geboekt is in de medische technologie en perinatale zorg, is de overleving van prematuren in de geïndustrialiseerde landen enorm verbeterd. Deze daling in neonatale mortaliteit heeft echter wel geleid tot een stijging van de morbiditeit.[15] Het risico op complicaties stijgt proportioneel met een daling van geboortegewicht en gestationele leeftijd, wat een logisch gevolg is van de immaturiteit van het orgaanstelsel.[5] De immature orgaansystemen zijn nog niet volledig ontwikkeld om te kunnen leven buiten de uterus, dit heeft zowel gevolgen op korte en lange termijn gezondheid.[16] Vooral de immature longontwikkeling brengt significante gezondheidsproblemen met zich mee zoals het respiratoire distress syndroom: door een deficiëntie van surfactant is er een collaps van de alveolen. Het toedienen van glucocorticoïden aan de moeder met dreigende vroeggeboorte stimuleert de productie van surfactant en bevordert zo de longrijping.[5] Andere frequent gerapporteerde gezondheidsproblemen zijn intraventriculaire bloedingen, bronchopulmonale dysplasie, periventriculaire leukomalacie, infectieuze morbiditeit, retinopathie en necrotiserende enterocolitis.[3] Prematuriteit was in 2010 in België de frequenste reden voor opname op de dienst intensieve zorgen neonatologie.[2] Op lange termijn kunnen leermoeilijkheden en gedragsmoeilijkheden optreden.[4] Hanne Debunne

18 4.1.5 voorspellers en risicofactoren van vroeggeboorte. Het identificeren van risicofactoren is noodzakelijk om vrouwen met een verhoogd risico te kunnen detecteren en behandelen. Het zoeken naar risicofactoren heeft ook nog andere voordelen: men kan zo een populatie creëren die nuttig kan zijn voor het bestuderen van specifieke interventies en bovendien kan men een beter inzicht krijgen in het mechanisme van vroeggeboorte.[5, 7] Er werd de voorbije jaren uitgebreid onderzoek gedaan naar voorspellers van preterme geboorte. Tot op heden is er nog altijd geen test beschikbaar met een optimale sensitiviteit en predictief voorspellende waarde. De combinatie van verschillende voorspellers zou kunnen leiden tot een hogere sensitiviteit.[5] 1. klinische voorspellers/ voorgeschiedenis. Vrouwen die in de voorgeschiedenis een vroeggeboorte hebben gehad, hebben een herhalingsrisico van 15% tot meer dan 50% afhankelijk van het aantal eerdere vroeggeboortes en de zwangersduur bij eerdere vroeggeboorte(s). De reden voor dit gestegen risico is niet altijd duidelijk, maar persisterende en recurrente infecties kunnen een verklaring zijn, alsook de onderliggende aandoening zoals diabetes, hypertensie of obesitas die blijft bestaan.[7] Vaginaal bloedverlies ten gevolge van placenta solutio of placenta praevia zijn eveneens geassocieerd met een sterk verhoogd risico van preterme arbeid. Ook vaginale bloedingen niet gerelateerd aan placenta praevia of placenta solutio kunnen leiden tot vroeggeboorte.[7] Meerlingzwangerschap is een andere gekende risicofactor. Tweelingen worden tien keer vaker te vroeg geboren.[2] Andere klinische risicofactoren zijn ondermeer: ondergewicht, leeftijd (jonger dan 18 jaar of ouder dan 40 jaar), congenitale afwijkingen van de uterus, specifieke infecties van de urogenitale tractus, anemie, roken, ethniciteit (zwarte ras) en blootstelling aan diethylstilbestrol in utero.[17] De lijst van mogelijkse factoren die geassocieerd zijn met vroeggeboorte wordt steeds langer, dit weerspiegelt de complexiteit in de pathofysiologie. 2. Cervixonderzoek Cervixinsufficiëntie kan congenitaal zijn of veroorzaakt worden door chirurgie of trauma. Het kan leiden tot vroege vroeggeboorte. Gedurende de zwangerschap stijgt de spanning in de uterus door groei van het embryo, bij cervixinsufficiëntie is de cervix omwille van beschadiging van het collagene bindweefsel niet in staat voldoende weerstand hiertegen te bieden. De afsluitfunctie van de Hanne Debunne

19 cervix is onvoldoende en wanneer de cervix te vroeg verstrijkt en dilateert kunnen de vliezen uitpuilen in de vagina en breken.[5] De cervixlengte bepaalt via transvaginale echografie is een goede predictor van preterme geboorte. De cervixlengte is normaal verdeeld in de populatie en het risico op vroeggeboorte stijgt bij een afname van de cervixlengte (zie figuur 5). Men neemt een cervixlengte van 25 mm (10 e percentiel) bij vrouwen in de 24 ste week van hun zwangerschap als threshold voor de identificatie van een gestegen risico. Het relatieve risico op vroeggeboorte voor 35 weken is 6,2 keer hoger bij deze vrouwen in vergelijking met vrouwen met een cervixlengte 40 mm (75 e percentiel). Deze klinische voorspeller heeft een specificiteit van 92,2% en een sensitiviteit van 37,3%.[17-19] Door deze lage sensitiviteit wordt het routinematig screenen van de cervixlengte in ongecompliceerde zwangerschappen niet aanbevolen.[20] Nochtans toont een recente economische evaluatie aan dat een eenmalige meting van de cervixlengte bij alle laag-risico zwangerschappen en behandeling met vaginaal toegediend progesteron bij een verkorte cervixlengte, kosteneffectief is.[21] Voorlopig is het nog wachten op de resultaten van de Triple P studie uit Nederland die onderzoekt of het meten van de cervixlengte tussen 18 en 22 weken zwangerschap en daaropvolgende progesteronbehandeling bij een cervixlengte 30mm effectief is bij laag-risico vrouwen.[22] Figuur 5. Distributie van de cervixlengte gemeten in de 24 ste week van de zwangerschap (zwarte lijn) en het relatieve risico op vroeggeboorte voor 35 weken in overeenstemming met de percentielen voor de cervixlengte (staven). De risico s bij vrouwen met waarden op of onder het 1 e, 5 e, 10 e, 25 e, 50 e, 75 e percentiel voor de cervixlengte worden vergeleken met het risico bij vrouwen boven het 75 e percentiel.[19] Hanne Debunne

20 3. Foetaal fibronectine De sterkste biochemische predictor is foetaal fibronectine (ffn), een glycoproteine dat deel uitmaakt van de chorio-amniotische extracellulaire matrix. Dit eiwit is een soort biologische lijm die zorgt voor de verbinding tussen de foetale membranen en de decidua. Normaal kan dit eiwit gedetecteerd worden in het cervicovaginaal secreet tot 20 weken en voorafgaand aan de arbeid, waarschijnlijk als gevolg van de foetale membranen die zich scheiden van de decidua. De aanwezigheid van ffn tussen 24 en 34 weken zwangerschap suggereert een lekkage van fibronectine door inflammatie of uteriene activiteit en is geassocieerd met een verhoogd risico op preterme geboorte.[19] De grootste sterkte van deze test is zijn hoge negatief voorspellende waarde voor dreigende geboorte: 99% van de patiënten met een negatieve fibronectinetest zullen niet bevallen gedurende de eerste zeven dagen, dit voorkomt onnodige hospitalisatie en medische interventies.[23] Het grote nadeel van deze test is de lage positief voorspellende waarde: een positieve fibronectinetest bij een zwangerschapsduur tussen 22 en 24 weken heeft een positief voorspellende waarde voor preterme geboorte <28 weken van slechts 13% en voor preterme geboorte <37 weken van 36%.[23] Wegens het gebrek aan evidentie betreffende het nut van interventies bij patiënten met een positieve test is de rationale van routinematig screenen onduidelijk.[17] 4. Andere biochemische merkers. Infectie en inflammatie zijn belangrijke etiologische factoren van preterme geboorte. Nieuwe screeningsmethoden die gebruik maken van moleculaire biologische technieken zijn ontwikkeld voor de identificatie van micro-organismen (bv. Streptococcen groep B) in het amnionvocht of vaginale flora.[24] Ook kan er screening verricht worden naar gestegen concentraties van inflammatoire merkers (bv. IL-6, IL-8) in het amnionvocht of genitale tractus, maar dit heeft een beperkte predictieve waarde.[17] Preventie van vroeggeboorte. Gedurende lange tijd focuste men zich eerder op een verbetering van de gevolgen van prematuriteit dan op de preventie van vroeggeboorte zelf. De huidige obstretische en neonatale strategieën hebben geleid tot een verbetering van de neonatale overleving en ook de grens van de levensvatbaarheid is de voorbije jaren gedaald, de incidentie van het aantal vroeggeboortes is daarentegen niet gedaald.[20] Preventie van preterme geboorte heeft als uiteindelijk doel de risico s op neonatale complicaties en sterfte te elimineren, vaak worden in studies surrogaateindpunten zoals zwangerschapsverlenging gebruikt.[20] Hanne Debunne

21 De interventies die tot doel hebben de neonatale morbiditeit en mortaliteit te laten dalen kunnen ingedeeld worden in primaire, secundaire en tertiare preventie. Primaire preventie is gericht naar alle zwangere vrouwen, secundaire preventie heeft als opzet de risicofactoren bij vrouwen met een verhoogd risico op preterme geboorte te reduceren, bij tertiaire preventie daarentegen wil men de reeds begonnen arbeid inhiberen en de neonatale outcome verbeteren.[20] Primaire preventie is niet eenvoudig aangezien preterme geboorte een syndroom is dat geïnitieerd kan worden door verscheidene mechanismen. Bovendien is het niet enkel een medisch probleem maar ook een sociaal probleem en vaak is er een gebrek aan voldoende kennis bij de vrouw. Primaire preventie zou nuttig zijn aangezien preterme geboorte ongeveer in 50% van de gevallen plaatsvindt bij vrouwen die geen gekende risicofactoren hebben, en waarbij secundaire preventie dus niet toegepast zal worden.[25] Preconceptionele primaire preventie die aangeraden wordt is ondermeer stoppen met roken.[20, 26] Roken is een gekende risicofactor voor intra-uteriene groeirestrictie en vroeggeboorte. Stoppen met roken zou het aantal vroeggeboorten doen dalen en het geboortegewicht significant laten toenemen.[27] Ook optimale voeding en een gezond BMI behoren tot de primaire preventie.[25] Lage serumconcentraties van foliumzuur zouden geassocieerd zijn met preterme geboorte en doodgeboorte. Aan vrouwen die overwegen om zwanger te worden, wordt aangeraden om vitaminen zoals foliumzuursupplementen in te nemen. Aangezien weinig vrouwen preconceptioneel advies inwinnen, hebben deze aanbevelingen weinig impact.[25] Tot de primaire preventie gedurende de zwangerschap behoort oa. screening naar asymptomatische bacteriurie. Behandeling met antibiotica zal de incidentie van pyelonefritis doen verminderen, of er ook een daling van vroeggeboorte kan bekomen worden is nog niet bewezen. Het routinematig screenen naar en behandelen van asymptomatische bacteriële vaginose en andere vaginale infecties zal het aantal vroeggeboortes niet doen dalen bij laag-risico vrouwen en wordt dan ook niet aanbevolen.[20] Bij secundaire preventie richt men zich tot vrouwen die op basis van de obstretische voorgeschiedenis (bv. congenitale afwijking van de uterus of eerdere vroeggeboorte) of huidige zwangerschapskenmerken (bv. meerlingzwangerschap) een verhoogd risico hebben. De evidentie van progesteron wordt verderop toegelicht. Twee andere frequent bestudeerde interventies ter secundaire preventie zijn cervixcerclage en profylactische antibioticatherapie. Cervixcerclage kan zowel preventief als therapeutisch worden toegepast bij vrouwen in de tweede en derde trimester van de zwangerschap waarbij cervixinsufficiëntie wordt vastgesteld. Er zijn geen aanbevolen richtlijnen voor het gebruik van cerclage en de beslissing Hanne Debunne

22 wordt meestal gemaakt op basis van het klinische oordeel van een ervaren gynaecoloog. Er is nog geen eenduidige informatie over de effectiviteit van deze strategie. [28] Aangezien infectie en inflammatie een rol spelen bij de pathogenese van preterme geboorte werd profylactische toediening van antibiotica bij bijvoorbeeld bacteriële vaginose en een voorgeschiedenis van vroeggeboorte reeds verscheidene jaren bestudeerd. De beschikbare literatuur is tegenstrijdig omtrent de effectiviteit van deze strategie.[28] Het profylactisch toedienen van tocolytica bij vrouwen met een voorgeschiedenis van vroeggeboorte heeft geen bewezen nut.[28, 29] Bedrust en coïtusverbod worden ook frequent aangeraden, toch is hiervoor geen bewezen evidentie.[20] De tertiaire preventie richt zich tot vrouwen waarbij de diagnose van dreigende vroeggeboorte gesteld wordt. Tocolytica worden gebruikt om de bevalling 48 uur uit te stellen, wat toelaat corticosteroïden toe te dienen ter bevordering van de longrijping en de patiënte te transfereren naar een tertiair centrum dat beschikt over een neonatale intensieve zorgen, waardoor de neonatale uitkomst verbetert. Het preventief toedienen van antibiotica bij vrouwen met preterme premature ruptuur van de foetale membranen zou leiden tot een verlenging van de zwangerschap, een afname van chorioamnionitis en een verbeterde neonatale outcome. Ook het intrapartum toedienen van antibiotica bij vrouwen die draagster zijn van groep B streptococcus (GBS) zorgt voor een reductie van vroeg-neonatale GBS-infecties en is een nuttige interventie.[20] Hanne Debunne

23 4.2 Progesteron Werkingsmechanisme Progesteron is een steroïdhormoon dat een cruciale rol speelt gedurende de zwangerschap. Wanneer er conceptie is opgetreden, zorgt het corpus luteum voor de aanmaak van progesteron. Tot zeven weken is het corpus luteum van essentieel belang voor het behoud van de zwangerschap. De placenta vormt eveneens progesteron en omstreeks een zwangerschapsduur van negen weken overtreft deze productie die van het corpus luteum, de zogenaamde luteoplacentaire shift. De productie neemt toe gedurende de gehele zwangerschap tot de laatste weken. Op het einde van de zwangerschap produceert de placenta ongeveer 250mg progesteron per dag.[10, 30] Er werden reeds verschillende studies gepubliceerd over het mechanisme van het op gang komen van de baring bij een à terme zwangerschap. Het exacte mechanisme is nog niet gekend maar één van de recente theorieën is de functionele progesteron withdrawal en oestrogeenactivatie. Progesteron zorgt voor het behoud van de zwangerschap en houdt de uterus in een rusttoestand door ondermeer het verhinderen van de vorming van gap junctions in het myometrium en het stimuleren van het mechanisme (oa. stikstofoxide) dat leidt tot myometriale relaxatie. Oestrogeen daarentegen stimuleert de arbeid. Voorafgaand aan de partus ziet men bij de meeste diersoorten een daling van de maternele progesteronspiegels (progesteron withdrawal) en een stijging van de oestrogeenspiegels. Bij de mens ziet men echter dat de concentratie van progesteron hoog blijft tot na de bevalling. Dit leidde tot het concept van functionele progesteron withdrawal. Progesteron werkt op een genomische en niet-genomische manier. De klassieke genomische manier gebeurt door de binding op een cytoplasmatische progesteronreceptor (PR), dit progesteron-pr complex verplaatst zich vervolgens naar de kern waar het werkt als transcriptiefactor en zo specifieke targetgenen tot expressie brengt.[31] Tijdens de zwangerschap zijn er twee isoformen van cytoplasmatische progesteronreceptoren aantoonbaar in het myometrium: PR-A en PR-B. PR-B is een activator van progesteron-responsieve genen, PR-A blokkeert de werking van PR-B. De functionele progesteron withdrawal voorafgaand aan de arbeid zou gemediëerd worden doordat de PR-A receptoren de overhand krijgen. Hierdoor is er een daling van de gevoeligheid van het myometrium voor progesteron en de onderdrukking van de contracties wordt opgeheven.[5] Welk mechanisme precies verantwoordelijk is voor deze shift van isoformen is niet exact gekend, maar oa. prostaglandines en inflammatoire cytokines zouden verantwoordelijk zijn.[10] Hanne Debunne

24 Een daling van de co-activatoren van het progesteron-pr complex die de transcriptie van de genen faciliteren is een andere mogelijke verklaring voor de functionele withdrawal. Door een gedaalde transcriptie van deze genen wordt de uterus gevoeliger voor contracties.[10] In samenhang met de functionele progesteron withdrawal is er tegelijkertijd een functionele oestrogeenactivatie. Gedurende de zwangerschap inhibeert progesteron de oestrogeenreceptor-α expressie. Wanneer de functionele progesteron withdrawal optreedt, wordt de suppressie van de expressie van de receptoren teniet gedaan en stijgt bijgevolg de responsiviteit van het myometrium voor oestrogeen. Oestrogenen bevorderen de prikkelgeleiding tussen de myometriumcellen door de vorming van gap junctions waardoor het myometrium ontvankelijk wordt voor contracties.[10] In tegenstelling tot bij dieren wordt de progesteron withdrawal en oestrogeenactivatie dus niet veroorzaakt door veranderingen in de serumconcentraties maar wel door veranderingen in de gevoeligheid van het myometrium voor progesteron en oestrogeen door wijzigingen in de expressie van de receptoren.[5, 9, 32, 33] Figuur 6. Rol van progesteron en oestrogeen in de regulatie van de zwangerschap en de partus.[9] Naast dit genomische trage mechanisme is er ook de snellere niet-genomische manier, de niet-genomische effecten van progesteron zouden tot stand komen via binding van bepaalde progesteronmetabolieten aan receptoren in de celmembraan om zo intracellulaire signaaltransductie pathways te moduleren.[10] Hoe progesteron in staat is om preterme geboorte te voorkomen bij sommige hoog-risico vrouwen is nog niet volledig opgehelderd maar er werden reeds verscheidene mogelijke mechanismen voorgesteld: 1. Progesteron als anti-inflammatoire mediator. Zowel à terme als preterme geboorte gaan gepaard met een activatie van een inflammatoir proces ter hoogte van de uterus en cervix. De voornaamste inflammatoire mediatoren zijn cytokines en prostaglandines. Prostaglandinesecretie wordt voornamelijk gestimuleerd via het enzym cyclooxygenase 2 (COX-2). Nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) is een transcriptiefactor die betrokken Hanne Debunne

25 is in de expressie van COX-2. Progesteron zou NF-kappa B kunnen inhiberen en zo kunnen leiden tot een daling van de prostaglandineconcentratie. Progesteron zorgt bovendien voor een opregulatie van de endogene inhibitor van fosfolipase A2, een enzym dat in hoge concentraties aanwezig is in het amnionvocht en belangrijk is in de synthese van prostaglandines. Door een suppressie van prostaglandines zorgt progesteron dus voor de relaxatie van het myometrium.[10] Progesteron verhindert eveneens apoptose van de foetale membranen die geïnduceerd wordt door de pro-inflammatoire cytokines en zou zo premature ruptuur van de vliezen kunnen voorkomen.[34] Ook studies bij muizen waarbij intra-uteriene inflammatie geïnduceerd werd door de injectie van lipopolysaccharide konden aantonen dat het vooraf behandelen met progesteron geassocieerd was met een supressie van de activatie van contractie geassocieerde genen en inflammatoire mediatoren, alook de cervixrijping in respons op de inflammatie werd verhinderd.[4] 2. Progesteron zorgt voor relaxatie van het myometrium. Progesteronmetabolieten kunnen hun actie uitoefenen via binding op de membraanreceptoren van de myometriumcellen. Zo zou 5-dihydroprogesteron een binding kunnen aangaan met de oxytocinereceptor en de binding en werking van oxytocine inhiberen. Via dit mechanisme is progesteron in staat de oxytocine-geïnduceerde myometriumcontractiliteit te laten dalen.[10] Naast deze niet-genomische werking kan progesteron ook de myometriale activiteit inhiberen op een genomische manier door de suppressie van een aantal genen dat essentieel zijn voor de contracties, zoals genen die coderen voor gap junction eiwitten of voor oxytocinereceptoren. Bovendien zorgt progesteron voor een opregulatie van relaxerende factoren zoals camp en GMP en verhindert het de werking van oestrogeen dat het contraherend vermogen van het myometrium stimuleert.[31] 3. Progesteron verhindert rijping van cervix. Cervixrijping is een actief biochemisch proces waarbij het collageen een sterke reorganisatie ondergaat. Het is een inflammatie-achtige reactie met infiltratie van leukocyten, een stijging van cytokines en een stijging van metalloproteinasen. Aangezien anti-progestativa een rijping induceren zou progesteron ook een rol moeten spelen in deze cascade van cervixrijping.[35] De invloed van progesteron op de cervixrijping sluit aan bij de anti-inflammatoire werking zoals hogerop beschreven. Progesteron zorgt voor een daling van de pro-inflammatoire cytokines en prostaglandines in de cervix en inhibeert zo de rijping van de cervix. Prostaglandines en andere inflammatoire cellen zorgen immers voor afbraak van collageen en het weker worden van de cervix.[31] Hanne Debunne

26 4. Progesteron interfereert met regulatie van placentaire CRH-gen expressie Cortisol is in staat de placentaire expressie van het CRH-gen te stimuleren.[36] Naarmate de arbeid nadert stijgt de productie van cortisol door de foetale bijnieren en is er bijgevolg een toename van de placentaire CRH biosynthese waardoor er een endocriene cascade opgang komt die de timing van de geboorte reguleert. Een aantal weken voorafgaand aan spontane arbeid zien wel zowel bij à terme als preterme geboorte een stijging van de concentratie CRH in het maternele serum.[10] Progesteron kan een rol spelen in de regulatie van de placentaire CRH-gen expressie: in hoge concentraties is progesteron in staat in competitie te treden met cortisol ter hoogte van de placenta en inhibeert het de CRH-gen expressie.[10] Types progestagenen en toedieningswegen. Van alle behandelingen voor de preventie van spontane vroeggeboorte zijn de progesteronafgeleiden de meest belovende. Het gebruik van progesteron wordt al gedurende vijftig jaar bestudeerd.[17] Bovendien is er ook veel geweten over de farmacokinetiek van progesteron door de jarenlange ervaring met progesteron bij geassisteerde reproductie, menopauzale en postmenopauzale vrouwen en vrouwen met een endometriumcarcinoom.[4] Progestagenen zijn ofwel van natuurlijke oorsprong ofwel synthetische derivaten en kunnen toegediend worden via 3 routes: oraal, intramusculair of vaginaal (in de vorm van gel of suppositorium). Verschillen in de manier van toediening zouden leiden tot verschillen in bijwerkingen en effectiviteit.[23] Het natuurlijk progesteron is een exact duplicaat van het progesteron dat gevormd wordt door het corpus luteum en door de placenta. Het wordt daardoor gemakkelijk door het lichaam gemetaboliseerd en is geassocieerd met een minimaal aantal bijwerkingen. De plasmaconcentraties die bereikt worden zijn afhankelijk van de dosis en de wijze van toediening.[37] Omdat progesteron slecht geresorbeerd wordt in de darm, is het niet actief wanneer het langs orale weg toegediend wordt. Wanneer de gemicroniseerde vorm wordt gebruikt, wordt wel een goede resorptie bereikt. Het grote voordeel van orale toediening is dat het niet-invasief is en hierdoor de compliance verhoogd wordt. Er zijn echter wel grote interindividuele variaties in de plasmaconcentraties die bereikt worden door het verschil in absorptie en bovendien is het onderhevig aan versnelde metabolisatie door het first-pass metabolisme in de lever. Onder orale toediening kunnen er een breed spectrum van bijwerkingen optreden zoals intrahepatische cholestatis, nausea, hoofpijn en somnolentie.[6, 31, 38] Hanne Debunne

27 Transvaginale toediening voorkomt het first-pass metabolisme, er is een snelle absorptie en er worden hogere uteriene en endometriale concentraties bereikt, dit staat gekend als het first uterine pass effect.[39] Transvaginale toediening is effectief in de preventie van vroeggeboorte bij hoog-risico zwangerschappen en de enige bijwerking die gerapporteerd werd is de toename van vaginale fluor.[31, 39] Theoretisch gezien zou het natuurlijke progesteron ook intra-musculair kunnen toegediend worden, maar omwille van zijn korte halfwaardetijd zou een dagelijkse injectie nodig zijn en wordt deze toedieningsvorm voor natuurlijk progesteron niet gebruikt.[30] Gemicroniseerd progesteron kan dus zowel oraal als transvaginaal toegediend worden, preferentieel wordt het transvaginaal toegediend omwille van de betere biologische beschikbaarheid en de geringere bijwerkingen.[6] De synthetische, chemische progestagenen zijn derivaten van progesteron. Het meeste gebruikte synthetisch progestageen is 17α-hydroxyprogesteroncaproaat (17-OHPC), een caproaatester van het natuurlijke 17-hydroxyprogesteron dat gedurende de zwangerschap in lagere concentraties dan progesteron geproduceerd wordt.[31] Dat 17-OHPC fysiologisch dezelfde werking zou hebben dan progesteron is niet volledig correct, verscheidene studies hebben aangetoond dat 17-OHPC, in tegenstelling tot progesteron, geen invloed heeft op de myometriale contractiliteit.[31] Synthetische progestagenen worden geassocieerd met een groter aantal bijwerkingen dan de natuurlijke progestagenen, de lijst van mogelijke bijwerkingen is lang, oa. hoofdpijn, buikpijn, depressie, slapeloosheid en pijn in de borst werden vermeld.[37] 17-OHPC is inactief wanneer het oraal toegediend wordt, maar langwerkend wanneer het intramusculair toegediend wordt. De halfwaardetijd bedraagt 7 à 8 dagen, door deze lange halfwaardetijd volstaat het één keer in de week een injectie toe te dienen. Intramusculaire injectie resulteert in een continue optimale plasmaconcentratie, wel kan het bijwerkingen zoals pijn, zwelling en jeuk ter hoogte van de injectieplaats tot gevolg hebben.[39, 40] Veiligheid van progesteron Natuurlijk progesteron zou veilig zijn wanneer het in fysiologische dosissen toegediend wordt tijdens de zwangerschap. Deze informatie kan men ondermeer halen uit het feit dat al gedurende verscheidene jaren natuurlijk progesteron wordt gebruikt in de reproductieve geneeskunde, ook verscheidene studies die natuurlijk progesteron gebruikten ter preventie van preterme geboorte konden deze bevinding bevestigen.[41] Hanne Debunne

28 Over de veiligheid van het synthetische 17-OHPC in de zwangerschap is er onzekerheid. Verscheidene studies bevestigen dat 17-OHPC niet teratogeen zou zijn, er geen toename is van het aantal congenitale anomalieën en er geen masculinisatie van de vrouwelijke foetus optreedt. Sommige studies, zowel bij dieren als bij mensen, rapporteren daarentegen wel een stijging van het aantal miskramen en doodgeboortes. Zo toonden toxicologische studies met 17-OHPC bij ratten een stijging van het aantal miskramen aan en bij zwangere rhesusaapjes was er totale embryolethaliteit (bij cynomolgusaapjes werd dit evenwel niet aangetoond).[41] Ook verscheidene klinische studies vonden een niet-significante stijging van de foetale sterfte bij vrouwen in de 17-OHPC-groep en stelden de veiligheid van 17-OHPC in vraag.[42-44] Toch zijn er ook klinische studies die deze bevindingen niet bevestigen en 17-OHPC als veilig beschouwen.[14] Omtrent het voorkomen van zwangerschapsdiabetes zijn er tegenstrijdige resultaten, er verschenen reeds 2 studies die een stijging van het risico op zwangerschapsdiabetes aantonen, maar een recente secundaire analyse toont geen associatie tussen de wekelijkse toediening van 17-OHPC en zwangerschapsdiabetes.[45-47] Er zijn ook speculaties betreffende de veiligheid van castorolie als oplosmiddel voor 17-OHPC in de intramusculaire injecties, castorolie zou in staat zijn de secretie van prostaglandines te verhogen en zo arbeid kunnen induceren. [31] Men kan dus stellen dat er uit de bestaande data over de veiligheid van 17-OHPC geen eenduidige conclusie gemaakt kan worden omtrent het gebruik van 17-OHPC tijdens de zwangerschap, verder onderzoek en lange termijn opvolging is nodig.[41] Hanne Debunne