ZIN EN ONZIN VAN DE TOCOLYSE

Transcriptie

1 Academiejaar ZIN EN ONZIN VAN DE TOCOLYSE Sara VAN THUYNE Promotor: Prof. dr. W. Parewijck Scriptie voorgedragen in de 2 de Proef in het kader van de opleiding tot ARTS

2

3 Academiejaar ZIN EN ONZIN VAN DE TOCOLYSE Sara VAN THUYNE Promotor: Prof. dr. W. Parewijck Scriptie voorgedragen in de 2 de Proef in het kader van de opleiding tot ARTS

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum Sara Van Thuyne Prof. dr. W. Parewijck

5 Voorwoord Dit werk betreft een literatuurstudie van twee jaar (eerste en tweede master) in het kader van de Z-lijn in de opleiding geneeskunde. In de eerste master is er veel opzoekwerk verricht, een voorlopig verslag geschreven en een poster gemaakt (zie bijlage 1). In de tweede master is dit werk uiteindelijk geschreven. Deze scriptie kan beschouwd worden als het einde van de theoretische jaren van de opleiding geneeskunde. Ik wil daarom via deze weg mijn ouders bedanken omdat ze mij de kans gegeven hebben deze opleiding te volgen en omdat ze in al die jaren mijn grootste steun en supporters waren. Ook mijn vrienden Cleo, Mieke, Charlotte, Nele, Shanty, Wendy, Katrien, Tino en Kevin wil ik bedanken voor de vele bemoedigende woorden, de jarenlange steun en de eeuwige vriendschap. Verder wil ik de Universiteit Gent en mijn promotor eventjes bedanken. Veel plezier met het lezen van dit werk. Sara Van Thuyne Student Universiteit Gent

6 Inhoudstafel 1 ABSTRACT INLEIDING METHODOLOGIE RESULTATEN VROEGGEBOORTE Definitie Cijfergegevens Etiologie Risicofactoren Oorzaken Gevolgen Diagnose Mechanisme TOCOLYSE Term Geschiedenis Tocolytica β-mimetica Stikstofoxidedonors Magnesiumsulfaat Calciumkanaalblokkers Cyclo-oxygenase inhibitoren Oxytocine-receptor antagonisten Toepassingen en effectiviteit Korte termijn Lange termijn pprom Andere toepassingen van tocolyse DISCUSSIE REFERENTIELIJST BIJLAGEN BIJLAGE 1: POSTER BIJLAGE 2: TOESTEMMING FIGUUR... 42

7 Abstract 1 Abstract INLEIDING: Prematuriteit wordt sinds 1961 door de WHO gedefinieerd als een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. De prevalentie van vroeggeboorte bedraagt ongeveer 7%. Vroeggeboorte heeft heel wat gevolgen, zowel op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit als maatschappelijke kost als de psychische impact op moeder en kind. De incidentie van vroeggeboorte stijgt ondanks de vooruitgang in perinatale zorg en de vele pogingen vroeggeboorte tegen te gaan. In één van die pogingen is tocolyse ontstaan. Tocolyse is dus de toediening van weeënremmende middelen in de poging de prematuriteitscijfers te doen dalen. DOELSTELLING: Er is heel wat onduidelijkheid in de literatuur wat betreft de eventuele voor- en nadelen van tocolyse. Vandaar deze literatuurstudie naar de zin en de onzin van de tocolyse. De essentiële vraag die men wenst te beantwoorden is: Is tocolyse zinvol?. METHODOLOGIE: Er werd gezocht via verschillende databanken waaronder Medline (via PubMed), PubMed Central, Cochrane library online, Web of Science (ISI) en Cinahl. De zoekterm was tocolysis en er werd vooral gekeken naar reviews, studiegrootte, recentheid en beschikbaarheid. RESULTATEN: Er is nog heel wat onbegrip over het mechanisme en de pathofysiologie van vroeggeboorte. Preterme arbeid kan men beschouwen als een syndroom omdat er verscheidene oorzakelijke mechanismen mogelijk zijn (Romero et al., 2006). Tocolyse kan de baarmoedercontracties inhiberen maar verandert niets aan de onderliggende oorzaak. Hierdoor kan tocolyse beschouwd worden als een symptomatische behandeling van preterme arbeid (Hackney and Caritis, 2007). Er is geen duidelijkheid rond het gebruik en de effectiviteit van tocolyse en er is bovendien geen duidelijk eerstelijns tocolyticum. De voornaamste tocolytica zijn β-mimetica (ritodrine), calciumantagonisten (nifedipine), cyclo-oxygenase inhibitoren (indomethacine), oxytocinereceptor antagonisten (atosiban) en magnesiumsulfaat. Atosiban en nifedipine komen als de meest geschikte naar voor. Ze zijn even effectief als β-mimetica en geven veel minder bijwerkingen. Sara Van Thuyne

8 Abstract De meeste studies in verband met tocolyse komen tot dezelfde besluiten: er kan geen significant effect aangetoond worden op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit. Wel konden de meeste studies een significante verlenging van de zwangerschap voor 24 tot 48 uur aantonen. De zin van tocolyse bestaat er dan in de zwangerschap 48 uur uit te stellen zodat een volledige kuur van corticosteroïden toegediend kan worden om zo het foetaal respiratoir distress syndroom te voorkomen en om in utero transfer van de foetus naar een ziekenhuis met gespecialiseerde neonatale zorg toe te laten. Tocolyse is ook zinvol in acute situaties zoals bij inversio uteri of externe versie. Tocolyse is niet zinvol bij pprom (voortijdig breken van de vliezen vóór 37 weken), bij infectie, vóór 24 weken of na 34 weken zwangerschap of als onderhoudsbehandeling. DISCUSSIE: Er zijn verscheidene verklaringen mogelijk voor het feit dat er geen effect kon aangetoond worden op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit: de meeste studies kenmerken zich door een te kleine sample size, een beperkt of geen gebruik van corticosteroïden en een ondervertegenwoordiging van de groep met extreme prematuriteit en het is juist in die groep waar het grootste effect van tocolyse aangetoond zou kunnen worden (Tan et al., 2006). Dat de prematuriteitscijfers blijven stijgen ondanks tocolyse kan onder meer verklaard worden doordat prematuriteit meer geregistreerd wordt (de grens van levensvatbaarheid is ook opgeschoven) en door het feit dat indien men de zwangerschap kan verlengen van bijvoorbeeld 28 weken naar 34 weken dit nog steeds preterm is ondanks een enorme verbetering in neonatale outcomes. Er moet dus ook een onderscheid gemaakt worden tussen populatieniveau en individueel niveau (Keirse, 2003). In het geval van extreme prematuriteit geeft elke dag uitstel een verbetering van de foetale prognose. Tussen 23 weken en 26 weken zwangerschapsduur geeft elke extra dag 3% meer overleving (Finnstrom et al., 1997). In toekomstige studies moet meer aandacht gaan naar het mechanisme van vroeggeboorte, de juiste diagnosestelling, outcomes en inclusiecriteria en voldoende grote sample sizes. Als eindconclusie kunnen we stellen dat tocolyse niet zinvol is tenzij in acute situaties. Sara Van Thuyne

9 Inleiding 2 Inleiding Tocolyse is de toediening van weeënremmende middelen om een dreigende vroeggeboorte te voorkomen. Dit berust op het inhiberen van de baarmoedercontracties. Deze literatuurstudie gaat over de zin en de onzin van tocolyse. De essentiële vraag die men wenst te beantwoorden is dus de vraag of tocolyse wel zinvol is. Er is heel wat onduidelijkheid rond het nut van tocolyse ondanks de jarenlange ervaring. Tocolyse is ontstaan in de jaren 60 en de verwachtingen lagen heel hoog. De onderliggende motivatie was dat indien de baarmoedercontracties zouden kunnen geïnhibeerd worden vroeggeboorte zou kunnen tegengegaan worden. Men verwachtte dat dit een enorme impact ging hebben. De gevolgen van vroeggeboorte of prematuriteit zijn namelijk van onmetelijk belang. Prematuriteit is de voornaamste oorzaak van perinatale morbiditeit en mortaliteit. Kinderen die prematuur geboren worden zijn onder andere gevoelig voor respiratoir distress syndroom, necrotiserende enterocolitis, infecties, bronchopulmonaire dysplasie, open ductus arteriosus, sepsis, apneu en retinopathie. De gevolgen op lange termijn zijn voornamelijk ontwikkelingsstoornissen, blindheid en doofheid, chronische longziekten en hersenverlamming. De overlevingskans van prematuur geboren kinderen stijgt door de betere neonatale zorgen waardoor er meer kinderen zullen overleven met een belangrijke morbiditeit op lange termijn. Vroeggeboorte is bovendien niet enkel een medisch probleem maar ook een maatschappelijk probleem. Intensieve neonatale zorg gaat gepaard met een hoge maatschappelijke kost en dan zijn er ook nog de kosten op lange termijn, zowel medische als niet-medische (Petrou, 2005). Ook de emotionele en psychische impact op de kersverse ouders mag niet onderschat worden. Het kind wordt onmiddellijk na de geboorte bij de ouders weggenomen en moet soms voor een lange periode in de couveuse verblijven. Er is bovendien altijd een kans op lange termijn morbiditeit die niet altijd te voorspellen is. Die onzekerheid over de toekomst brengt veel stress en zorgen met zich mee. De incidentie van vroeggeboorte stijgt. Deze stijging is voornamelijk door een toename in het aantal meerlingzwangerschappen door meer geassisteerde reproductie, de hogere leeftijd van Sara Van Thuyne

10 Inleiding zwangere vrouwen en een toename van het aantal obstetrische interventies vroeg in de zwangerschap. (Keirse, 2003) De toename in iatrogene verlossingen is onder andere door een betere neonatale intensieve zorg (NICU of Neonatal Intensive Care Unit). De beter uitgebouwde neonatale zorg zorgt ervoor dat men kinderen steeds vroeger ter wereld kan brengen. Meer en meer kinderen op de grens van de levensvatbaarheid overleven. Deze baby s werden vroeger niet opgenomen in de statistieken van vroeggeboorte. De laatste jaren is er dus een veel vroegere en betere registratie van prematuriteit wat ook deels de toegenomen incidentie kan verklaren. Omwille van de belangrijke gevolgen van vroeggeboorte is men al jarenlang op zoek naar een middel om de incidentie van vroeggeboorte te doen dalen. Men had gehoopt dat doel met tocolyse te bereiken. Sindsdien is tocolyse niet meer weg te denken uit de klinische praktijk van de verloskundige. Het gebruik is wereldwijd verspreid en sterk ingeburgerd. (Fox et al., 2008) Er zijn een aantal tegenstrijdige opinies wat betreft de zin van tocolyse. De meeste artsen geloven ofwel dat tocolyse een excellent middel is ofwel dat het nutteloos is, met enkele artsen die een opinie ertussen hebben. Deze houding was vooral opmerkzaam tijdens de jaren 80 wanneer Frankrijk zeer pro-tocolytisch was (46% van primigravidae kregen profylactisch tocolytica). In contrast daarmee stond Finland, waar het therapeutische nihilisme zo groot bleek dat ze zelfs geen tocolytica op de markt hadden. (Keirse, 2003) Er is tot op de dag van vandaag absoluut geen consensus rond tocolyse. Sara Van Thuyne

11 Methodologie 3 Methodologie Er werd gezocht via verschillende databanken waaronder Medline (via PubMed), PubMed Central, Cochrane library online, Web of Science (ISI) en Cinahl. De gebruikte zoekterm hierbij was "tocolysis" en de zoekstrategie werd in eerste instantie beperkt door te zoeken naar reviews. Hierbij werden in Pubmed 274 resultaten gevonden. Alle abstracts werden gelezen. Het grootste selectiecriterium was beschikbaarheid. Enkel Engelstalige artikels die online te verkrijgen waren werden geraadpleegd, op enkele artikels na die niet online te verkrijgen waren en die uit de medische bibliotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent werden gehaald. Vervolgens werden alle artikels van 2007 en 2008 gescreend met een voorkeur voor dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies. Er werd ook gezocht in de referentielijsten van reeds gevonden artikels. Nadien werden recente artikels bijgehouden ( ) via de functie MY NCBI in PubMed. Hierbij werden ook voornamelijk de reviews en gerandomiseerde placebogecontroleerde studies in beschouwing genomen. Ook werd er rekening gehouden met het feit of de studies van Europese of Amerikaanse oorsprong zijn. Achtergrondinformatie werd gevonden via de zoekterm "preterm birth" via de eerder vernoemde databanken, maar ook in verscheidene handboeken. Hiervoor werd gezocht in de medische bibliotheek maar ook in de bibliotheek van de afdeling gynaecologie en verloskunde. Ook de cursus verloskunde en het tijdschrift voor geneeskunde werden geraadpleegd. Cijfergegevens werden verkregen via de website van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie in Vlaanderen. Niet alle artikels die gelezen werden zijn opgenomen in de referentielijst. Er is heel wat overlap tussen artikels en er zijn ontzettend veel artikels rond tocolyse. Het is onmogelijk om naar elk artikel te refereren. Vandaar dat bij het refereren een selectie gemaakt is. Sara Van Thuyne

12 Resultaten 4 Resultaten 4.1 Vroeggeboorte Definitie Uit de geschiedenis blijkt dat prematuriteit niet zo eenvoudig te definiëren is. Prematuriteit wordt sinds 1961 door de WHO gedefinieerd als een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. In 1950 werd prematuriteit gedefinieerd als een geboortegewicht van 2500 gram of minder, wat nu de term dysmaturiteit krijgt. Prematuriteit kan ook niet gelijk gesteld worden aan immaturiteit. Het is bijvoorbeeld zo dat een baby van Afrikaanse afkomst geboren tussen de 33 weken en de 38 weken zwangerschap een betere longrijping heeft dan een Europese baby van hetzelfde aantal zwangerschapsweken. De perinatale mortaliteit per zwangerschapsleeftijd is lager bij het zwarte ras. Dit geldt wel enkel bij preterm geboren baby s. (Steer, 2006a) Vroeggeboorte of preterme geboorte is een partus tussen de 24 à 26 weken en de 37 weken. We spreken van mild preterm tussen de 32 en de 37 weken, zeer preterm onder de 32 weken en extreem preterm onder de 28 weken Cijfergegevens Voor Vlaanderen wordt gebruik gemaakt van de gegevens van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie. De globale frequentie van vroeggeboorte bedroeg 7,1% in Vlaanderen in 2007: 6,2% bij de eenling en 56,6% bij de meerling. In 2000 bedroeg deze ook 7,1%. In 1997 daarentegen bedroeg deze 6,4% en in 1991 slechts 5,3%. Van 2000 tot 2007 is de incidentie van prematuriteit relatief gelijk gebleven. Van 1997 tot 2007, over een periode van tien jaar dus, is de incidentie van prematuriteit gestegen met 0,7% en de incidentie van dysmaturiteit zo goed als gelijk gebleven. Sara Van Thuyne

13 Resultaten Prematuriteit blijft dus een zeer belangrijk gegeven. De 7% preterme geboortes zijn bovendien verantwoordelijk voor 75% van de totale perinatale sterfte. De verdeling van de vroeggeboortes is zo dat de relatieve frequentie van vroeggeboorte toeneemt met de duur van de zwangerschap. Onder de 32 weken is de relatieve frequentie laag (<1%) en tussen de 32 weken en de 36 weken bedraagt de relatieve frequentie ongeveer 5%. Bij meerlingen is dit respectievelijk 11% en 45%. (Cammu et al., 2008) Etiologie Risicofactoren Er zijn heel wat gekende en ongekende risicofactoren voor vroeggeboorte. Onder andere infecties, roken, socio-economische status, etniciteit en oudere maternele leeftijd (Slattery and Morrison, 2002; Wen et al., 2004). Wat etniciteit betreft zijn er meer vroeggeboortes bij de zwarte bevolking in vergelijking met de blanke bevolking. (Steer, 2006a) De voornaamste risicofactor is een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis. Er is een herhalingsrisico van 25 tot 30%. (Temmerman, 2009) Oorzaken Bij de gekende etiologische factoren hoort het overrekken van de baarmoeder, bijvoorbeeld bij meerlingen, polyhydramnion en macrosomie. Ook maternele infecties, pre-eclampsie, placenta praevia, congenitale afwijkingen van het kind, congenitale afwijkingen van de uterus zoals uterus didelphys, bicornis en septus kunnen als oorzaak van vroeggeboorte aanzien worden. (Temmerman, 2009; Slattery and Morrison, 2002; Wen et al., 2004) Toch blijft in de meerderheid der gevallen de oorzaak onbekend. Sara Van Thuyne

14 Resultaten TABEL 1: Risicofactoren en oorzaken van spontane preterme arbeid Lage socio-economische status Beperkte prenatale zorg Slechte voeding Roken Middelenmisbruik Laag gewicht vóór de zwangerschap Leeftijd ( <20 jaar en >35 jaar ) Seksuele activiteit Zware fysieke arbeid Voorgeschiedenis van vroeggeboorte Zwarte ras Trauma Placenta praevia Abruptio placentae Polyhydramnion Vaginale bloeding Meerlingzwangerschap Congenitale baarmoederafwijkingen Leiomyoom Infectie/kolonisatie (bacteriële vaginose) Cervixinsufficiëntie Anemie Foetale afwijkingen (Shellhaas and Lams, 1998; Heineman et al., 2007) Sara Van Thuyne

15 Resultaten Gevolgen Prematuriteit is één van de voornaamste oorzaken van perinatale morbiditeit. Meer nog, het is dé belangrijkste oorzaak van perinatale mortaliteit. Vroeggeboorte is zoals eerder vermeld verantwoordelijk voor ongeveer 75% van de neonatale sterftes en is geassocieerd met belangrijke neonatale morbiditeit zoals respiratoir distress syndroom (RDS), hypoglycemie, hypothermie, hypotensie, de noodzaak tot sondevoeding omwille van de onmogelijkheid om oraal voedsel op te nemen en neurologische aandoeningen. Ook gaat vroeggeboorte gepaard met problemen op lange termijn. Zowel fysisch, mentaal als ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen. (Slattery and Morrison, 2002) Enerzijds kan er een onderscheid gemaakt worden tussen de korte termijn gevolgen en de lange termijn gevolgen van vroeggeboorte. Anderzijds kan een onderscheid gemaakt worden tussen de zeer preterme bevallingen en de mild preterme. Bij de zeer preterme (vóór 32 weken) is er een zeer belangrijke lange termijn morbiditeit. Hierbij gaat het voornamelijk om een neurologische handicap, blindheid, doofheid en een chronische respiratoire aandoening. Bij de mild preterme (tussen de 32 en de 37 weken) is er een zeer goede overleving en veel minder morbiditeit, maar in sommige gevallen is er toch een verlengde hospitalisatie door acute complicaties zoals respiratoire distress, sepsis, hyperbilirubinemie, hypoglycemie, kernicterus, convulsies, temperatuurinstabiliteit, apneu, bradycardie en malnutritie. (Mercer, 2007; Elliot et al, 2009) Bij de mild preterme is er dus nog steeds een belangrijke morbiditeit wat gepaard gaat met hogere kosten, meer psychische stress en meer rehospitalisatie in vergelijking met een kind geboren à terme. (Elliot et al., 2009) De mortaliteitscijfers zijn wel gedaald, maar de morbiditeitscijfers en de complicaties op lange termijn niet. Juist omdat er meer premature baby s zullen overleven, zal er meer morbiditeit zijn op lange termijn. (Wen et al., 2004) Sara Van Thuyne

16 Resultaten TABEL 2: Gevolgen van vroeggeboorte Respiratoir distress syndroom Bronchopulmonaire dysplasie Intraventriculaire bloeding Sepsis Persisterende ductus arteriosus Necrotiserende enterocolitis Hersenverlamming Mentale retardatie Ontwikkelingsstoornissen Blindheid Doofheid Epilepsie Retinopathie (Anotayanonth et al., 2004; Di Renzo and Roura, 2006) Diagnose De diagnose van preterme arbeid is moeilijk. Vroeger werd de diagnose gesteld wanneer er regelmatige, pijnlijke baarmoedercontracties optraden en er baarmoederhalsrijping (dilatatie of verweking) was. Bijna de helft van de groep die men op deze manier selecteerde, beviel echter à terme zonder enige medische tussenkomst. (Di Renzo and Roura, 2006) Volgens Giles and Bisits (2007) bevalt tweederde van de vrouwen in preterme arbeid niet binnen de 48 uur. Men kende en kent dus nog steeds een probleem van overdiagnose van preterme arbeid. Dit probleem aanpakken is belangrijk. Er moet een onderscheid gemaakt worden tussen vrouwen die echt in arbeid zijn en vrouwen die niet echt in arbeid zijn. Op die manier kan de veiligheid van moeder en foetus bewaard worden, kunnen er tijdig interventies genomen worden, is de nood voor hospitalisatie lager vermits enkel diegenen met een groot risico voor vroeggeboorte opgenomen dienen te worden en kan er een efficiënter transport gebeuren van vrouwen in echte preterme arbeid naar een hoger niveau van zorg. (Di Renzo Sara Van Thuyne

17 Resultaten and Roura, 2006) Vandaar dat studies naar nieuwe diagnostische criteria nodig zijn. Uit de huidige Evidence Based Medicine (EBM) blijkt dat de diagnose het best gesteld kan worden via het meten van het foetaal fibronectine (ffn) en het meten van de baarmoederhalslengte via vaginale echografie. (Gomez, 2005; Simhan and Caritis, 2007; Wen et al., 2004) Volgens de Europese guidelines wordt de diagnose van spontane preterme arbeid op klinische basis gesteld wanneer er contracties optreden en er veranderingen zijn aan de baarmoederhals. De contracties moeten pijnlijk en voelbaar zijn, moeten langer dan 30 seconden duren en minstens 4 keer in 20 minuten. Een verandering van de baarmoederhals kan zijn de verandering in positie, consistentie, lengte en/of verbreding van de baarmoederhals. Vaginale echografie heeft de hoogste sensitiviteit voor de detectie van de verkorting van de baarmoederhals en dus voor het risico op spontane vroeggeboorte. Complementair het foetaal fibronectine testen kan een meerwaarde geven in de screening naar vrouwen met een hoog risico voor vroeggeboorte. Het testen van het foetaal fibronectine heeft een zeer goede negatieve predictieve waarde. (Di Renzo and Roura, 2006) Mechanisme Ongeveer 50% van de vroeggeboortes is door spontane preterme arbeid, ongeveer 30% door preterm voortijdig breken van de vliezen of pprom (preterm Premature Rupture Of Membranes) en de overige 20% zijn iatrogeen of kunstmatig. Iatrogene verlossingen gebeuren omwille van maternele of foetale complicaties. (Hollier, 2005) Volgens Steer (2006b) is éénderde van de verlossingen iatrogeen. De maternele indicaties voor een iatrogene verlossing zijn onder andere een fulminante pre-eclampsie, diabetes mellitus en arteriële pulmonaire hypertensie. Tot de foetale indicaties behoren onder andere een ernstige intra-uteriene groeiretardatie en een onrustwekkende foetale hartslag. (Steer, 2006b) In het handboek van Heineman et al. (2007) formuleert men dat de belangrijkste indicatie voor kunstmatige vroeggeboorte foetale hypoxie ten gevolge van placentaire insufficiëntie en/of abruptio placentae al dan niet samenhangend met hypertensieve aandoeningen is. Sara Van Thuyne

18 Resultaten Volgens het artikel van King (2004) is 50% van de vroeggeboortes het gevolg van een pathologie van de foetus of de moeder, is 25% het gevolg van pprom en is slechts de overige 25% het gevolg van spontane preterme arbeid. Dit laatste komt ongeveer overeen met 1% van alle geboortes. Onder spontane preterme arbeid verstaat men arbeid op een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken waarbij de vliezen intact zijn, het gaat om een ongecompliceerde zwangerschap zonder congenitale anomaliteiten of groeirestrictie, zonder infectie of antepartum bloeding en waarbij de cervix niet meer dan 4 cm gedilateerd is. (King, 2004) Het mechanisme van preterme arbeid blijft nog altijd een vraagteken. Er is een groot gebrek aan kennis wat betreft de pathofysiologie van vroeggeboorte. Preterme arbeid kan men als een syndroom beschouwen omdat er verschillende oorzakelijke mechanismen mogelijk zijn zoals infectie, inflammatie, uitrekking van de baarmoeder, uteroplacentaire ischemie, cervicale dysfunctie en hormonale of endocriene stoornis. (Romero et al., 2006) Meestal kan er geen pathologische oorzaak gevonden worden en is preterme arbeid eigenlijk net hetzelfde als arbeid à terme met als enige verschil dat het vroeger in de zwangerschap voorkomt. Preterme arbeid en arbeid à terme berusten fundamenteel op hetzelfde proces. De gemeenschappelijke pathway bestaat uit een toegenomen uteriene contractiliteit, baarmoederhalsrijping (dilatatie en verweking) en activatie van decidua en vliezen. Het enige fundamentele verschil tussen terme en preterme arbeid is dat het eerste voortvloeit uit een fysiologische activatie van de normale pathway, terwijl het tweede het gevolg is van pathologische processen die één of meerdere componenten van de normale baringspathway activeren. Preterme arbeid kan aldus beschouwd worden als een pathologische toestand met multiple etiologieën. (Romero et al., 2006) Simhan en Caritis (2007) omschrijven preterme arbeid echter als een fysiologisch heterogeen syndroom. Is vroeggeboorte nu een pathologisch proces of enkel een premature activatie van een fysiologisch proces? Er zijn verschillende onderliggende pathways voor preterme arbeid mogelijk. Vier van deze pathways worden ondersteund door voldoende Evidence Based Medicine (EBM) om te worden vernoemd. Een eerste pathway is via de uitrekking van het myometrium en de Sara Van Thuyne

19 Resultaten vliezen, voornamelijk bij meerlingzwangerschappen. Een tweede pathway werkt via mechanische factoren zoals abruptio placentae en cervixinsufficiëntie. Een derde pathway via preterme foetale endocriene of hormonale activatie en een vierde pathway tenslotte via intrauteriene infectie of inflammatie. Deze pathways kunnen weken tot maanden aan de klinisch tot uiting komende preterme contracties voorafgaan. Hoe deze pathways aanleiding geven tot preterme arbeid is nog niet helemaal duidelijk. Bovendien ontstaat vroeggeboorte vaak via een samenspel van deze pathways. Het begrip over de aard van de moleculaire cross-talk tussen deze pathways staat nog in zijn kinderschoenen. (Simhan and Caritis, 2007) Ook al lijkt de klinische presentatie van vrouwen met preterme arbeid homogeen, de eraan voorafgaande bepalende factoren zijn waarschijnlijk sterk individueel verschillend. Bepaalde klinische uitingen en risicofactoren predisponeren de maternele-foetale eenheid tot vroeggeboorte op een pathwayspecifieke manier. Bijvoorbeeld vrouwen met meerlingen hebben meer risico op vroeggeboorte, vermoedelijk door een pathologische uitrekking van de baarmoeder. Een ander voorbeeld is dat vrouwen met preterme voortijdig gebroken vliezen of vrouwen die in arbeid gaan op een zeer vroege zwangerschapsleeftijd (24 weken tot 28 weken) een groter risico hebben op een onderliggende intra-uteriene infectie. De juiste aard van dergelijke predisposities is nog niet gekend op dit ogenblik. (Simhan and Caritis, 2007) De etiologische heterogeniteit van preterme arbeid bemoeilijkt therapeutische benaderingen om vroeggeboorte tegen te gaan. Indien het mechanisme van preterme arbeid hetzelfde is als het mechanisme van terme arbeid met het enige verschil dat het vroeger in de zwangerschap voorkomt, dan moeten we dus eerst het mechanisme van arbeid à terme begrijpen. Een belangrijk punt is dat de bevalling bij de mens sterk verschilt van de bevalling bij een dier. Diermodellen kunnen maar een tipje van de sluier oplichten van het volledige mechanisme van het op gang komen van de arbeid. Om een volledig inzicht te krijgen in het proces zouden onderzoekers zich dus volledig moeten focussen op zwangere vrouwen. Hierbij botst men op ethische bezwaren. Een zwangere vrouw is niet zoals een andere onderzoekspersoon, men dient zowel rekening te houden met de moeder als met de foetus. Er zijn altijd twee levens bij betrokken. De timing van geboorte bij muizen is sterk gelinkt aan de longrijping. Bij mensen daarentegen is het eerder geassocieerd met de ontwikkeling van de placenta, meer specifiek Sara Van Thuyne

20 Resultaten met de expressie van het gen voor het corticotropine-releasing hormone (CRH) en wordt het moment van de bevalling dus voornamelijk bepaald door de moeder en niet door het kind. Het corticotropine-releasing hormone stijgt exponentieel gedurende de zwangerschap met een piek op het moment van de bevalling. Bij vrouwen in preterme arbeid is deze exponentiële stijging veel sneller. Dit is echter niet zo bij elke preterme arbeid; in het geval van een intra-uteriene infectie bijvoorbeeld is dit niet het geval. Een lage plasmawaarde van CRH kan vroeggeboorte bijgevolg niet uitsluiten. Er zijn zowel bij de foetus als bij de moeder CRH-receptoren. Binding van CRH op de CRH-receptoren zou dan de hele pathway van de baring op gang brengen. CRH bij de foetus brengt ook de productie van cortisol op gang wat belangrijk is voor de longrijping. Vervolgens krijgt men een toename in surfactant en fosfolipiden die dan in het amnionvocht terechtkomen. Een tweede element in het proces van de arbeid zijn de eiwitten die nodig zijn voor de baarmoedercontracties. Actine moet omgezet worden van zijn globulaire naar zijn filamenteuze vorm en myosine moet gefosforyleerd worden door het myosine light-chain kinase. Calmoduline en een verhoogd intracellulair calcium activeren dit enzym. Na de depolarisatie van myosine stijgt het intracellulair calcium doordat calcium van buiten naar binnen stroomt via spanningsgevoelige calciumkanalen en doordat calcium vrijkomt uit het sarcoplasmatisch reticulum. Het intracellulair calcium is nodig voor de interacties tussen myosine en actine die de contracties op gang brengen. De spanningsgevoelige calciumkanalen openen wanneer een activerend ligand, bijvoorbeeld prostaglandine of oxytocine, de elektrochemische gradiënt over de celmembraan doet dalen. Tijdens de zwangerschap groeit de uterus onder de invloed van oestrogenen wat de foetus plaats geeft om te groeien. Maar deze groei stopt tegen het einde van de zwangerschap wat de spanning op de baarmoederwand doet toenemen. Deze spanning geeft ook een signaal voor de start van de arbeid. Vandaar dat bij tweelingen, macrosomie en polyhydramnion vroeggeboorte vaker voorkomt. In de meeste gladde spiercellen geeft stretching aanleiding tot contractie. De productie van surfactanteiwitten, fosfolipiden en inflammatoire cytokines in het amnionvocht doet het cyclo-oxygenase 2 (COX-2) toenemen wat op zijn beurt een stijging van de prostaglandines geeft. Bovendien gaan het cortisol en het CRH ook toenemen in het amnionvocht wat dan ook weer een toename geeft van achtereenvolgens het COX-2 en de Sara Van Thuyne

21 Resultaten prostaglandines. Prostaglandines zorgen ervoor dat metalloproteasen vrijkomen wat de vliezen doet verzwakken en waardoor de vliezen sneller breken. Een volgende noodzakelijke factor in het proces van de normale bevalling is het rijpen van de baarmoederhals. Dit ontstaat voornamelijk door een inflammatoir infiltraat in de baarmoederhals waardoor metalloproteasen vrijkomen die collageen afbreken en zo de structuur van de cervix doen veranderen. Tijdens dit proces komt het foetale fibronectine in de vagina wat een diagnostisch belangrijke factor is voor een dreigende vroeggeboorte zoals hoger vermeld. Door de kennis die we tot hier toe hebben kan al heel wat verklaard worden. Zo kan het effect van stress op vroeggeboorte bijvoorbeeld verklaard worden door een stijging in cortisol (zowel materneel als foetaal) wat de placentaire CRP-expressie kan doen toenemen. Ook de rol van infectie kan nu verklaard worden vermits een infectie ook inflammatie geeft en via cytokines de prostaglandinesynthese en de contracties op gang kan brengen. Abruptio placentae zou het myometrium rechtstreeks beïnvloeden via de vrijstelling van thrombine dat contracties kan opwekken. Bovendien speelt ook progesteron een belangrijke rol. Progesteron zorgt voor het behoud van de relaxatie van de baarmoeder en dus het behoud van de zwangerschap. (Smith, 2007) De rol van infectie in vroeggeboorte mag niet onderschat worden. Vaak is er een subklinische infectie aanwezig. Infectie zorgt zoals eerder gezegd voor een verhoging van de cytokines wat op zijn beurt een verhoging van prostaglandines geeft en zo baarmoedercontracties en dus preterme arbeid kan veroorzaken. Tocolyse kan dan de foetus in een geïnfecteerde omgeving houden. Zelfs al wordt de foetus niet op een directe wijze geïnfecteerd, toch kan de intra-uteriene blootstelling aan inflammatoire cytokines schadelijke gevolgen hebben voor de foetus; een fenomeen gekend als het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom (FIRS). Cytokines zijn geassocieerd met onder andere hersenverlamming en bronchopulmonaire dysplasie. (Hackney and Caritis, 2007) Het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom is de foetale vorm van het Systemisch Inflammatoir Respons Syndroom (SIRS) bij volwassenen. Het wordt gekenmerkt door een systemische inflammatie en een toename van cytokines. Voornamelijk het interleukine-6 (IL- Sara Van Thuyne

22 Resultaten 6) speelt hierbij een belangrijke rol. Interleukine-6 is een eiwit dat belangrijk is in de acute fase reactie na weefselschade. Het is terug te vinden in de perifere circulatie en kan de productie van acute fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) door de lever stimuleren. Het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom kan aanleiding geven tot preterme arbeid. De foetus zou dus ook een rol spelen in het ontstaan van de arbeid door de secretie van proinflammatoire cytokines die het signaal tot arbeid geven om zo de gevaarlijke intrauteriene omgeving te verlaten. Foetussen met FIRS hebben meer kans op respiratoir distress syndroom (RDS), neonatale sepsis, pneumonie, bronchopulmonaire dysplasie, intraventriculaire bloedingen, periventriculaire leukomalacie (PVL) en necrotiserende enterocolitis. (Gotsch et al., 2007) Er zijn al heel wat pogingen ondernomen om vroeggeboorte tegen te gaan, onder andere via bedrust, cerclage, antibiotica, progestativa en immunomodulatoren. Op die manier is tocolyse ook ontstaan. Sara Van Thuyne

23 Resultaten 4.2 Tocolyse Term De term tocolyse is samengesteld door Mosler in 1964 op het Symposium on Physiology and Pathology of Uterine Contractility uit de Griekse stammen tocos en lysis. Tocos is letterlijk vertaald samentrekking en lysis betekent ontbinding of vernietiging. Tocolyse is de toediening van weeënremmende middelen om een dreigende partus prematurus te voorkomen. Het zijn geneesmiddelen die de baarmoedercontracties inhiberen. Vermits preterme arbeid als een syndroom kan beschouwd worden (Romero et al., 2006), is tocolyse een symptomatische behandeling. Het verandert niets aan de oorzaken van prematuriteit. (Hackney and Caritis, 2007). Reeds in een artikel uit 1999 wordt gezegd dat de natuur van tocolyse symptomatisch is en dat tocolyse noch een behandeling noch een preventie is. Tocolytica stoppen enkel de contracties en deze zijn de laatste stap in een heel proces van complexe biochemische en hormonale veranderingen. Om vroeggeboorte te voorkomen zou men de initiële etiologie moeten aanpakken. Tocolytica behandelen dus enkel het symptoom en niet de onderliggende pathologie. (Katz and Farmer, 1999) Geschiedenis De ontwikkeling van de tocolyse is in een stroomversnelling geraakt omwille van drie redenen. Ten eerste door de interesse in perinatale mortaliteit na de tweede wereldoorlog. Enerzijds door twijfel omtrent de evolutie in maternele mortaliteit en anderzijds doordat de populatie van Europa opnieuw aangevuld moest worden. Een tweede reden was de discrepantie die men zag tussen geboortegewicht en zwangerschapsduur. Twee baby s met hetzelfde gewicht maar de ene preterm en de andere à terme geboren kenden toch een groot verschil in outcome. En een derde reden is de ontdekking van de tocografie wat een semiobjectieve meting van de contractiliteit toeliet. (Keirse, 2003) Bij de eerste pogingen tot tocolyse gebruikte men verscheidene hormonen en analgetica, vervolgens kwam in 1955 relaxine als tocolyticum en later ethanol. Al deze middelen bleken Sara Van Thuyne

24 Resultaten geen succes. In 1961 kwam de eerste publicatie waar de β-agonist isoxuprine gebruikt werd om baarmoedercontracties te stoppen. Dit is het startschot geweest van een hele reeks tocolytica. (Keirse, 2003) Tocolytica De voornaamste tocolytica zijn β-mimetica (ritodrine), calciumantagonisten (nifedipine), cyclo-oxygenase inhibitoren (indomethacine), oxytocine-receptor antagonisten (atosiban) en magnesiumsulfaat. Het eerste tocolyticum was ritodrine, ontstaan in 1980 en bovendien het enige product dat goedgekeurd is door de FDA (Food and Drug Administration) voor tocolyse. De andere producten worden off-label gebruikt. (Hackney and Caritis, 2007) De meeste tocolytica zijn geregistreerd als antihypertensiva, wat logisch is doordat ze een relaxerend effect uitoefenen op glad spierweefsel. Atosiban heeft wel een licentie in Europa voor de behandeling van spontane preterme arbeid. (Di Renzo and Roura, 2006) Hierna volgt een overzicht van de verscheidene tocolytica. (Simhan and Caritis, 2007; Di Renzo and Roura, 2006; Anotayanonth et al., 2004; Crowther et al., 2002; Duckitt and Thornton, 2002; King et al., 2003; King et al., 2005; Papatsonis et al., 2005) β-mimetica Synoniem: β-adrenerge receptoragonisten Werkingsmechanisme: binden aan β-adrenerge receptoren op de myometriumcel waardoor het intracellulair camp verhoogd wordt, wat op zijn beurt het proteïnekinase activeert dat dan weer het myosine light-chain kinase inactiveert waardoor de contractiliteit van het myometrium vermindert Contra-indicaties: tachycardiegevoelige hartziekten, slecht gecontroleerde diabetes mellitus Bijwerkingen foetus: tachycardie Sara Van Thuyne

25 Resultaten Bijwerkingen moeder: tachycardie en hypotensie, tremor, hartkloppingen, kortademigheid, pijn op de borst, hoofdpijn, nausea, hyperglycemie, hypokaliëmie en longoedeem. Voornamelijk dit laatste is berucht omwille van het risico op maternele sterfte. Longoedeem komt voornamelijk voor indien het β-mimeticum samen met een agressieve intraveneuze hydratatie gegeven wordt. Indien β-mimetica gegeven worden dient er een goede monitoring van de moeder te zijn. Voorbeeld: ritodrine Stikstofoxidedonors Werkingsmechanisme: stikstofoxide is een vasodilatator die voor een relaxatie van de gladde spiercellen zorgt. Het mechanisme werkt via een verhoging van het cgmp wat ook het myosine light-chain kinase inactiveert. Contra-indicaties: hypotensie, hoofdpijn, preloadafhankelijke hartziekten (bijvoorbeeld aortainsufficiëntie) Bijwerkingen foetus: / Bijwerkingen moeder: duizeligheid, flushing, hypotensie Voorbeeld: nitroglycerine Magnesiumsulfaat Werkingsmechanisme: vermindert de intracellulaire concentratie van calcium via zowel intracellulaire als extracellulaire mechanismen, het hyperpolariseert de plasmamembraan en inhibeert het myosine light-chain kinase door de competitie met intracellulair calcium Contra-indicaties: myasthenia gravis Bijwerkingen foetus: perinatale sterfte? (tegenstrijdige resultaten) Bijwerkingen moeder: flushing, diaforese (zweten), nausea, ademhalingsstilstand (bij hoge dosissen), hartinfarct (bij nog hogere dosissen) Voorbeeld: magnesiumsulfaat Sara Van Thuyne

26 Resultaten Calciumkanaalblokkers Werkingsmechanisme: calciumkanaalblokkers blokkeren de spanningsgevoelige calciumkanalen waardoor geen calciumionen meer in de cel en uit het sarcoplasmatisch reticulum kunnen stromen en bijgevolg de myosine light-chain kinase gemedieerde fosforylatie van myosine niet zal kunnen doorgaan Contra-indicaties: hypotensie, preloadafhankelijke hartziekten (bijvoorbeeld aortainsufficiëntie) Bijwerkingen foetus:?, tegenstrijdige resultaten Bijwerkingen moeder: duizeligheid, flushing, hypotensie, hoofdpijn, nausea, stijging van leverenzymen (aminotransferasen/transaminasen), enkele case reports met negatieve bevindingen, tegenstrijdige resultaten Bijwerkingen van magnesiumsulfaat en calciumkanaalblokkers indien samen toegediend: symptomatische hypocalcemie, onderdrukking van het hartritme, de contractiliteit en de linker ventrikel systolische druk en een neuromusculaire blokkage. Er zijn gevallen beschreven van maternele sterfte. Calciumkanaalblokkers mogen bijgevolg nooit samen met magnesiumsulfaat toegediend worden. Pluspunt: kan oraal toegediend worden Voorbeeld: nifedipine Cyclo-oxygenase inhibitoren Synoniemen: COX-inhibitoren of prostaglandinesynthase-inhibitoren Werkingsmechanisme: cyclo-oxygenase zet arachidonzuur om in prostaglandine wat op zijn beurt als een substraat dient voor weefselspecifieke enzymen en de producten van deze enzymen zijn essentieel in het proces van de bevalling Contra-indicaties: stollingsstoornissen, lever- of nierfalen, gastro-intestinale ulceratieve ziekten (Crohn of colitis ulcerosa), astma (bij vrouwen met aspirine-overgevoeligheid) Bijwerkingen foetus: preterme sluiting van ductus arteriosus (het risico is geassocieerd met een gebruik van meer dan 48u), oligohydramnion (het risico is geassocieerd met een gebruik van meer dan 48u), persisterende ductus arteriosus in de neonaat? (tegenstrijdige resultaten), Sara Van Thuyne

27 Resultaten er zijn ook tegenstrijdige resultaten in verband met het eventueel meer voorkomen van negatieve outcomes geassocieerd met vroeggeboorte zoals respiratoir distress syndroom, necrotiserende enterocolitis en bronchopulmonaire dysplasie en een verhoogd risico op het ontwikkelen van een periventriculaire leukomalacie (bij hoge dosissen) Bijwerkingen moeder: nausea, gastro-oesofagale reflux, gastritis en emesis, plaatjesdysfunctie (van weinig klinisch belang bij patiënten zonder onderliggende stollingsstoornis) Voorbeeld: indomethacine Oxytocine-receptor antagonisten Werkingsmechanisme: oxytocine zet fosfatidylinositol trifosfaat om in inositol trifosfaat wat bindt op een eiwit in het sarcoplasmatisch reticulum wat voor een uitdrijving van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum in de myometriumcel zorgt en zo aanleiding geeft tot contracties. Door de oxytocine-receptor te blokkeren kan men dit tegengaan. Oxytocinereceptor antagonisten gaan een competitie aan met oxytocine voor de binding op de receptoren in myometrium en decidua. Contra-indicaties: / Bijwerkingen foetus: tegenstrijdige resultaten Bijwerkingen moeder: hypersensitiviteit (voorbijgaande nausea), reacties ter hoogte van de injectieplaats Voorbeeld: atosiban Om het werkingsmechanisme van tocolytica te verduidelijken is de volgende figuur uit the New England Journal of Medicine opgenomen. (Figuur 1) Tocolytica werken via één van de twee volgende pathways: via het genereren of wijzigen van intracellulaire messengers of via het inhiberen van de synthese of werking van gekende stimulantia. Via het inhiberen van activatoren of het activeren van inhibitoren dus. Tot die eerste groep behoren de β-adrenerge receptor agonisten of β-mimetica, de stikstofoxidedonoren, magnesiumsulfaat en de calciumkanaalblokkers. Tot de tweede groep behoren de cyclo-oxygenase inhibitoren en de oxytocine-receptor antagonisten. Sara Van Thuyne

28 Resultaten Het werkingsmechanisme van tocolyse is nog niet helemaal begrepen, maar er zijn wel al veel inspanningen geleverd. FIGUUR 1: Werkingsmechanisme van de verschillende tocolytica (Simhan and Caritis, 2007) Overgenomen met toestemming van de New England Journal of Medicine (NEJM): N. Engl. J. Med., 2007, 357, (zie bijlage 2) Welk tocolyticum het meest geschikt is, is nog steeds een vraagteken. Er zijn enorm veel studies die de verschillende tocolytica met elkaar vergelijken en toch is er nog heel wat onduidelijkheid over. De wijde waaier aan tocolytica is een teken dat we nog steeds geen ideaal tocolyticum ter beschikking hebben. Sara Van Thuyne

29 Resultaten Er is consensus volgens de meest recente studies dat stikstofoxidedonoren en magnesiumsulfaat het minst geschikt zijn voor tocolyse (Giles and Bisits, 2007; Tan et al., 2006). Magnesiumsulfaat zou in vergelijking met placebo geen enkel voordeel bieden en zou zelfs het risico op perinatale sterfte verhogen (Tsatsaris et al., 2004). Ondanks deze gegevens is magnesiumsulfaat heel erg populair in de Verenigde Staten (Fox et al., 2008). De Europese guidelines daarentegen raden het gebruik van magnesiumsulfaat als tocolyticum sterk af. Er zijn ook enkele studies geweest waaruit bleek dat een lage dosis magnesiumsulfaat een neuroprotectief effect op de foetus zou hebben, maar ook hier is heel wat onzekerheid rond. De β-mimetica zijn de meest gebruikte tocolytica in Europa. Ze hebben het voordeel van de jarenlange ervaring en de lage kostprijs. Echter uit alle studies blijkt dat β-mimetica de meeste bijwerkingen voor de moeder geven. Het gebruik van β-mimetica wordt daarom ook eerder afgeraden. De cyclo-oxygenase inhibitoren blijken effectief te zijn, maar worden het best niet gegeven vóór 32 weken zwangerschap wegens het risico op een in utero sluiting van de ductus arteriosus of de ductus van Botalli. Bovendien zijn er rond cyclo-oxygenase inhibitoren ook heel wat tegenstrijdige resultaten. Volgens Haas et al. (2009) is indomethacine echter wel het beste tocolyticum om de bevalling 48 uur of 7 dagen uit te stellen, geeft het bovendien de beste neonatale outcomes en het minst bijwerkingen. Enkel bij het uitstellen van de bevalling tot 37 weken bleken calciumkanaalblokkers beter te zijn. De twee producten die volgens de meerderheid van de studies het best in aanmerking komen voor tocolyse zijn de oxytocine-receptor antagonist atosiban en de calciumkanaalblokker nifedipine. Uit een grote meta-analyse (12 gerandomiseerde gecontroleerde studies met een totaal van 1029 vrouwen) kwam nifedipine als beste tocolyticum naar voor met een betere verlenging van de zwangerschap en minder neonatale morbiditeit (minder neonataal distress syndroom, necrotiserende enterocolitis, intraventriculaire bloedingen en neonatale icterus). Maar deze zeer positieve resultaten bleken voornamelijk uit één grote studie te komen (met 185 vrouwen) want de andere kleinere studies konden maar weinig significantie aantonen. (King et al, 2003) De meta-analyse is dus gestuurd in positieve zin en moet kritisch bekeken worden. (Mercer, 2007) Sara Van Thuyne

30 Resultaten Er is ook nog steeds geen placebogecontroleerde studie naar nifedipine gebeurd. Bovendien is er een grote onzekerheid omtrent de veiligheid van het product. Er zijn nog te weinig studies over nifedipine en de studies die reeds uitgevoerd zijn hebben een te kleine sample size en zijn van slechte kwaliteit. Toch komt nifedipine als beste tocolyticum naar voor in bijvoorbeeld de review van Simhan and Caritis (2007). Ook volgens Tan et al. (2006) geeft nifedipine een betere neonatale outcome en meer verlenging van de zwangerschap in vergelijking met andere tocolytica, maar is er nog geen licentie voor en is er omwille van de bezorgdheid rond mogelijke foetale en maternele bijwerkingen nog geen consensus over de dosis, de toedieningsweg en de vrijstellingsformule. De bijwerkingen zouden voornamelijk cardiovasculair en pulmonair zijn en meer voorkomen bij tweelingen. Nifedipine zou dus zeker niet gebruikt mogen worden bij tweelingen. Voorlopig wordt het gebruik van nifedipine in het algemeen nog niet aangeraden in de Europese guidelines. Er is een goede studie nodig waarbij nifedipine vergeleken wordt met placebo en voorlopig wordt nifedipine het best enkel gebruikt in studieverband. (Di Renzo and Roura, 2006) De enige tocolytica die dus nog in aanmerking komen als meest geschikte zijn de oxytocinereceptor antagonisten. De meeste studies brengen atosiban dan ook naar voor als het meest geschikte tocolyticum. (Helmer, 2005; Di Renzo and Roura, 2006) Er is heel wat controversie rond de Cochrane meta-analyse van de oxytocine-receptor antagonisten. Daarin konden namelijk geen positieve resultaten van atosiban aangetoond worden en er bleek zelfs een toename te zijn in de foeto-infantiele sterfte wanneer atosiban gegeven werd vóór 28 weken zwangerschap. Deze meta-analyse zou echter heel wat beperkingen hebben en er bleek onder andere in het algemeen een lagere zwangerschapsduur te zijn in de atosiban-groep wat als een bias beschouwd moet worden. (Papatsonis et al., 2005) Het grootste voordeel van de oxytocine-receptor antagonisten zijn hun gunstig bijwerkingsprofiel. Ze blijken ook minstens even effectief te zijn als de meer gebruikte β- mimetica. Uit de studie van Chandraharan and Arulkumaran (2005) in verband met acute tocolyse voor het behandelen van foetale nood à terme (zie verder) komt atosiban ook als beste tocolyticum naar voor. Sara Van Thuyne

31 Resultaten Er zijn reeds een aantal studies naar toekomstige tocolytica. Zo is er onder andere onderzoek naar progesteron en de COX-2 selectieve inhibitoren in plaats van de klassieke COXinhibitoren die nu gebruikt worden. COX-2 selectieve inhibitoren zouden effectiever zijn en minder bijwerkingen geven. Het is het cyclo-oxygenase 2 dat verantwoordelijk is voor de productie van de prostaglandines die de preterme arbeid op gang brengen. Als eindconclusie kunnen we stellen dat er geen duidelijk eerstelijns tocolyticum is. Er is absoluut geen consensus. Vermits er weinig consensus is moet men bij de keuze van het tocolyticum rekening houden met het individu. De keuze zou gebaseerd moeten zijn op de maternele toestand, de mogelijke bijwerkingen en de zwangerschapsduur. (Tan et al., 2006; Helmer, 2005) Meerlingzwangerschappen moeten altijd als een aparte entiteit beschouwd worden. Zo is er minder evidentie over de positieve effecten van corticosteroïden bij meerlingzwangerschappen en zouden deze zelfs contracties kunnen induceren. Ook hebben vrouwen met meerlingen meer kans op het ontwikkelen van hypervolemie waardoor ze meer kans hebben op longoedeem als bijwerking van β-mimetica. Vandaar dat het eerste keuze tocolyticum bij meerlingzwangerschappen atosiban is. (Helmer, 2005) De populairste tocolytica op dit moment zijn de β-mimetica, de calciumkanaalblokkers en de oxytocine-receptorantagonisten. In het Universitair Ziekenhuis van Gent is de eerste keuze ritodrine en de tweede keuze atosiban. Atosiban wordt gebruikt bij diabetes, meerlingzwangerschap, toxicose en in het geval van cardiologische bijwerkingen onder ritodrine. Dit zijn ook de Europese richtlijnen. (Di Renzo and Roura, 2006) Sara Van Thuyne

32 Resultaten Toepassingen en effectiviteit Korte termijn Tocolytica worden gebruikt om de zwangerschap te verlengen vermits ze de baarmoedercontracties inhiberen. Dit kan de perinatale outcome verbeteren omwille van drie redenen. Ten eerste doordat de foetus langer in de baarmoeder blijft. Er is aangetoond dat tussen de 23 weken en de 32 weken elke week verlenging van de zwangerschap gepaard gaat met een belangrijke verbetering in overleving. Tussen de 22 weken en de 28 weken zwangerschap geeft elke dag uitstel van de bevalling 3% meer overleving. (Tan et al., 2006; Di Renzo and Roura, 2006; Finnstrom et al., 1997) Ten tweede doordat indien men de bevalling 48 uur kan uitstellen een volledige kuur van corticosteroïden toegediend kunnen worden. Corticosteroïden zijn belangrijk voor de longrijping van de foetus. Er is consensus en Evidence Based Medicine dat glucocorticoïden effectief zijn en de neonatale outcomes verbeteren. Er is minder neonatale morbiditeit in vergelijking met placebo. Dit effect is voornamelijk goed bestudeerd wat betreft het respiratoir distress syndroom (RDS), maar ook andere aandoeningen zoals intraventriculaire bloedingen en necrotiserende enterocolitis komen minder voor indien corticosteroïden toegediend zijn. Mogelijks heeft het ook zijn effect op een persisterende ductus arteriosus en op foetale pulmonaire vasculaire aandoeningen. (Katz and Farmer, 1999) Een volledige kuur corticosteroïden vraagt 48 uur de tijd. Dit is de tijd die nodig is voor een tweemalige toediening van 12 mg betamethasone intramusculair die telkens 24 uur inwerking vereist. Dexamethasone in twee toedieningen met 12 uur tussen zou evenwel nog beter zijn. (Di Renzo and Roura, 2006) Een derde reden waarom tocolyse de neonatale morbiditeit en mortaliteit zou kunnen doen dalen is doordat men met tocolyse tijd kan winnen om een intra-uteriene transfer (IUT) naar een tertiair centrum met een neonatale intensieve zorgeenheid (Neonatal Intensive Care Unit of NICU) toe te laten. De omschakeling van extra-uterien transport van het premature kind naar intra-uterien transport is een zeer belangrijke evolutie geweest. (Anotayanonth et al., 2004) Sara Van Thuyne

33 Resultaten Deze drie voordelen van tocolyse worden door elke studie bevestigd. Ondanks de bewezen effecten van tocolyse op korte termijn (het uitstellen van de bevalling met 48 uur) hebben de talrijke studies rond tocolyse geen effect kunnen aantonen op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit. Uit alle studies blijkt dat er geen verbetering is in neonatale morbiditeit en mortaliteit met tocolyse in vergelijking met placebo. Althans men heeft geen verbetering kunnen aantonen. Het niet kunnen aantonen van een effect is niet noodzakelijk hetzelfde als het ontbreken van een effect. (King, 2004) De maximaal mogelijke reductie in perinatale mortaliteit die zou kunnen bereikt worden met het perfecte tocolyticum is slechts 10%. Slechts 20% van de perinatale sterftes is namelijk door spontane preterme arbeid en de helft daarvan is niet geschikt voor tocolyse. (King, 2004) Bij de andere 80% gaat het om medisch ingrijpen omwille van pathologie van foetus of moeder bijvoorbeeld. En de helft van de overige 20% die niet geschikt zijn voor tocolyse dat is bijvoorbeeld omwille van pprom op basis van een intra-uteriene infectie. (Keirse, 2003) De cirkel van de morbiditeit die gepaard gaat met spontane vroeggeboorte is natuurlijk veel groter dan de cirkel van de mortaliteit en deze wordt dan nog eens omcirkeld door een nog grotere persoonlijke en economische cirkel. Het gaat dus om veel meer dan enkel de mortaliteitscijfers. (King, 2004) Lange termijn Tocolyse is niet zinvol als onderhoudsbehandeling. Dit wordt door bijna elke studie bevestigd ondanks het feit dat er geen consensus rond bestaat. (Sanchez-Ramos and Huddleston, 2003; Di Renzo and Roura, 2006; Katz and Farmer, 1999) Ondanks de vele studies in verband met een onderhoudsbehandeling met tocolyse bij vrouwen die preterme arbeid doorgemaakt hebben, zijn er geen positieve resultaten aan te tonen. Noch op het verlengen van de zwangerschap, noch op foetale outcomes. Eenmaal de preterme contracties onder controle zijn en tocolyse 48 uur is toegediend om bovenvernoemde redenen, dient tocolyse gestopt te worden. Tocolyse mag niet verder gezet Sara Van Thuyne

34 Resultaten worden tot 38 of 40 weken zwangerschap bijvoorbeeld. Dit levert niets op en er is een hoge kans op bijwerkingen. Er kan dan beter placebo toegediend worden. Dit dient wel individueel bekeken te worden. Er is een groot verschil tussen een vrouw in idiopatische preterme arbeid op 24 weken en een vrouw van 34 weken met preterme arbeid op basis van een subklinische chorioamnionitis. In dit laatste geval is er geen discussie mogelijk dat een onderhoudsbehandeling met tocolyse niet zinvol is. In het eerste geval zal er meer twijfel over bestaan. (Thornton, 2005) Er is ook consensus dat tocolyse niet zinvol is na 34 weken zwangerschap. (Tan et al, 2006; Hauth, 2006) pprom PROM of Premature Rupture Of Membranes is het voortijdig (of ontijdig) breken van de vliezen. Het is het breken van de vliezen vóór de start van de arbeid. Indien dit vóór 37 weken optreedt, spreekt men van pprom of preterm Premature Rupture Of Membranes. Ongeveer éénderde van de vroeggeboortes is het gevolg van pprom. De waarde van tocolyse na pprom blijft controversieel. Er zijn twee soorten tocolyse mogelijk: profylactische (na pprom, of er nu contracties zijn of niet) en therapeutische (bij duidelijke contracties na pprom). Bij beiden zijn er heel wat tegenstrijdige resultaten. (Mercer, 2007) Wel is tocolyse bij pprom eventueel zinvol om een volledige kuur van corticosteroïden te kunnen toedienen of intra-uterien transport te bevorderen. De voordelen en de nadelen hiervan moeten afgewogen worden. Bij pprom is er vaak een intra-uteriene infectie aanwezig, in de meeste gevallen subklinisch. Het gaat hierbij voornamelijk om chorioamnionitis. Wanneer men hierbij tocolyse zou toedienen dan houdt men het kind langer in een infectieuze omgeving wat zorgt voor een verhoogde neonatale morbiditeit en mortaliteit. Bovendien zal tocolyse niet werken wanneer er sprake is van een infectie. Men kan dus stellen dat tocolyse bij pprom niet zinvol is. (Mercer, 2007; Aagaard-Tillery et al., 2005) Sara Van Thuyne

35 Resultaten Toch wordt tocolyse na pprom toegepast door 75% van de obstetrici (Verenigde Staten). Hierbij wordt voornamelijk magnesiumsulfaat gebruikt en tocolyse wordt hoofdzakelijk toegepast voor een periode van maximum 48 uur (omwille van de longrijping zoals eerder vermeld). Indomethacine wordt niet gebruikt in het kader van pprom wegens het theoretische gevaar dat het oligohydramnion-geïnduceerde complicaties zou kunnen verergeren en tekenen en symptomen van een intra-uteriene infectie zou kunnen maskeren door zijn anti-inflammatoire effecten. (Mercer, 2007) De pathofysiologie van pprom is voor een deel al uitgeklaard. Meestal is de onderliggende oorzaak een chorioamnionitis. Hierdoor komen proinflammatoire cytokines vrij. Deze veroorzaken een stijging van de prostaglandines wat op zijn beurt een activatie van matrixmetalloproteasen geeft. Deze zorgen ervoor dat de vliezen zwakker worden en dus makkelijker kunnen breken. (Aagaard-Tillery et al., 2005) Prostaglandines geven ook aanleiding tot de preterme contracties (zie hoger). De proinflammatoire cytokines geven naast een stijging van de prostaglandines een neonatale systemische inflammatoire respons (zie hoger) wat aanleiding geeft tot neurologische aandoeningen zoals periventriculaire leukomalacie, witte stof letsels en hersenverlamming. Bij tocolyse na pprom is het niet aangetoond dat tocolytica de zwangerschapsduur verlengen en er is ook geen reductie in neonatale morbiditeit en mortaliteit, noch bij profylactische, noch bij therapeutische tocolyse. (Aagaard-Tillery et al., 2005) Men kan dus stellen dat tocolyse na pprom niet zinvol is, tenzij omwille van de acute redenen. Sara Van Thuyne

36 Resultaten Andere toepassingen van tocolyse Het oorspronkelijke doel van tocolyse was om de gevolgen van vroeggeboorte te voorkomen. Nu is de zin van tocolyse ook uitgebreid naar een urgentiebehandeling in antepartum, intrapartum en postpartum. Acute tocolyse kan gebruikt worden om de obstetrische en perinatale outcomes te verbeteren. (Chandraharan and Arulkumaran, 2005; de Heus et al., 2008) Antepartum: Tocolyse wordt gebruikt bij externe versie (external cephalic version of ECV) sinds een jaar of dertig. Vooraleer men de externe versie uitvoert wordt een tocolyticum toegediend. Het gaat hierbij meestal om een β-mimeticum: terbutaline intraveneus of subcutaan of ritodrine intraveneus. Tocolyse bij externe versie is vooral zinvol bij een primigravida met een harde baarmoederwand. Dit in tegenstelling tot een multigravida met een laxe baarmoederwand waar tocolyse niet zinvol is omdat het geen meerwaarde biedt. Ook vóór, tijdens en na foetale chirurgie kan tocolyse zinvol zijn. Foetale chirurgie en dus fetoscopie kan nodig zijn bij het twin-to-twin transfusiesyndroom en voor corrigerende procedures zoals de in-utero behandeling van sacrococcygeale teratoma s en de correctie van cardiale, urologische en neurale buis defecten. Deze procedure gaat gepaard met een verhoogd risico op amniorrhexis, intra-uteriene infecties en preterme arbeid. Om vroeggeboorte te vermijden is het toedienen van tocolyse hierbij dus zinvol. De rol van een adjuvante tocolyse bij een urgentiecerclage is nog niet helemaal duidelijk. Er is verder onderzoek voor nodig. Tocolyse bij electieve cerclage is alleszins niet zinvol. Tocolyse kan ook zinvol zijn bij meerlingzwangerschappen om na de preterme geboorte van het eerste kind, het (de) volgend(e) kind(eren) nog zo lang mogelijk in de baarmoeder te houden. (Chandraharan and Arulkumaran, 2005) Sara Van Thuyne

37 Resultaten Intrapartum: Tocolyse wordt intrapartum gebruikt voor de acute relaxatie van de baarmoeder bij onder andere een uteriene hyperstimulatie (bijvoorbeeld na toediening van prostaglandines of oxytocine), bij foetale nood of bij een urgente keizersnede. Het doel van tocolyse is om door de relaxatie de uteroplacentaire circulatie te verbeteren en zo de foetale toestand te optimaliseren. In die zin is tocolyse dus zeker zinvol. (Chandraharan and Arulkumaran, 2005; de Heus et al., 2008) Postpartum: Acute tocolyse is obligaat bij een inversio uteri. (Chandraharan and Arulkumaran, 2005) Sara Van Thuyne

38 Discussie 5 Discussie Het uitstellen van de geboorte met 48 uur geeft bijna zeker enig neonataal voordeel. Er zijn verschillende redenen waarom de beschikbare gerandomiseerde studies geen effect konden aantonen op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit. Ten eerste omdat er in de studies een onvoldoende of geen gebruik van corticosteroïden was. Indien tocolyse gegeven wordt, zou dit altijd in combinatie met corticosteroïden moeten gebeuren. In andere studies hadden de vrouwen de corticosteroïden al gehad voordat tocolyse toegepast werd waardoor tocolyse minder zinvol is. Een tweede reden is de ondervertegenwoordiging van vrouwen met een zeer korte zwangerschapsduur. De meeste geïncludeerde personen hadden een langere zwangerschapsduur waar er minder neonatale morbiditeit en mortaliteit voorkomt. Het is juist in de groep van vrouwen met een kortere zwangerschapsduur waar een effect van tocolyse op vlak van neonatale outcomes aangetoond zou kunnen worden. Dit is ook één van de mogelijke verklaringen voor het feit dat tocolyse geen effect heeft op de prematuriteitscijfers. Tocolyse kan de zwangerschap verlengen tot bijvoorbeeld 34 of 36 weken, wat een belangrijk effect heeft op de neonatale outcomes, maar wat niets verandert aan de prematuriteitscijfers op zich. Een bevalling op 36 weken is namelijk nog steeds preterm. Een derde reden waarom studies geen verbetering in neonatale outcome hebben kunnen aantonen is de te kleine sample size, de studies zijn te klein en hebben een te lage power om de zeldzame negatieve neonatale outcomes te kunnen aantonen. Een bijkomende reden voor het feit dat er geen effect aangetoond kon worden is omdat een groot deel niet echt in arbeid is (overdiagnose) ofwel wel echt in arbeid is maar waarbij het gevaarlijk is de foetus nog langer in de baarmoeder te houden. Tocolyse doet meer kwaad dan goed in die situaties. (Smith, 2003) In één van de grootste studies, de placebogecontroleerde Canadian ritodrine trial kon er geen effect aangetoond worden van ritodrine op perinatale outcomes (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992). Slechts 30% van de vrouwen met preterme arbeid was minder dan 32 weken zwanger. Ook werden vrouwen met pprom geïncludeerd. Bovendien Sara Van Thuyne

39 Discussie was het geen vereiste corticosteroïden toe te dienen en alle vrouwen bevonden zich reeds in een tertiair centrum waar een intensieve neonatale zorg aanwezig was. (Keirse, 2003) Wanneer men dit in beschouwing neemt is het logisch dat er geen effect aangetoond kon worden op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit. Ondanks deze bevindingen kunnen er toch positieve conclusies uit de studie getrokken worden. Per negentig vrouwen was er namelijk één geval van hersenverlamming minder en één geval van neonatale sterfte minder. Dit is statistisch gezien niet significant maar klinisch heeft dit toch een zekere significantie. Indien men deze bevindingen vanuit een andere hoek zou bekijken door te vragen hoeveel keizersneden men zou willen doen om één geval van hersenverlamming plus één geval van neonatale sterfte te voorkomen dan zou het antwoord waarschijnlijk meer dan negentig zijn. (Keirse, 2003) Er zijn ook nog heel wat andere tekortkomingen van de talrijke studies en meta-analyses rond tocolyse. Zo zijn de studies zeer heterogeen, er worden onder andere verschillende definities van preterme arbeid gebruikt. (Tan et al., 2006) Wat betreft dosissen en toedieningswijze is er ook relatief weinig bekend. In veel studies worden onjuiste dosissen toegepast. Verder is er vaak een belangrijke publicatiebias wat de resultaten van tocolytica in positieve zin beïnvloedt. (Tan et al., 2006) In toekomstige studies moet zeker meer aandacht gaan naar de juiste inclusiecriteria, een voldoende grote sample size en de juiste outcomemetingen (Helmer, 2005). Er zijn verscheidene tocolytica beschikbaar en ondanks het feit dat deze verschillen in werkingsmechanisme, dosis, toedieningsweg, veiligheid en bijwerkingen voor moeder en kind zijn ze toch niet effectief in het voorkomen van vroeggeboorte. De incidentie van vroeggeboorte is in de loop der jaren niet gedaald ondanks het wijd verspreid gebruik van tocolyse. Dit is omdat tocolyse niets verandert aan de onderliggende oorzaken van preterme arbeid. Tocolytica geven enkel een symptoombehandeling waarbij het symptoom de baarmoedercontracties zijn, zonder eigenlijk iets aan het verloop van de aandoening te veranderen. Het onderliggend proces kan dus blijven doorgaan. Sara Van Thuyne

40 Discussie Onze kennis over de identificatie en de behandeling van vrouwen met een hoog risico voor preterme arbeid vertoont heel wat gebreken. Om studies naar nieuwe tocolytica en om het correct gebruik van de nu beschikbare tocolytica te optimaliseren zou er een beter en vollediger begrip van de aard en de pathofysiologie van vroeggeboorte moeten zijn. (Simhan and Caritis, 2007) Ook zouden er betere diagnostische methodes moeten zijn die ons in staat kunnen stellen het onderscheid te maken tussen een dreigende en een echte preterme arbeid om overdiagnose tegen te gaan. De grootste aandacht zou echter moeten gaan naar de preventie van vroeggeboorte. Er zou voornamelijk ingewerkt moeten worden op de risicofactoren van vroeggeboorte en men zou moeten proberen de onderliggende etiologie aan te pakken. De essentiële vraag van deze literatuurstudie was of tocolyse zinvol is of niet. Dit blijkt dus niet het geval te zijn, tenzij in acute situaties. Op zich is deze vaststelling redelijk revolutionair omdat tocolyse nog steeds wijd wordt toegepast. Tocolyse heeft wel zin om de bevalling 48 uur uit te stellen tussen de 22 weken en de 34 weken om een volledige kuur van corticosteroïden toe te laten en een intra-uteriene transfer van de foetus naar een neonatale intensieve zorgeenheid te bevorderen. Tocolyse mag enkel toegediend worden vóór 32 à 34 weken, indien er geen infectie aanwezig is, voor een beperkte duur van toediening en enkel indien het in combinatie is met corticosteroïden. Een onderhoudsbehandeling nadat de contracties gestopt zijn is absoluut niet zinvol. Tocolyse heeft wel zin in acute situaties als hulp bij onder andere een keizersnede en een externe versie en is obligaat bij een inversio uteri. Indien het foetaal fibronectine negatief is en de baarmoederhalslengte groter is dan 2,5 cm (te meten via vaginale echografie), dan hoeft er geen tocolyse gegeven te worden. (Di Renzo and Roura, 2006) Sara Van Thuyne

41 Discussie Of tocolyse al dan niet toegepast moet worden, moet individueel bekeken worden. Voor de keuze van het tocolyticum moet men rekening houden met de maternele bijwerkingen. Er worden dus beter geen β-mimetica gegeven omwille van de meeste bijwerkingen. Voornamelijk longoedeem is hierbij een beruchte bijwerking. De voorkeur gaat naar atosiban of nifedipine. Deze zijn even efficiënt en geven minder bijwerkingen. Er is bijgevolg geen enkele reden om β-mimetica verder te gebruiken, tenzij omwille van de kostprijs. Dit is niet zo evident wegens de jarenlange ervaring met β-mimetica. Ritodrine is namelijk nog steeds het meest gebruikte tocolyticum in Europa (Di Renzo and Roura, 2006). De kennis over de pathway die aanleiding geeft tot arbeid à terme is nog niet volledig. Er zijn nog heel wat vraagtekens die ingevuld moeten worden. Een beter begrip is nodig om zo het proces van vroeggeboorte beter te kunnen begrijpen. Het doel is om te kunnen voorspellen welke zwangerschappen een risico voor vroeggeboorte met zich meebrengen en welke niet. Vervolgens dienen de juiste interventies genomen te worden. Het uiteindelijke doel is om de incidentie van hersenverlamming en cognitieve dysfunctie geassocieerd met vroeggeboorte te kunnen doen dalen. (Smith, 2007) Sara Van Thuyne

42 Referentielijst 6 Referentielijst AAGAARD-TILLERY K.M., NUTHALAPATY F.S., RAMSEY P.S., RAMIN K.D. : Preterm premature rupture of membranes: perspectives surrounding controversies in management. Am. J. Perinatol. 2005, 22, ANOTAYANONTH S., SUBHEDAR N.V., GARNER P., NEILSON J.P., HARIGOPAL S. : Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2004, Issue 4, CD CAMMU H., MARTENS G., DE COEN K., DEFOORT P. : Perinatale Activiteiten in Vlaanderen Jaarverslag SPE, Brussel, CHANDRAHARAN E., ARUKUMARAN S. : Acute tocolysis. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2005, 17, CROWTHER C.A., HILLER J.E., DOYLE L.W. : Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2002, Issue 4, CD DE HEUS R., MULDER E.J., DERKS J.B., VISSER G.H. : Acute tocolysis for uterine activity reduction in term labor: a review. Obstet. Gynecol. Surv., 2008, 63, DI RENZO G.C., ROURA L.C. : Guidelines for the management of spontaneous preterm labor. J. Perinat. Med., 2006, 34, DUCKITT K., THORNTON S. : Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2002, Issue 3, CD Sara Van Thuyne

43 Referentielijst ELLIOTT J.P., ISTWAN N.B., RHEA D.J., DESCH C.N., STANZIANO G.J. : The impact of acute tocolysis on neonatal outcome in women hospitalized with preterm labor at 32 to 34 weeks' gestation. Am. J. Perinatol., 2009, 26, FINNSTROM O., CLAUSSON P.O., SEDIN G., SERENIUS F, SVENNINGSEN N., THIRINGER K., TUNELL R., WENNERGREN M., WESSTROM G. : The Swedish national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival in relation to level of care. Acta Paediatr., 1997, 86, FOX N.S., GELBER S.E., KALISH R.B., CHASEN S.T. : Contemporary practice patterns and beliefs regarding tocolysis among U.S. maternal-fetal medicine specialists. Obstet. Gynecol., 2008, 112, GILES W., BISITS A. : Preterm labour. The present and future of tocolysis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2007, 21, GOMEZ R., ROMERO R., MEDINA L., NIEN J.K., CHAIWORAPONGSA T., CARSTENS M., GONZALEZ R., ESPINOZA J., IAMS J.D., EDWIN S., ROJAS I. : Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol., 2005, 192, GOTSCH F., ROMERO R., KUSANOVIC J.P., MAZAKI-TOVI S., PINELES B.L., EREZ O., ESPINOZA J., HASSAN S.S. : The fetal inflammatory response syndrome. Clin. Obstet. Gynecol., 2007, 50, HAAS D.M., IMPERIALE T.F., KIRKPATRICK P.R., KLEIN R.W., ZOLLINGER T.W., GOLICHOWSKI A.M. : Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet. Gynecol., 2009, 113, Sara Van Thuyne

44 Referentielijst HACKNEY D.N., CARITIS S.N. : Does tocolysis work? Contemporary OB/GYN, 2007, 52, 42-44, HAUTH J.C. : Spontaneous preterm labor and premature rupture of membranes at late preterm gestations: to deliver or not to deliver. Semin. Perinatol., 2006, 30, HEINEMAN M.J., EVERS J.L.H., MASSUGER L.F.A.G., STEEGERS E.A.P. : Vroeggeboorte. In : Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. Elsevier, Maarssen, 2007, HELMER H. : Frequently asked questions on tocolytics. BJOG, 2005, 112, HOLLIER L.M. : Preventing preterm birth: what works, what doesn't. Obstet. Gynecol. Surv., 2005, 60, KATZ V.L., FARMER R.M. : Controversies in tocolytic therapy. Clin. Obstet. Gynecol., 1999, 42, KEIRSE M.J.N.C. : The history of tocolysis. BJOG, 2003, 110, KING J.F. : Tocolysis and preterm labour. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2004, 16, KING J., FLENADY V., COLE S., THORNTON S. : Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Issue 2, CD KING J.F., FLENADY V.J., PAPATSONIS D.N., DEKKER G.A., CARBONNE B. : Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2003, Issue 1, CD MERCER B.M. : Is there a role for tocolytic therapy during conservative management of preterm premature rupture of the membranes? Clin. Obstet. Gynecol., 2007, 50, Sara Van Thuyne

45 Referentielijst PAPATSONIS D., FLENADY V., COLE S., LILEY H. : Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Issue 3, CD PETROU S. : The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life. BJOG., 2005, 112, ROMERO R., ESPINOZA J., KUSANOVIC J.P., GOTSCH F., HASSAN S., EREZ O., CHAIWORAPONGSA T., MAZOR M. : The preterm parturition syndrome. BJOG, 2006, 113, SANCHEZ-RAMOS L., HUDDLESTON J.F. : The therapeutic value of maintenance tocolysis: an overview of the evidence. Clin. Perinatol., 2003, 30, SHELLHAAS C.S., LAMS J.D. : Ambulatory management of preterm labor. Clin. Obstet. Gynecol., 1998, 41, SIMHAN H.N., CARITIS S.N. : Prevention of preterm delivery. N. Engl. J. Med., 2007, 357, SLATTERY M.M., MORRISON J.J. : Preterm delivery. Lancet, 2002, 360, SMITH G.N. : What are the realistic expectations of tocolytics? BJOG, 2003, 110, SMITH R. : Parturition. N. Eng. J. Med., 2007, 356, STEER P.J. : Prematurity or immaturity? BJOG, 2006a, 113, STEER P.J. : The epidemiology of preterm labour-why have advances not equated to reduced incidence? BJOG, 2006b, 113, 1-3. Sara Van Thuyne

46 Referentielijst TAN T.C., DEVENDRA K., TAN L.K., TAN H.K. : Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review. Singapore Med. J., 2006, 47, TEMMERMAN M. : Abnormale duur van de zwangerschap. In : Syllabus verloskunde deel II: pathologie. Academia Press, Gent, 2009, 1-2. THE CANADIAN PRETERM LABOR INVESTIGATORS GROUP : Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N. Eng. J. Med., 1992, 327, THORNTON J.G. : Maintenance tocolysis. BJOG, 2005, 112, TSATSARIS V., CABROL D., CARBONNE B. : Pharmacokinetics of tocolytic agents. Clin. Pharmacokinet. 2004, 43, WEN S.W., SMITH G., YANG Q., WALKER M. : Epidemiology of preterm birth and neonatal outcome. Semin. Fetal. Neonatal. Med., 2004, 9, Sara Van Thuyne

47 Bijlagen 7 Bijlagen 7.1 Bijlage 1: Poster Sara Van Thuyne