Medicamenteuze behandeling van patiënten met (beginnende) reumatoïde artritis

Transcriptie

1 Farmacotherapie Medicamenteuze behandeling van patiënten met (beginnende) reumatoïde artritis j.w.g.jacobs, a.a.m.blaauw, b.a.c.dijkmans, p.l.c.m.van riel en j.w.j.bijlsma Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte, gekenmerkt door ontsteking van gewrichten, vooral kleine hand- en voetgewrichten: chronische, meestal symmetrische polyartritis. Naast gewrichtsklachten kunnen zich lokale ziekteverschijnselen voordoen, zoals reumanoduli, pleuritis en pericarditis, en systemische ziekteverschijnselen, zoals anemie, koorts, vermagering en vasculitis. Pijn in gewrichten, stijfheid, moeheid en functionele beperkingen staan weliswaar op de voorgrond, maar RA is een ernstige systeemziekte met naast aanzienlijke morbiditeit ook sterfte. 1 2 Onderzoek heeft veel inzicht in cellulaire immuniteit en ontstekingsmediatoren opgeleverd en daarmee aanknopingspunten voor nieuwe vormen van therapie, maar de oorzaak van het ontstaan van RA is nog niet ontrafeld. Hoewel erfelijke factoren een rol spelen, 3 is over het algemeen het risico op RA bij familieleden van een RA-patiënt nauwelijks verhoogd. Als de ziekte eenmaal ontstaan is, worden door autoantigenen in gewrichten T-lymfocyten en andere afweercellen gestimuleerd, met een chronische destructieve immuunreactie als resultaat. Behandeling van RA is ruwweg in te delen in nietmedicamenteuze en medicamenteuze therapie. Diverse medici en paramedici zijn betrokken bij de niet-medicamenteuze zorg voor patiënten met RA. De reumatoloog is meestal coördinator van de niet-medicamenteuze zorg en is daarnaast verantwoordelijk voor medicamenteuze behandeling. Hoewel het niet mogelijk is RA te genezen, kan de patiënt wel behandeld worden. Behandeling is gericht op het onderdrukken van symptomen, het voorkómen en behandelen van complicaties en het zoveel mogelijk voorkómen van beschadiging aan gewrichten en daarmee het ontstaan van fysieke afhankelijkheid. Medicamenteuze therapie van RA is in dit tijdschrift in 1987 besproken. 4 De afgelopen jaren is de behandeling van RA echter ingrijpend aan het veranderen. Universitair Medisch Centrum, afd. Reumatologie en Klinische Immunologie, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht. Dr.J.W.G.Jacobs, mw.dr.a.a.m.blaauw en prof.dr.j.w.j.bijlsma, reumatologen. Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Reumatologie, Amsterdam. Prof.dr.B.A.C.Dijkmans, reumatoloog (tevens: Slotervaartziekenhuis, afd. Reumatologie, Amsterdam, en Jan van Breemen Instituut, afd. Reumatologie, Amsterdam). Academisch Ziekenhuis, afd. Reumatologie, Nijmegen. Prof.dr.P.L.C.M.van Riel, reumatoloog. Correspondentieadres: dr.j.w.g.jacobs ( g.dekruyf@digd.azu.nl). samenvatting Als de diagnose beginnende reumatoïde artritis (RA) gesteld wordt, kan zonder uitstel met een disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) begonnen worden. Methotrexaat in doses tot 30 mg per week wordt steeds frequenter toegepast, ook bij beginnende RA. Combinatietherapie met DMARD s is geïndiceerd bij onvoldoende effect van therapie met een enkele DMARD. Vooral combinaties met methotrexaat lijken effectief, zoals die van methotrexaat en ciclosporine. Een waarschijnlijk nuttige uitbreiding van het DMARD-arsenaal is leflunomide. In de nabije toekomst zullen veelbelovende biologische middelen in de dagelijkse praktijk toegepast gaan worden, waarschijnlijk in combinatie met conventionele DMARD S. Er zijn nieuwe niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID s) ontwikkeld, die naar alle waarschijnlijkheid veiliger zijn dan conventionele NSAID s. Als de recente bevinding bevestigd wordt dat glucocorticoïden bij (beginnende) RA mogelijk gewrichtsschade kunnen afremmen, zal prednison misschien een vaste plaats krijgen in de behandeling van (beginnende) RA. Beenmergtransplantatie is bij RA nog in een experimentele fase. Dit artikel gaat in op de huidige stand van zaken met betrekking tot medicamenteuze therapie van (beginnende) RA. Medicamenteuze therapie voor RA kan worden ingedeeld in (a) analgetica zonder ontstekingsremmend effect voor pijnbestrijding (bijvoorbeeld paracetamol en tramadol), (b) niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID s), (c) medicamenten die het ziekteproces onderdrukken en als het ware het beloop van de ziekte veranderen: disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD s), (d) steroïde anti-inflammatoire middelen: glucocorticoïden zoals prednison en (e) nieuwe, zogeheten biologische medicamenten. Het gebruik van deze middelen bij RA wordt nader toegelicht; in het kort komt de experimentele behandeling met beenmergtransplantatie ook ter sprake. analgetica Bij RA berust pijn gedurende de eerste jaren van de ziekte vooral op ontsteking. Voor pijnbestrijding genieten dan NSAID s, die pijnstillend zijn en door remming van ontsteking een additioneel analgetisch effect hebben, de voorkeur boven zuivere analgetica, die ontsteking niet remmen. Bij vele jaren bestaande RA, waarbij gewrichtsbeschadiging de belangrijkste oorzaak is van Ned Tijdschr Geneeskd januari;144(5) 211

2 pijn en ontsteking een minder belangrijke, verliezen NSAID s grotendeels dit voordeel in vergelijking met analgetica. In de praktijk wordt als de patiënt veel pijn heeft vaak het perifeer werkende analgeticum paracetamol al dan niet gecombineerd met een centraal werkend analgeticum zoals codeïne of tramadol aan de therapie met een NSAID en DMARD toegevoegd. nsaid s De werking van NSAID s berust voor een deel op remming van prostaglandinesynthese door remming van cyclo-oxygenase(cox)-activiteit. Er zijn tenminste twee iso-enzymen van COX. COX-1 is op vrijwel alle kernhoudende cellen continu aanwezig en speelt een fysiologische rol. COX-2 is vooral aanwezig op ontstekingscellen, stimuleert ontstekingsmechanismen en speelt bij RA daardoor een overwegend pathologische rol. Klassieke NSAID s remmen naast COX-2 ook COX-1, waardoor bijwerkingen ontstaan, vooral in de tractus digestivus. Er zijn NSAID s ontwikkeld die vooral COX- 2 remmen, dat wil zeggen zo min mogelijk COX-1, en daardoor minder bijwerkingen hebben. 5 6 NSAID s hebben naast remming van COX echter ook andere werkingsmechanismen. Deze kunnen verschillen voor individuele NSAID s; twee NSAID s met dezelfde mate van remming van COX kunnen derhalve toch verschillende positieve en negatieve effecten hebben. Van elk nieuw NSAID moeten derhalve voor- en nadelen in vergelijking met bestaande NSAID s door middel van patiëntenonderzoek nagegaan worden. 7 NSAID s zijn analgetisch en antipyretisch en werken anti-inflammatoir, maar kunnen het ontstaan van gewrichtsschade niet afremmen, doordat ze maar een deel van de pathologische immuunmechanismen onderdrukken. NSAID s zijn bij patiënten met RA gericht op bestrijding van de symptomen pijn en stijfheid en worden vaak in combinatie met andere soorten antirheumatica toegepast. dmard s Een andere naam voor DMARD s is slowly-acting antirheumatic drugs (SAARD s), daar deze middelen pas 2-3 maanden na het begin van de behandeling geleidelijk effect laten zien (tabel 1) Het werkingsmechanisme van de meeste DMARD s is niet volledig bekend en is voor de individuele middelen verschillend. Sulfasalazine en de orale toedieningsvorm van goud zijn specifiek voor RA ontwikkeld. De andere middelen werden al bij andere aandoeningen toegepast, voordat ze bij RA gebruikt werden. Doordat DMARD s de activiteit van artritis onderdrukken, nemen pijn en andere symptomen van RA af. NSAID s onderdrukken symptomen en verleggen daarmee de pijngrens, maar een belangrijk deel van de pathologische immuunmechanismen die gewrichtsschade veroorzaken, wordt door NSAID s niet onderdrukt; de artritis blijft destructief. Hoewel de ontstoken gewrichten minder pijn doen, is het derhalve toch nodig ze niet te zwaar te belasten ( gewrichtsbescherming ); vaak betekent de mate van belasting die normaal is voor een gezond individu al overbelasting voor een patiënt met RA. Doordat NSAID s de signaalfunctie van pijn TABEL 1. Kenmerken van veelgebruikte disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD s) bij reumatoïde artritis effectivi- werkings- bijwerteit* snelheid kingen hydroxychloroquine ++ O auranofine (goud p.o.) + G sulfasalazine G, L, B, H aurothioglucose (goud i.m.) +++ H, N, B ciclosporine ++ N, Hy penicillamine ++ H, N, B azathioprine ++ L, B methotrexaat G, L, Lo, B *Hoe meer plusjes, des te beter de effectiviteit: + = weinig effectief; ++ = matig effectief; +++ = effectief; ++++ = het effectiefst van de huidige beschikbare middelen. Methotrexaat is als het effectiefst ingeschat mede vanwege het sterk dosisafhankelijke effect. Een inschatting van de auteurs zelf, mede gebaseerd op literatuurgegevens. 8 De snelheid van intreden van werking na instellen van de onderhoudsdosis. 9 De periode dat er nog geen effect aantoonbaar is, wordt in de praktijk bij instelling op ciclosporine, penicillamine en methotrexaat nog verlengd doordat men begint met een lage dosis die men geleidelijk verhoogt tot de onderhoudsdosis op geleide van werking en eventuele bijwerkingen. Voor sulfasalazine wordt ter preventie van bijwerkingen een vast schema voor instelling gehanteerd, waarbij begonnen wordt met 500 mg, waarna wekelijks de dosis wordt verhoogd met 500 mg tot een onderhoudsdosis van 2 g daags. = effect laat langer op zich wachten dan gemiddeld; = gemiddelde periode voordat effect optreedt (2-3 maanden); + = periode voordat effect optreedt, is korter dan gemiddeld. Alleen de belangrijkste bijwerkingen op orgaansystemen worden weergegeven: O = ogen; G = gastro-intestinaal; L = lever; B = bloedbeeld; H = huid; N = nier; Hy = hypertensie; Lo = long verminderen, bestaat het gevaar dat gewrichtsbescherming minder goed lukt. Als pijn door DMARD s onderdrukt is, zijn destructieve immuunmechanismen onderdrukt: dan speelt dit probleem niet. Daarom is bij behandeling met alleen NSAID s het gevaar van overbelasting van gewrichten groter dan bij behandeling met een DMARD. Naast het onderdrukken van pijn, stijfheid en algemene malaise is een belangrijk doel van behandeling met DMARD s het voorkómen van gewrichtsschade, die vast te stellen is met lichamelijk en beeldvormend onderzoek. Enkele kenmerken van veelgebruikte DMARD s worden weergegeven in tabel 1 en 2 en de aanbevolen controles bij gebruik van DMARD s in tabel Vroege behandeling. Een DMARD in combinatie met een NSAID heeft bij een patiënt met RA een beter symptomatisch effect dan een NSAID alleen De betere effectiviteit gaat niet gepaard met meer ernstige bijwerkingen. Omdat in de eerste jaren van de ziekte aanzienlijke, irreversibele gewrichtsschade ontstaat, 9 die afgeremd wordt door DMARD-therapie, is er de internationale richtlijn om bij beginnende, actieve RA na het stellen van de diagnose binnen 3 maanden te beginnen 212 Ned Tijdschr Geneeskd januari;144(5)

3 met een DMARD. 9 Het is zeldzaam dat achteraf de diagnose RA herzien wordt of dat de ziekte spontaan in een rustfase komt. 13 Nederlandse reumatologen conformeren zich aan deze richtlijn. De standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap adviseert behandeling met DMARD s als het na 4 maanden met NSAID s onvoldoende gelukt is pijn te onderdrukken. 14 Individuele DMARD s. Tegenwoordig wordt bij beginnende RA vaak een behandeling met methotrexaat of sulfasalazine als eerste keus begonnen, terwijl voorheen veelal gestart werd met hydroxychloroquine, dat minder bijwerkingen heeft, maar waarschijnlijk ook minder effectief is. Methotrexaat heeft een sterk dosisafhankelijk effect en een toxiciteit die niet negatief afsteekt tegen die van andere DMARD s. Momenteel wordt dit middel in de dagelijkse praktijk ook bij patiënten met beginnende RA in doses tot 30 mg per week gebruikt, terwijl vroeger vaak maximaal 15 mg voorgeschreven werd. Vaak wordt er routinematig ter preventie van bijwerkingen foliumzuur bij voorgeschreven. Bij primaire of secundaire ineffectiviteit geeft men methotrexaat vaak parenteraal, alvorens te concluderen dat het middel niet (meer) effectief is. De toediening kan intramusculair, maar ook subcutaan geschieden, eventueel door patiënt zelf. 15 Bij langdurig gebruik van methotrexaat wordt leverbiopsie niet meer geïndiceerd geacht, tenzij de uitslagen van leverfunctietests afwijkend zijn. 10 Theoretisch vergroot comedicatie met een NSAID de kans op toxiciteit van methotrexaat, maar in de praktijk blijkt dit erg mee te vallen. 16 Bij introductie als DMARD voor RA werd ciclosporine voorgeschreven in een startdosis van 5 mg per kg lichaamsgewicht per dag. Vanwege frequente bijwerkingen (vooral nierfunctiestoornis en hypertensie) wordt tegenwoordig begonnen met een dosis van 2,5 mg per kg lichaamsgewicht en wordt als maximale dosis 5 mg per kg ideaal gewicht aangehouden. Combinaties. Hoewel DMARD s RA onderdrukken en gewrichtsschade afremmen, 17 is het percentage patiënten dat door behandeling met een DMARD in remissie komt van RA (vrijwel of totaal geen klachten en TABEL 2. Bijwerkingen en -controleschema* bij gebruik van disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD s) wegens reumatoïde artritis DMARD bijwerkingen controles controlefrequentie (dosering, toedieningsweg) hydroxychloroquine keratopathie, retinopathie onderzoek door oogarts bij start van therapie en (200 mg 1-2 dd p.o.) daarna bij klachten auranofine bloedbeeldafwijkingen, proteïnurie bloedbeeld, urine op eiwit 1e 3 mnd: 1 m/mnd, (3 mg 2-3 dd p.o.) erna: 1 m/2 mnd sulfasalazine bloedbeeldafwijkingen, bloedbeeld 1e 3 mnd: 1 m/mnd, (1,5-3 g/dag p.o.) buikklachten erna: 1 m/2-3 mnd aurothioglucose beenmergaplasie, proteïnurie, bloedbeeld, urine op eiwit per 2 injecties (50 mg/1-4 weken i.m.) huidafwijkingen ciclosporine nefrotoxiciteit, hypertensie, serumcreatinine- 1e 3 mnd: 1 m/mnd, (2,5-5 mg/kg lichaams- hirsutisme concentratie, erna: 1 m/2-3 mnd gewicht/dag p.o.) bloedbeeld, tensie penicillamine bloedbeeldafwijkingen, proteïnurie bloedbeeld, urine op eiwit 1e 3 mnd: 1 m/mnd, ( mg 1 dd p.o.) erna: 1 m/2-3 mnd azathioprine beenmergdepressie, bloedbeeld, ALAT 1e 3 mnd: 1 m/mnd, (1-2,5 mg/kg lichaams- hepatotoxiciteit erna: 1 m/2-3 mnd gewicht/dag p.o.) methotrexaat beenmergdepressie, hepatotoxiciteit, bloedbeeld, ALAT 1e 3 mnd: 1 m/mnd, (7,5-30 mg/week p.o., pneumonitis erna: 1 m/2-3 mnd i.m. of s.c.) mnd = maand(en); ALAT = alanineaminotransferaseactiviteit in serum. *Er wordt door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie gewerkt aan het opstellen van richtlijnen. In Nederland worden schema s gehanteerd die op detailniveau afwijken. Als voorbeeld van zo n schema wordt hier dat van de afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht getoond, dat gebaseerd is op internationale richtlijnen. 10 Alleen de belangrijkste bijwerkingen op orgaansystemen worden weergegeven. De controles die tenminste nodig zijn; bloedbeeld: hemoglobineconcentratie, leukocyten- en trombocytenaantal, ALAT. Omdat patiënten met reumatoïde artritis naast de DMARD vaak ook andere medicijnen gebruiken, waaronder meestal een niet-steroïde anti-inflammatoir middel (NSAID), die veelal via lever en/of nieren geklaard worden, is het te verdedigen bij alle patiënten elke 3 of 6 maanden in serum ALAT en creatinine te laten bepalen. In het Universitair Medisch Centrum Utrecht wordt bij instelling op methotrexaat een thoraxfoto gemaakt en er wordt een longfunctieonderzoek met CO 2 -diffusie verricht om als vergelijking te dienen bij het eventueel ontstaan van longproblemen. Bij gebruik van sulfasalazine kan weinig frequente controle van de serumfoliumzuurconcentratie geïndiceerd zijn en bij gebruik van ciclosporine van de serumkaliumconcentratie en de transaminaseactiviteit. De controlefrequentie wordt onder meer bepaald door de dosering van de DMARD, de lever- en nierfunctie en de leeftijd en conditie van de patiënt. Ned Tijdschr Geneeskd januari;144(5) 213

4 verschijnselen heeft) slechts ongeveer Daarom wordt combinatietherapie ( 2 DMARD s tegelijk bij een patiënt) onderzocht op effectiviteit. De combinatie van methotrexaat, sulfasalazine en prednison, het laatste middel in een hoge startdosering, was effectiever dan therapie met sulfasalazine alleen, 18 maar het effect van de combinatie van methotrexaat en sulfasalazine viel in twee recente onderzoekingen tegen: er bleek geen additioneel effect bij vergelijking met de afzonderlijke middelen Toevoeging van ciclosporine aan methotrexaat bij patiënten met ernstige RA bij wie methotrexaat alleen onvoldoende effect had, was effectiever dan toevoeging van placebo; 21 de combinatie van methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine was effectiever dan therapie met methotrexaat alleen of met sulfasalazine en hydroxychloroquine. 22 In de praktijk wordt combinatietherapie met DMARD s vaak toegepast indien één DMARD onvoldoende effect heeft. Nieuwe DMARD s. Leflunomide is een in Nederland recentelijk geregistreerd nieuw middel, dat de synthese van pyrimidinen remt en daardoor proliferatie van lymfocyten. Het effect bij RA is te vergelijken met dat van bekende DMARD s, zoals sulfasalazine en methotrexaat Minocycline, een tetracycline, bleek zwak antireumatisch te werken. 25 Al met al valt het aantal nieuwe chemische DMARD s dat de laatste tientallen jaren beschikbaar is gekomen, tegen. glucocorticoïden Glucocorticoïden zoals prednison worden sedert 1955 bij de behandeling van RA toegepast. Remming van ontsteking komt direct via het immuunsysteem en indirect via de hypothalamus-hypofyse-bijnierschorsas tot stand. 26 Van deze middelen, die effectief ontstekingsverschijnselen onderdrukken, werd tot voor enkele jaren geleden aangenomen dat ze evenmin als NSAID s gewrichtsbeschadiging kunnen voorkomen. Recent onderzoek bij patiënten met beginnende RA geeft echter de indruk dat gewrichtsschade wel afgeremd wordt door prednison Deze waarnemingen behoeven onzes inziens wel nadere bevestiging. Dat dit effect, als het inderdaad reëel is, nooit eerder is vastgesteld, kan worden verklaard doordat de vroegere onderzoekingen met corticosteroïden vrijwel uitsluitend patiënten met langer bestaande RA betroffen, met al veel gewrichtsschade, zodat een gewrichtssparend effect moeilijk was waar te nemen. Mocht een gewrichtssparend effect bevestigd worden, dan krijgt prednison in de toekomst mogelijk een vaste plaats in de behandeling van (vroege) RA. Hierbij is gunstig dat negatieve effecten op de botmassa steeds beter vast te stellen zijn met botdensitometrie en steeds beter te voorkomen en te behandelen zijn met bijvoorbeeld nieuwe bisfosfonaten. 28 Naast remming van ziekteactiviteit bij onvoldoende effect van andere medicatie zijn indicaties voor glucocorticoïden bij RA: behandeling van ernstige complicaties van de ziekte, zoals vasculitis, en overbruggen van de tijd die een DMARD nodig heeft na het begin van de therapie om effect te sorteren; voor de laatste twee indicaties worden hoge doses gebruikt. 29 biologische therapie Meer inzicht in immuunmechanismen bij RA op cellulair en moleculair niveau en vooruitgang in de biotechnologie hebben de ontwikkeling van biologische therapie mogelijk gemaakt. Dit is immunotherapie met biologische middelen, te onderscheiden van chemische middelen, zoals de huidige DMARD s. Het uitgangspunt is dat met biologische therapie specifiekere remming van auto-immuunmechanismen mogelijk moet zijn dan met conventionele DMARD s; de verwachting is dat beide vormen van therapie additioneel of synergistisch kunnen werken. Ten aanzien van biologische therapie zijn er in hoofdlijnen drie strategieën te onderscheiden: het induceren van tolerantie voor autoantigenen, het herstellen van het ontspoorde afweersysteem en het remmen van (auto-)immuunmechanismen. Het induceren van tolerantie voor autoantigenen (zoals met oraal collageen type 2) staat nog in de kinderschoenen, vooral doordat de pathogene autoantigenen niet bekend zijn. Herstellen van het ontspoorde afweersysteem is het doel van beenmergtransplantatie (zie verder). Voor het remmen van (auto-)immuunmechanismen zijn belangrijke gereedschappen: monoklonale antilichamen (blokkerend of depleterend) tegen immuunmediatoren, -receptoren of -cellen en oplosbare immuunreceptoreiwitten (deze vangen ontstekingsmediatoren weg). Er is en wordt onderzoek met verschillende middelen gedaan. 30 De biologische therapie waarvan tot op heden het meest verwacht wordt, is die tegen proïnflammatoire cytokinen, die een rol spelen als boodschapper tussen ontstekingscellen, zoals tumornecrosisfactor-α (TNF-α) en interleukine-1 (IL-1). Het effect van anti-tnf-α is beter dan dat van een goed aanslaande conventionele DMARD; bovendien treedt het effect veel sneller op. 31 Nog onbeantwoord is de vraag of dit effect bij langduriger therapie aanwezig blijft, evenals de vraag welke de bijwerkingen zijn op lange termijn (is er toename van maligniteiten en/of ernstige infecties?). Een belangrijk probleem van anti-tnf-α-therapie vormen de hoge kosten. Toediening van een IL-1-receptorantagonist (subcutaan) laat iets minder spectaculaire resultaten zien dan anti-tnf-α. 32 Wij verwachten dat biologische therapie op niet al te lange termijn gebruikt zal worden in de dagelijkse praktijk van behandeling van patiënten met RA, al dan niet in combinatie met DMARD s, een NSAID en mogelijk prednison. beenmergtransplantatie Observatie van langdurige remissie van RA bij patiënten met RA die wegens een hematologische ziekte beenmergtransplantatie ondergingen, was de aanleiding om beenmergtransplantatie als therapie te gaan onderzoeken bij agressieve vormen van RA met een slechte prognose. Dit naar analogie van beenmergtransplantatie bij andere systemische reumatische auto-immuunziekten, zoals juveniele chronische artritis en systemische sclerose. Inmiddels is deze experimentele behandeling van RA in Nederland van start gegaan. Nadat beenmergaplasie is geïnduceerd met hooggedoseerde cytostatica worden tevoren afgenomen beenmergcellen (autologe 214 Ned Tijdschr Geneeskd januari;144(5)

5 stamcellen) teruggegeven. 33 Gezien de zwaarte van deze therapie (algemene malaise, alopecia en ernstige, levensbedreigende infecties) dienen patiënten in een vroege fase van RA te worden geselecteerd die een slechte prognose hebben ondanks intensieve behandeling op de gebruikelijke manier. Dit is niet eenvoudig. Langetermijneffecten (effectiviteit, werkingsduur, bijwerkingen zoals secundaire maligniteiten) zijn onbekend. De plaats van deze therapie in de behandeling van RA zal waarschijnlijk pas over tientallen jaren uitgekristalliseerd zijn. conclusie De trend is RA intensiever medicamenteus te behandelen dan voorheen. Door nieuwe inzichten en door de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en therapeutische strategieën wordt dat ook steeds beter mogelijk. abstract Pharmacotherapy of patients with (early) rheumatoid arthritis As soon as the diagnosis early rheumatoid arthritis (RA) is made, a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) should be prescribed without delay. Methotrexate in dosages up to 30 mg once weekly is being used more frequently than in the past, also in early RA. Combination therapy with DMARDs is indicated in case of insufficient effect of a single DMARD. Combinations with methotrexate appear to be especially effective, like methotrexate and ciclosporin. A novel effective DMARD is leflunomide. In the near future promising biologicals will probably be applied in clinical daily practice, presumably in combination with conventional DMARDs. New non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been developed that are probably safer than conventional NSAIDs. If the recent finding that glucocorticoids are able to inhibit joint damage in (early) RA will be confirmed, prednisone might be used more often in (early) RA. Bone marrow transplantation in RA is still experimental. literatuur 1 Rasker JJ, Cosh JA. Reumatoïde artritis, een dodelijke ziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135: Kvalvik AG. Mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatol Eur 1996;25: Jaarsveld CHM van, Otten HG, Jacobs JWG, Kruize AA, Brus HLM, Bijlsma JWJ. Association of HLA-DR with susceptibility to and clinical expression of rheumatoid arthritis: re-evaluation by means of genomic tissue typing. Br J Rheumatol 1998;37: Dijkmans BAC, Cats A. Geneesmiddelen bij de behandeling van reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131: Bijlsma JWJ, Putte LBA van de. Niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID s) met minder bijwerkingen door selectieve remming van cyclo-oxygenase-2. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Tytgat GNJ. Nieuwe niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID s) met minder bijwerkingen, en vrij verkrijgbare laaggedoseerde preparaten. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. NSAIDs. Neth J Med 1997;51: Scott DL. Clinical guidelines for management. In: Woolf AD, Riel PLCM van, editors. Early rheumatoid arthritis. Baillières Clin Rheumatol 1997;11: American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39: American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39: Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, Heurkens AHM, Booma-Frankfort C van, Veen MJ van der, et al. The effectiveness of early treatment with second-line antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996;124: Jaarsveld CHM van, Heide A van der. Gunstige resultaten van vroege tweedefasemedicatie bij reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Speyer I, Horst-Bruinsma IE van der, Breedveld FC, Hazes JMW. Diagnose en verloop van vroege artritis; onderzoek op een gespecialiseerde polikliniek voor vroege artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard reumatoïde artritis. Huisarts Wet 1994;37: Huisman AM, Schouten JP, Paassen HC van, Wouters JMGW, Jacobs JWG. Subcutane methotrexaattoediening door de patiënt zelf bij reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Jacobs JWG, Comte M le. Verandering interactietekst methotrexaatniet-steroïde anti-inflammatoire middelen. Pharm Weekbl 1994;129: Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by diseasemodifying antirheumatic drug-based treatment strategies. Arthritis Rheum 1996;39: Boers M, Verhoeven AC, Linden S van der. Combinatietherapie bij vroege reumatoïde artritis: het COBRA-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Haagsma CJ, Riel PLCM van, Jong AJL de, Putte LBA van de. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36: Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999;58: Tugwell P, Pincus T, Yocum D, Stein M, Gluck O, Kraag G, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med 1995;333: O Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff PJ, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334: Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet 1999;353: Strand V, Tugwell P, Bombardier C, Maetzel A, Crawford B, Dorrier C, et al. Function and health-related quality of life. Results from a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42: Kloppenburg M, Breedveld FC, Terwiel JP, Mallee C, Dijkmans BA. Minocycline in active rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 1994;37: Bijlsma JWJ, Everdingen AA van, Jacobs JWG. Laaggedoseerde corticosteroïden bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low- Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995;333: Lems WF, Jacobs JWG, Netelenbos JC, Dijkmans BAC, Bijlsma JWJ. Medicamenteuze preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Jacobs JWG, Weusten BLAM, Bijlsma JWJ. Intraveneus toegediende, hooggedoseerde glucocorticosteroïden bij actieve reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Breedveld FC, Putte LBA van de. Immuuntherapie bij reumatoïde artritis; huidige stand van zaken. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: Ned Tijdschr Geneeskd januari;144(5) 215

6 31 Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41: Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, Doherty M, Domljan Z, Emery P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998;41: Hoogen FHJ van den, Schattenberg AVMB, Breedveld FC, Fibbe WE, Putte LBA van de. Hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door transplantatie van autologe hematopoëtische stamcellen als therapie voor systemische reumatische auto-immuunziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Aanvaard op 2 november 1999 Voor de praktijk Fysische diagnostiek percussie en palpatie van de milt m.h.godfried en e.briët Het lichamelijk onderzoek vormt samen met de anamnese de belangrijkste pijler voor de evaluatie van een klinisch probleem. Een bij het buikonderzoek geconstateerde vergrote milt is vaak een uiting van een onderliggende aandoening. Het gegeven dat de milt vergroot is, kan dan ook belangrijke implicaties hebben voor de differentiaaldiagnose en het vervolgonderzoek. 1 Het buikonderzoek door middel van inspectie, auscultatie, percussie en palpatie werd al door de volgelingen van de school van Hippocrates (4e eeuw voor Christus) beoefend. 2 Lange tijd echter raakte het lichamelijk onderzoek van de patiënt in onbruik door sociale conventies in perioden dat een dergelijk intiem contact met de patiënt niet was toegestaan. Pas vanaf het begin van de 19e eeuw werd het lichamelijk onderzoek weer erkend als goed diagnostisch instrument. 2 Wij gingen na hoe het gesteld is met de betrouwbaarheid van lichamelijk onderzoek als methode voor het aantonen of uitsluiten van miltvergroting. Bij het onderzoek van de milt wordt gebruikgemaakt van 2 onderzoeksmethoden: percussie en palpatie. Van beide technieken worden verschillende varianten gebruikt. In tabel 1 staan de volgens de literatuur meest gebruikte varianten van percussie en palpatie en de juiste uitvoering van de onderzoeken beschreven. de normale milt Uit obductieonderzoeken blijkt dat het gewicht van een normale milt bij een volwassene ouder dan 20 jaar ongeveer 150 g of minder bedraagt. Een gewicht tot 250 g geldt echter ook nog als normaal. Het gewicht varieert onder meer met leeftijd, sekse en ras, en is hoger bij langere en zwaardere mensen. 7 8 De scintigrafisch gemeten miltgrootte heeft een hoge correlatie met het gewicht van de milt na splenectomie (r = 0,989). 9 Echografische metingen van de miltgrootte hebben niet het nadeel van radioactieve straling en zijn Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskunde, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Mw.dr.M.H.Godfried en prof.dr.e.briët, internisten. Correspondentieadres: mw.dr.m.h.godfried. samenvatting De waarde en betrouwbaarheid van het lichamelijk onderzoek van de milt werden met literatuuronderzoek nagegaan. Beeldvormend onderzoek (echografie of scintigrafie) vormde de gouden standaard, waartegen de fysische diagnostiek werd afgezet. Lichamelijk onderzoek blijkt weinig sensitief, maar redelijk specifiek te zijn. De reproduceerbaarheid tussen verschillende onderzoekers is niet groot. Palpatie is in het algemeen gevoeliger en specifieker dan percussie. De combinatie van percussie en palpatie heeft een grote specificiteit (circa 90%) en beide technieken moeten dan ook samen gebruikt worden. De sensitiviteit is veel geringer, maar deze is sterk afhankelijk van de mate van vergroting van de milt en de dikte van de patiënt. eveneens accuraat en betrouwbaar gebleken Een lineaire correlatie (r = 0,956) werd aangetoond tussen het gewicht van de milt bij obductie of na splenectomie en het echografisch gemeten miltoppervlak. 12 percussie Percussie van de miltfiguur wordt in het Nederlandse leerboek van Van der Meer en Van t Laar als een weinig betrouwbare methode beschouwd voor het beoordelen van de miltgrootte. 3 Wij vonden de volgende gegevens. Percussie van de ruimte van Traube werd oorspronkelijk door Traube zelf niet voor onderzoek van de milt gebruikt, maar een demping van deze ruimte werd door hem toegeschreven aan pleuravocht door tuberculeus empyeem. 7 De methoden van miltpercussie volgens Nixon en volgens Castell werden pas in onze eeuw gepubliceerd. 4 5 Met de komst van nieuwe beeldvormende technieken zijn in de afgelopen jaren meerdere onderzoeken gepubliceerd over de waarde en de betrouwbaarheid van het lichamelijk onderzoek voor het vaststellen van splenomegalie (tabel 2). Castell zelf toetste zijn percussietechniek ten opzichte van scintigrafie bij 10 mannen bij wie de milt percutoir vergroot was, maar niet 216 Ned Tijdschr Geneeskd januari;144(5)