De zin en onzin van griepvaccinatie

Transcriptie

1 De zin en onzin van griepvaccinatie Sense and nonsense of influenza vaccination dr. W. van der Hoek 1, dr. A.B. van Gageldonk-Lafeber 2, dr. L. van Asten 2, dr. A. Meijer 3 Samenvatting Er is regelmatig discussie onder professionals en het publiek of griepvaccinatie wel zinvol is. Ieder jaar wordt de samenstelling van het influenzavaccin opnieuw vastgesteld om te trachten een zo goed mogelijke match te krijgen tussen het vaccin en de circulerende virussen. De effectiviteit van het influenzavaccin kan ieder seizoen weer anders zijn en is over het algemeen inderdaad beperkt. Influenzavirusinfectie is echter nog steeds een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit en vaccineren van risicogroepen blijft de belangrijkste preventieve maatregel die thans beschikbaar is. Er is wel dringend behoefte aan nieuwe en betere vaccins. (Ned Tijdschr Allergie & Astma 2015;15:78-83) Summary There is discussion among the public and health professionals whether flu vaccination makes sense. Influenza vaccines are reformulated each year to optimise the match between the vaccine and circulating virus. Indeed, vaccine effectiveness can fluctuate over the years and is generally moderate. However, influenza is an important cause of morbidity and mortality and vaccination remains the best tool for prevention of influenza that is currently available. More effective vaccines are urgently needed. Inleiding De jaarlijkse griepvaccinatiecampagne heeft als doel het voorkómen van infectie met influenzavirus en de complicaties ten gevolge van een influenzavirusinfectie. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft als internationale doelstelling dat 75% van de mensen die tot een risicogroep behoren gevaccineerd is. Dat betreft alle ouderen en patiënten van alle leeftijden die bekend zijn met onderliggende medische aandoeningen. Deze doelstelling is ook overgenomen door de Europese Raad. 1 Daarnaast wordt internationaal vaccinatie van gezondheidswerkers aanbevolen, met als belangrijkste doel de bescherming van kwetsbare patiënten met wie de medewerkers in contact komen. Nederland en het Verenigd Koninkrijk zijn de enige landen die onder risicogroepen een vaccinatiegraad van rond de 75% behalen. Voor alle Europese landen varieerde de vaccinatiegraad onder ouderen van 1% tot 77% en onder medische risicogroepen van 28% tot 80% in In Europa varieerde de vaccinatiegraad onder ziekenhuismedewerkers van 10% tot 46% met een mediane vaccinatiegraad van 28% in Nederland scoorde op dit punt in 2013 ver onder het gemiddelde met een mediane vaccinatiegraad gemeten onder 45 ziekenhuizen van slechts 13% met een spreiding van 2% tot 33%. 3 Hoewel griepvaccinatie ook in Nederland wordt geadviseerd door de Gezondheidsraad en is opgenomen in richtlijnen van de medische beroepsgroepen, is er sprake van scepsis onder een deel van de medische professionals en het publiek over het nut van griepvaccinatie. Wij gaan in dit artikel in op twee hoofdvragen die in de discussie vaak een rol spelen: is griep zo ernstig dat vaccineren nodig is en werkt het vaccin wel? 1 arts-epidemioloog, 2 epidemiologen, 3 viroloog, Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven Correspondentie graag richten aan: dr. W. van der Hoek, arts-epidemioloog, Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Antonie van Leeuwenhoeklaan 9, 3721 MA Bilthoven, adres: wim.van.der.hoek@rivm.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: griepvaccinatie, influenza, influenza-achtig ziektebeeld, vaccineffectiviteit Keywords: flu vaccination, influenza, influenza-like illness, vaccine effectiveness Ontvangen 29 januari 2015, geaccepteerd 9 maart Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma Jaargang 15, nr

2 3500 aantal per week Figuur 1. Totaal aantal sterfgevallen per week in Nederland (gemeld binnen 2 weken) tot en met 14 januari 2015 waarbij het verwacht aantal sterfgevallen (baseline) met een overschrijdingsdrempel (predictie-interval) is aangegeven. Deze zijn berekend op grond van historische gegevens (juli 2010-juni 2014). Zwarte lijn: aantal sterfgevallen per week (die zijn gemeld binnen 2 weken na overlijden circa 93% van alle sterfgevallen), blauwe lijn: verwachte sterfte, rode lijn: predictie-interval, arcering: influenza-epidemie. De wekelijkse sterftesurveillance is een samenwerkingsverband van het CBS en het RIVM; de gegevens zijn afkomstig van het CBS. Is griep zo ernstig? De ernst van griep kan uiteenlopen van symptomen, variërend in ernst en duur, die een direct gevolg zijn van een influenzavirusinfectie, tot complicaties ten gevolge van een influenzavirusinfectie, waaronder bacteriële pneumonie, respiratory distress syndrome, ontregelde diabetes en overlijden. Hoe een influenzavirusinfectie verloopt, hangt af van verschillende factoren waaronder de algemene conditie van de patiënt, de status van influenzaspecifieke immuniteit, comorbiditeit en eigenschappen van het infecterende influenzavirus. Bij de meeste patiënten die vermoedelijk door griep zijn overleden is geen laboratoriumdiagnostiek verricht. In de doodsoorzakenstatistieken zal het aantal overlijdensgevallen door bewezen influenzavirusinfectie dus altijd een grote onderschatting zijn. Bovendien wordt op het doodsoorzakenformulier een aanwezige ernstige chronische aandoening vaak als primaire doodsoorzaak ingevuld (bijvoorbeeld een chronische hartaandoening). Ook als bijkomende doodsoorzaak wordt influenzavirusinfectie gewoonlijk niet aangegeven. De influenza-epidemie valt samen met de winterpiek van de sterfte aan long-, hart- en vaatziekten. Aangenomen wordt dat bij een groot deel van de sterfte aan deze aandoeningen een infectie met het influenzavirus een rol speelt, ook al staat influenza niet vermeld op het overlijdenscertificaat. Directe cijfers zijn dus niet beschikbaar. Wel kan op basis van de totale sterfte (door alle doodsoorzaken) met statistische modellen worden geschat welk deel van eventuele oversterfte in de winter door influenza wordt veroorzaakt. 4,5 Voor Nederland is geschat dat over tien seizoenen berekend ( ) gemiddeld 1956 patiënten per jaar overlijden ten gevolge van influenza. 6 Om al tijdens het griepseizoen de omvang van de epidemie te kunnen monitoren en daar zo nodig beleid op te bepalen is realtimesurveillance noodzakelijk. Het RIVM ontvangt wekelijks een bestand van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) met het totaal aantal gemelde sterfgevallen zodat een bijna realtimesterftesurveillance mogelijk is (Figuur 1). Sterftecijfers worden ook internationaal gerapporteerd 79 Jaargang 15, nr Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma

3 IAZ-monsters N= Totaal aantal geteste monsters % Positieve IAZ-monsters Influenza A-virus (niet gesubtypeerd) Influenzavirus A(H1N1)pdm09 Influenzavirus A(H3N2) Influenzavirus B Rinovirus Enterovirus RSV IAZ-incidentie/ inwoners Epidemische grens IAZ-incidentie IAZ-incidentie/ Figuur 2. Incidentie van influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) op basis van data uit de NIVEL-zorgregistraties eerste lijn-peilstations met het percentage afgenomen keel-neuswatten waarin een virus werd aangetroffen over het seizoen in het kader van het European mortality monitoring (EuroMoMo)-project. 7 Nederland kent nog geen realtimesurveillancesysteem voor ernstige influenza die ziekenhuisopname noodzakelijk maakt, terwijl de surveillance van severe acute respiratory infections (SARI s) internationaal wel als een prioriteit wordt gezien. Vaccinatie is tenslotte vooral bedoeld om complicaties, zoals pneumonie/sari, ten gevolge van influenzavirusinfectie te voorkomen. Bovendien is SARI-surveillance belangrijk om beter voorbereid te zijn op nieuwe dreigingen door respiratoire virussen zoals het MERS-coronavirus en kan het inzicht geven in de belasting van ziekenhuizen tijdens een epidemie. Door middel van twee projecten die in 2015 starten probeert het RIVM in samenwerking met ziekenhuizen en de Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE) een dergelijke SARI-surveillance op te zetten. 8 De geschatte ziektelast door griep is aanzienlijk. Voor 32 infectieziekten is recent een schatting gemaakt van de ziektelast in Nederland op basis van de hoeveelheid jaren in goede gezondheid die verloren gaan, uitgedrukt in een gecombineerde gezondheidsmaat, de disability adjusted life year (DALY). De gemiddelde jaarlijkse ziektelast in de periode voor de totale Nederlandse bevolking was het hoogst voor ernstige pneumokokkenziekte (9444 DALY s per jaar) en griep (8670 DALY s per jaar), die respectievelijk 16 en 15% van de totale ziektelast van alle 32 infectieziekten vertegenwoordigden. 9 Werkt het vaccin wel? Omdat de vaccinsamenstelling en circulerende virussen elk griepseizoen weer anders kunnen zijn, moet ook ieder seizoen weer opnieuw worden vastgesteld of het gebruikte vaccin effectief is in het voorkomen van influenza en complicaties van influenza. De influenzavaccineffectiviteit (VE) voor het voorkomen van infectie wordt gedurende het seizoen door het RIVM bepaald met gegevens uit ongeveer veertig huisartsenpraktijken die deelnemen aan NIVEL Zorgregistraties eerste lijn -peilstations. Hierbij wordt de zogeheten testnegatieve case-controlemethode toegepast die uitgebreid is gevalideerd. 10 Bij deze methode zijn de cases gedefinieerd als bemonsterde patiënten met influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) die positief testten voor influenzavirus en de controles als IAZ-patiënten die negatief waren voor influenzavirus. Omdat het aantal monsters te klein is om robuuste VE-schattingen te verkrijgen, worden resultaten ook samengevoegd in Europees verband. Bijvoorbeeld, op basis van data van zeven Europese landen werd in het seizoen de VE geschat op 49,3% (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 32,4-62,0) tegen influenza B, 50,4% (95%-BI: 28,4-65,6) tegen influenza A(H1N1)pdm09 en 42,2% (95%-BI: 14,9-60,7) 3 Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma Jaargang 15, nr

4 tegen influenza A(H3N2). 11 Deze resultaten tonen een matige VE en maken duidelijk dat betere vaccins nodig zijn. Er zijn diverse oorzaken aan te wijzen waarom gevaccineerde mensen toch een griepachtig ziektebeeld kunnen ontwikkelen: IAZ kan behalve door het influenzavirus ook veroorzaakt worden door andere respiratoire virussen. Uiteraard werkt het influenzavaccin alleen tegen infecties die door influenzavirus zijn veroorzaakt. In het kader van de wekelijkse influenzasurveillance worden keel- en neuswatten die door huisartsenpeilstations worden afgenomen bij het RIVM onderzocht op influenzavirus, RSV, rinovirus en enterovirus (Figuur 2). Dit zijn niet de enige virussen die IAZ kunnen veroorzaken, maar wel de meest prevalente. De bemonstering binnen de wekelijkse surveillance geeft aan of influenzavirus circuleert en in welke mate IAZ door influenzavirusinfectie veroorzaakt wordt. Influenzavirussen kunnen door aminozuursubstituties in het hemagglutinine (H) ontsnappen aan de beschermende werking van antilichamen. Een dergelijke antigene drift is bijvoorbeeld in december 2014 waargenomen voor het influenza A(H3N2)-virus in de Verenigde Staten en later ook in Nederland en andere Europese landen. Er kan dan een antigene mismatch zijn tussen het circulerende virus en het virus dat in het vaccin is opgenomen waardoor het vaccin minder werkzaam kan zijn en meer gevaccineerden ziek kunnen worden. Deze stam van het A(H3N2)-virus was al emerging sinds maart 2014 en daarom heeft de WHO in september 2014 dit virus opgenomen in de aanbevelingen voor het influenzavaccin voor het zuidelijk halfrond, waar het volgende influenzaseizoen gewoonlijk rondom onze zomer weer zal beginnen. Net als bij de meeste andere vaccins reageren sommige personen niet of te beperkt op de vaccinatie, de zogeheten non-responders. Bescherming door vaccinatie met de geïnactiveerde split- en subunitvaccins zoals die in Nederland worden gebruikt, loopt na verloop van tijd terug ( waning immunity ) zodat aan het einde van het seizoen de bescherming door het vaccin minder is of zelfs geheel is verdwenen terwijl influenzavirussen nog circuleren. 12,13 Er zijn indicaties dat herhaalde jaarlijkse vaccinatie een lagere VE zou geven in vergelijking met VE bij personen die in vijf voorgaande jaren geen vaccinatie hebben ontvangen. 14 Op de onderwerpen effect van herhaalde vaccinaties en waning immunity over het griepseizoen moet nog nader onderzoek gedaan worden. In de internationale wetenschappelijke literatuur blijft omstreden hoe de effectiviteit van influenzavaccins het beste kan worden bepaald. Hierbij is een zekere mate van polarisatie opgetreden tussen een groep wetenschappers die telkens op basis van vaak grote observationele studies aantonen dat vaccineren zinvol is en een andere groep die keer op keer benadrukt dat er onvoldoende bewijs is vanuit gerandomiseerd, dubbelblind uitgevoerde experimentele studies ( randomized controlled trials, RCT s). 15 Traditioneel wordt de hemagglutinatieremmingsreactie gebruikt om de immunogeniciteit (de mate waarin een afweerreactie wordt opgeroepen in een persoon) van influenzavaccins vast te stellen. Er is discussie of die reactie ook iets zegt over beschermende immuniteit. Tot nu toe is dit de belangrijkste maat voor de WHO-aanbevelingen voor de samenstelling van het influenzavaccin. Binnenkort worden belangrijke veranderingen verwacht in de eisen die door de European Medicine Agency (EMA) aan vaccinproducenten worden gesteld. Tot nu toe moesten van toegelaten influenzavaccins de immunogeniciteit en veiligheid worden aangetoond. Hoewel details nog moeten worden uitgewerkt tussen EMA en Vaccine Europe, de organisatie van Europese vaccinproducenten, moet voortaan klinische effectiviteit van de toegelaten vaccins worden aangetoond, dus klinisch-epidemiologisch bewijs dat het vaccin daadwerkelijk bescherming biedt. Met de nieuwe regelgeving wordt het belangrijk om ook productspecifieke VE-schattingen te kunnen doen. Dat is een uitdaging omdat de vaccinproducenten de VE moeten aantonen terwijl dit eigenlijk alleen kan op basis van de surveillancegegevens die door publieke organisaties worden verzameld. Een bepaalde vorm van privaat-publieke samenwerking zal dus noodzakelijk zijn en dat ligt in het publieke debat juist weer heel gevoelig omdat de beschuldiging van belangenverstrengeling tussen wetenschappers en de vaccinproducenten dan op de loer ligt. Hoe is het vaccinatieprogramma georganiseerd? Veruit de meeste griepvaccinaties worden door de huisarts gegeven. Dit is een door de overheid gefinancierd programma voor specifieke doelgroepen. De Minister van VWS stelt de indicaties voor influenzavaccinatie binnen het Nationaal Programma Grieppreventie 81 Jaargang 15, nr Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Ouderen en patiënten met bepaalde onderliggende aandoeningen hebben een verhoogd risico op complicaties en sterfte ten gevolge van een influenzavirusinfectie. 2. Vaccinatie is de beste preventieve maatregel om complicaties te voorkomen ook al is de werkzaamheid van de thans beschikbare vaccins niet optimaal. 3. Het is van belang dat patiënten die tot de doelgroep voor de jaarlijkse griepvaccinatie behoren, goed geïnformeerd worden door hun behandelend arts zodat zij een bewuste keuze kunnen maken. (NPG) vast na advies van de Gezondheidsraad. De NHG-Standaard Influenza van het Nederlands Huisartsen Genootschap sluit hierop aan. 16 De uitvoering van het programma wordt gecoördineerd door de Stichting Nationaal Programma Grieppreventie (SNPG, De volgende groepen komen momenteel in aanmerking voor een jaarlijkse influenzavaccinatie: Personen van 60 jaar en ouder. Patiënten met afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen. Dit betreft ook patiënten met astma (indien er sprake is van onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden). Patiënten met een chronische stoornis van de hartfunctie. Patiënten met diabetes mellitus. Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, die leidt tot dialyse of niertransplantatie. Patiënten die een recente beenmergtransplantatie hebben ondergaan. In geval van hiv-infectie (in overleg met de behandelende arts voor hiv). Kinderen met langdurig salicylatengebruik. Alle mensen die in woonvoorzieningen voor mensen met een verstandelijke beperking verblijven. Personen met een verminderde weerstand tegen infecties. Dit gaat om patiënten met een aangeboren ziekte, zoals hypogammaglobulinemie, bepaalde maligne aandoeningen, een auto-immuunziekte zoals de ziekte van Crohn, patiënten die weerstandverlagende medicatie gebruiken of die chemotherapie en/ of bestraling ondergaan. Het NPG is een programma waarbij iedereen die door een huisarts wordt uitgenodigd zelf de afweging kan maken al dan niet van het aanbod gebruik te maken. Daarnaast wordt ernaar gestreefd een zo laagdrempelig mogelijke voorziening te bieden voor de doelgroep om zich te laten vaccineren. De communicatie van het NPG over de griepvaccinatie is er dan ook op gericht om mensen die in aanmerking komen voor de jaarlijkse griepprik goed te informeren zodat zij in staat zijn bewust te kiezen om de griepprik wel of niet te halen. Vaccinatie van werknemers, ook in ziekenhuizen, is de verantwoordelijkheid van de werkgever en wordt niet door de overheid vergoed. Voor het seizoen worden in Nederland binnen het NPG twee vaccins gebruikt, Influvac en Vaxigrip. Vaxigrip is een geïnactiveerd splitvirusvaccin en Influvac een geïnactiveerd subunitvaccin dat alleen de oppervlakteantigenen hemagglutinine en neuraminidase bevat. In andere landen, vooral de Verenigde Staten, worden ook levend verzwakte virusvaccins gebruikt, vooral voor kinderen. Daarbij is de immuniteit breder en voor een langere periode. 17 Nieuwe doelgroepen? Nationaal en internationaal is er discussie over de groepen die in aanmerking zouden moeten komen voor de griepprik. De WHO noemt zwangere vrouwen nu de belangrijkste doelgroep voor influenzavaccinatie vanwege een verhoogd risico op gecompliceerd beloop van influenza. 18 Gezonde zwangeren zijn in Nederland nog niet opgenomen als doelgroep. Minister Schippers van VWS had daarom de Gezondheidsraad gevraagd specifiek naar deze doelgroep te kijken en ook nog eens te beoordelen of gezonde jarigen als doelgroep gehandhaafd moeten blijven. De Gezondheidsraad heeft gekeken naar ziektelast, effectiviteit en doelmatigheid en is op basis daarvan in juni 2014 tot een advies gekomen in het rapport Grip op griep. 19 De Gezondheidsraad adviseert om vaccinatie van gezonde jarigen in het NPG te handhaven en om gezonde zwangere vrouwen niet als doelgroep aan dat programma toe te voegen. Het bewijs voor verhoogd optreden van complicaties bij verder gezonde zwangeren werd namelijk beoordeeld als vooralsnog vrij zwak en gro- 3 Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma Jaargang 15, nr

6 tendeels gebaseerd op één groot gerandomiseerd onderzoek in Bangladesh. Zwangeren die toch al een indicatie hadden in verband met een onderliggende medische aandoening zoals astma blijven wel tot de doelgroep behoren. De meeste Europese landen en de Verenigde Staten en Canada volgen wel het WHO-beleid en adviseren influenzavaccinatie voor alle zwangeren. Recent werd in een studie vanuit het Verenigd Koninkrijk gerapporteerd dat influenzavaccinatie van zwangeren ook bescherming biedt aan pasgeborenen. 20 De oorzaak zou zijn dat maternale antilichamen tegen het influenzavaccin transplacentair worden overgedragen. De discussie over op te nemen doelgroepen lijkt nog niet gesloten. Conclusie Influenza is een infectieziekte die een aanzienlijke ziektelast veroorzaakt. Vaccinatie is vooralsnog de belangrijkste maatregel om complicaties en overlijden ten gevolge van een influenzavirusinfectie te voorkomen. De huidige beschikbare influenzavaccins hebben echter een beperkte werkzaamheid en er is dringend behoefte aan nieuwe en betere vaccins die tegen vele typen influenzavirussen bescherming bieden en die niet ieder jaar toegediend hoeven te worden. Dankwoord De auteurs danken Marianne van der Sande en Joost Timmermans voor commentaar op een eerdere versie van het manuscript. Referenties 1. The Council of the European Union. Council recommendation on seasonal influenza vaccination. Beschikbaar via: European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination in Europe Overview of vaccination recommendations and coverage rates in the EU Member States for the influenza season. Stockholm: ECDC; Gageldonk-Lafeber AB van, Dijkstra F, Veen H van t, et al. Lage influenzavaccinatiegraad onder ziekenhuismedewerkers. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A Asten L van, Wijngaard C van den, Pelt W van, et al. Mortality attributable to 9 common infections: significant effect of influenza A, respiratory syncytial virus, influenza B, norovirus, and parainfluenza in elderly persons. J Infect Dis 2012;206: Wijngaard CC van den, Asten L van, Meijer A, et al. Detection of excess influenza severity: associating respiratory hospitalization and mortality data with reports of influenza-like illness by primary care physicians. Am J Public Health 2010;100: Wijngaard CC van den, Asten L van, Koopmans MPG, et al. Comparing pandemic to seasonal influenza mortality: moderate impact overall but high mortality in young children. PLoS One 2012;7:e doi: /journal.pone Nicoll A, Ciancio BC, Lopez Chavarrias V, et al. Influenzarelated deaths - available methods for estimating numbers and detecting patterns for seasonal and pandemic influenza in Europe. Euro Surveill 2012;17, pii: Koetsier A, Asten L van, Dijkstra F, et al. Do intensive care data on respiratory infections reflect influenza epidemics? PLoS One 2013;8:e Bijkerk P, Lier EA van, McDonald S, et al. State of infectious diseases in the Netherlands, Bilthoven, 2014; RIVM Rapport Jackson ML, Nelson JC. The test-negative design for estimating influenza vaccine effectiveness. Vaccine 2013;31: Kissling E, Valenciano M, Buchholz U, et al. Influenza vaccine effectiveness estimates in Europe in a season with three influenza type/subtypes circulating: the I-MOVE multicentre casecontrol study, influenza season 2012/13. Euro Surveill 2014;19, pii: Kissling E, Valenciano M, Larrauri A, et al. Low and decreasing vaccine effectiveness against influenza A(H3) in 2011/12 among vaccination target groups in Europe: results from the I MOVE multicentre case-control study. Euro Surveill 2013;18,pii: Belongia EA, Sundaram ME, McClure DL, et al. Waning vaccine protection against influenza A (H3N2) illness in children and older adults during a single season. Vaccine 2015;33: McLean HQ, Thompson MG, Sundaram ME, et al. Impact of repeated vaccination on vaccine effectiveness against influenza A(H3N2) and B during 8 seasons. Clin Infect Dis 2014;59: Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and metaanalysis. Lancet Infect Dis 2012;12: Essen GA van, Bueving HJ, Voordouw ACG, et al. NHG-Standaard Influenza en influenzavaccinatie (eerste herziening). Huisarts Wet 2008;51:4;bijlage: Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, et al. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med 2007;356: World Health Organization. Vaccines against influenza: WHO position paper November Wkly Epidemiol Rec 2012; 87: Gezondheidsraad. Grip op griep. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienr. 2014/16; Dabrera G, Zhao H, Andrews N, et al. Effectiveness of seasonal influenza vaccination during pregnancy in preventing influenza infection in infants, England, 2013/14. Euro Surveill 2014;19:pii: Jaargang 15, nr Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma