Migraine en menstruatie

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Migraine en menstruatie T R E F W O O R D E N M IGRAINE; MENSTRUATIE; MENSTRUELE MIGRAINE; OESTROGEEN; PROGESTERON. door E.G.M. Couturier Samenvatting Aanvallen van migraine rond de menstruatie komen vaak voor en worden veelal gekenmerkt door een ernstiger en langduriger aanvalskarakter dan gewone migraine aanvallen en blijken notoir moeilijk behandelbaar. Per definitie is menstruele migraine die vorm van migraine waarbij er sprake is van één aanval per maand, welke begint op de eerste dag (± 2 dagen) van de menstruatie. Dat door patiënten, behandelaren en onderzoekers een dergelijke strikte definitie niet wordt gebruikt, is er de oorzaak van dat er zoveel onduidelijkheid bestaat over het voorkomen, de oorzaak en de behandelingsmogelijkheden. In het onderstaande artikel zal worden ingegaan op het streven om tot een definitie te komen, de epidemiologie, de hormonale veranderingen tijdens de menstruatie en de pathofysiologische mechanismen van de menstruele migraine. Verder zullen de in de literatuur genoemde behandelingsvormen worden toegelicht, waarna tenslotte een behandelingsadvies wordt geformuleerd. Inleiding Wat is menstruele migraine, echte menstruele migraine of menstruatie-geassocieerde migraine? De term "menstruele migraine" wordt door patiënt en arts nogal snel gegeven aan iedere vorm van hoofdpijn welke een of andere relatie heeft met de menstruatie. Over welk type hoofdpijn gaat het en welke relatie met de menstruatie bestaat er precies? Kenmerkend voor menstruele migraine zijn ernstige, langdurige en lastig behandelbare aanvallen, die vaak gepaard gaan met meer misselijkheid en braken. Het gaat meestal om aanvallen zonder aura, maar migraine-aanvallen met aura en hemi-plegische migraine worden ook gezien. Het merendeel van de aanvallen treedt op in de twee dagen voorafgaande aan het begin van de menstruatie of op de eerste dag, gewoonlijk op hetzelfde tijdstip bij dezelfde vrouw. Bij sommige vrouwen leiden de aanvallen iedere maand tot exact hetzelfde aanvalspatroon, terwijl bij anderen de aanvallen slechts in sommige cycli optreden. Definitie Ondanks het veelvuldige gebruik van de benaming is er geen algemeen aanvaarde, precieze definitie geformuleerd voor menstruele migraine. In de literatuur zijn meer dan dertig definities voor deze vorm van migraine te vinden. De International Headache Society (IHS) geeft evenmin een duidelijke definitie in de IHS criteria van : "Migraine zonder aura kan optreden vrijwel en uitsluitend op een bepaald tijdstip van de cyclus - zogenoemd men-struele migraine. Het lijkt redelijk te eisen dat 90% van de aanvallen moet optreden tussen twee dagen vóór de menstruatie en de laatste dagen van de menstruatie, maar aanvullende epidemiologische kennis is nodig." De anamnese van de patiënt is vaak onbetrouwbaar. Patiënten met een menstruele migraine blijken veelal ook aanvallen tussen de opeenvolgende menstruaties door te hebben of soms geen enkele aanval tijdens de menstruatie bij het beoordelen van hun hoofdpijndagboek. Uit studies is gebleken dat de piekfrequentie van de menstruele migraine wordt gezien kort vóór of na de aanvang van de menstruatie. Vandaar dat recent door MacGregor een strikte definitie voor menstruele migraine is voorgesteld: de migraine-aanval moet beginnen op de eerste dag van de menstruatie of maximaal 2 dagen ervoor of erna en er mogen geen aanvallen tussen de menstruaties voorkomen. 2 Daar er geen algemeen aanvaarde definitie voor menstruele migraine bestaat, varieert de prevalentie aanzienlijk (4-73%). De pure menstruele migraine N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

2 menstruatie Figuur 1. Hormonale concentratie-veranderingen van oestrogeen en progesteron tijdens de menstruele cyclus. komt bij 8-10% van de vrouwen voor, terwijl de meeste vrouwen met migraine ook tijdens de menstruatie een aanval krijgen (60%). Afwezigheid van aanvallen tijdens de menstruatie wordt ook gemeld (25%), evenals het optreden van aanvallen geheel onafhankelijk van het moment in de cyclus (33%). Pathofysiologie De menstruele cyclus Om meer van de pathofysiologie van de menstruele migraine te begrijpen is het goed in het kort de normale menstruele cyclus te beschrijven. De menstruele cyclus is het gevolg van de gecoördineerde aktiviteit van de hypothalamus, welke het gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH) afscheidt; de hypofysevoorkwab, welke het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH) afgeeft; en de ovaria, welke oestrogenen en progesteron afgeven. Onder controle van onder andere noradrenaline, serotonine, corticotrofinereleasing hormoon en andere neurotransmitters, geeft de hypothalamus het GnRH op een pulserende manier af, waardoor de hypofyse gestimuleerd wordt tot afgifte van LH en FSH. Dit op zijn beurt stimuleert de afgifte van ovarieel oestrogeen en progesteron, met feedback naar de hypofyse om de relatieve hoeveelheid van LH en FSH te moduleren en met feedback naar de hypothalamus om de afgifte van GnRH te reguleren. GnRH afgifte is pulserend en niet continu. Inderdaad stimuleert een constante GnRH afgifte de hypofyse niet maar inhibeert het de hypofyse en de ovariële funkties. De verandering in de hormonale concentraties tijdens de menstruele cyclus veroorzaakt de belangrijkste veranderingen in vochtbalans, bloeddruk en uterus-tonus. Oestrogeen veroorzaakt vochtretentie en heeft direkte effecten op het CZS door binding aan receptoren die verantwoordelijk zijn voor reproduktief gedrag en gonadotrofine-afgifte (zie ook Figuur 1). Pathofysiologische mechanismen van de menstruele migraine Hoe menstruele migraine ontstaat is nog niet volledig duidelijk. Een vermoedelijke oorzaak is een verhoogde gevoeligheid voor de normale schommelingen in de hormoonhuishouding. Veel pathofysiologische mechanismen zijn voorgesteld voor menstruele migraine: een verlaagde concentratie magnesium, trombocytendysfunktie, centrale dysmodulatie van de serotonine- en prostaglandine-afgifte. Oestrogeen en progesteron zijn de belangrijkste hormonen die betrokken zijn bij de menstruele cyclus. Verschillen in concentraties hiervan zijn evenwel nooit aangetoond bij migraine-patiënten met of zonder menstruele aanvallen. Onderzoek heeft zich vooral gericht op de afnemende concentraties van deze hormonen in de luteale fase van de cyclus welke samengaan met het begin van de menstruatie. Dat hormonen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan of uitlokken van migraine is duidelijk. 14 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

3 Vóór de puberteit komt migraine vrijwel even vaak voor bij jongetjes als bij meisjes. Na de puberteit neemt de frequentie bij vrouwen echter sterk toe, om uiteindelijk een bijna driemaal zo hoge frequentie te krijgen rond het veertigste levensjaar. Vervolgens kan in het climacterium het patroon van de migraine weer sterk veranderen. De aanvalsfrequentie wordt onregelmatig en de aanvallen worden "rommelig". Na de menopauze neemt de migraine vaak sterk af, om bij een groot deel van de vrouwen totaal te verdwijnen.tijdens de zwangerschap, waarin de oestrogeenconcentratie geleidelijk stijgt, met name in de laatste zes maanden, zijn vrouwen vaak totaal aanvalsvrij. 3 Heel soms treden echter juist alleen tijdens zwangerschap aanvallen op. 4 Progesteron onttrekking? Progesteron is lange tijd onderzocht als behandeling van menstruele migraine. Onderzoek heeft uitgewezen dat progesteron geen therapeutisch effect heeft. Somerville 5 bijvoorbeeld behandelde vrouwen die meestal tijdens de luteale fase aanvallen kregen, met progesteron. De menstruatie kwam later op gang bij 4 vrouwen, maar ondanks dit, hadden 5 van de vrouwen migraine op hun gebruikelijke tijdstip, onafhankelijk van gemeten plasma progesteron-concentraties. Oestrogeen onttrekking? Het meest overtuigende mechanisme is dat van de oestrogeen onttrekking vlak voor het begin van de menstruatie. Somerville vermoedt dat de migraine aanval wordt uitgelokt door de plotselinge onttrekking van de oestrogenen na verschillende dagen te zijn blootgesteld aan hoge concentraties ervan. 6 Deze hypothese wordt thans algemeen aanvaard. Behandeling Moet menstruele migraine anders behandeld worden dan migraine in het algemeen? Waarschijnlijk wel. Allereerst kunnen de pathofysiologische achtergronden anders zijn in verband met de premenstruele daling van oestrogenen of de verandering van de verhouding progesteron/oestrogeen; ten tweede blijken menstruele migraine aanvallen zeer therapie-resistent te zijn; verder staat de te verwachten periodieke terugkeer van de aanvallen profylactische behandeling toe in een korte perimenstruele periode. Tenslotte blijken bekende triggers voor migraine zoals stress, bepaalde voeding of hongeren, e.d. van weinig invloed op deze vorm van migraine te zijn; evenmin blijkt het vermijden van dergelijke triggers nauwelijks of niet tot vermindering van deze vorm van migraine te leiden. Goed systematisch onderzoek over de behandeling ontbreekt. Daarom is er, uitgaande van het principe van "evidence based medicine", geen standaard (bewijs klasse I) of aanbeveling (bewijs klasse II) te geven. Wel is er een optie voor behandeling te geven, een richtlijn gebaseerd op expert-opinion, casuïstiek en historisch-controle onderzoek, ook wel bewijsklasse III genoemd. 7 Aanvalsbehandeling In principe kunnen de menstruatie-gerelateerde vorm van migraine en de echte menstruele migraine behandeld worden als iedere andere vorm van migraine (zie Tabel 1, pagina 16). Sumatriptan en de andere triptanen, welke zeker een goede keuze zijn, zouden onvoldoende kunnen helpen omdat de "halfwaardetijd" van deze middelen veel korter is dan de "halfwaarde" van de migrainetrigger (hormonale veranderingen rond de menstruatie). De ervaring leert dat als triptanen effect hebben of de aanval voldoende verzachten gedurende een dag, deze minstens één keer per dag tijdens de menstruele migraine moeten worden gebruikt. Mocht deze behandeling bij menstruele migraine geen of onvoldoende resultaat opleveren, dan kan een andere benadering gekozen worden. Hierna volgt een opsomming van wat er in de literatuur over is beschreven. Intermitterende profylaxe Met intermitterende of kortdurende profylaxe wordt bedoeld het gebruik van medicatie slechts een paar dagen vóór de geanticipeerde trigger (hormoonverandering rond de menstruatie). Bij menstruele migraine zou de medicatie genomen kunnen worden vanaf drie tot vijf dagen vóór het begin van de menstruatie en gecontinueerd kunnen worden voor de duur van de kwetsbare periode. Alle bekende migraine-profylactica (bèta-blokkers, methysergide, pizotifeen, clonidine) zijn hiervoor voorgesteld en uitgeprobeerd, echter nooit in gecontroleerde studies. Gebruikt de patiënt al een profylacticum, dan kan de dosering hiervan tijdelijk worden verhoogd. Kortdurende profylaxe is verder beschreven met naproxen en magnesium. Sances 9 zag in een placebo gecontroleerde studie bij 40 vrouwen met menstruele migraine die gedurende 3 maanden behandeld werden met naproxen N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

4 550 mg twee keer daags, de migraine bij 16,7% tot 33% van de vrouwen verdwijnen; dit gold niet voor de groep die was behandeld met placebo. Ook werd een significante reductie van het aantal hoofdpijndagen, ge-bruik van analgetica en de Pain Total Index be-reikt. Op grond van de aanbevelingen van Sances wordt door veel behandelaren naproxen 3 maal daags 250 mg vanaf 3 tot 4 dagen voor het begin van de menstruatie tot aan het einde voorgeschreven. Magnesium, oraal of intraveneus toegediend, kan de duur en de intensiteit van de menstruele migraine verminderen. Facchinetti 10 gaf in een dubbelblind placebogecontroleerde, parallelle studie, oraal magnesium 120 mg 3 maal daags, vanaf de vijftiende dag van de cyclus tot de volgende menstruele bloeding en constateerde dat magnesium beter is dan placebo, gemeten met de zgn. Pain Total Index. Sommige patiënten met menstruele migraine houden een laag geïoniseerd magnesium serumgehalte ondanks orale suppletie. Mauskop 11 gaf per infuus 1 of 2 g magnesiumsulfaat maandelijks 1 week voor het begin van de menstruatie; de resultaten van deze open studie waren hoopvol. Sumatriptan (een specifiek aanvalscouperend middel en zelf geen profylacticum) bleek in een recente pilotstudy succesvol als intermitterend profylacticum. Newman 12 gaf in deze studie vrouwen oraal 25 mg sumatriptan, 3 maal daags, te beginnen 2 tot 3 dagen voor het begin van de te verwachten hoofdpijnperiode, en te continueren gedurende in totaal 5 dagen. Hierna bleef de hoofdpijn volledig afwezig bij 52,4%, en was deze gereduceerd tot de helft of minder bij 42% van alle 126 behandelde aanvalsgevallen. Daarentegen heeft intermitterende profylaxe met ergotamine, calciumantagonisten, corticosteroïden en anxiolytica geen effect. Diuretica, pyridoxine en andere vitamines zijn ineffectief gebleken. Hormonale behandeling Behandeling met hormonen is te overwegen in therapieresistente gevallen. Progesteron alleen is niet effectief gebleken, zoals hierboven al werd beschreven. De behandeling beoogt een constante Tabel 1. Migraine aanvalsbehandeling volgens de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. 8 NIET SPECIFIEKE MIDDELEN Algemene analgetica - Paracetamol of acetylsalicylzuur: 2-6 tab./supp. van 500 mg Anti-emetica - Zonodig 30 min voor het NSAID : metoclopramide supp. 20 mg of domperidon supp. 60 mg NSAID's - Naproxen : 1-2 tab./supp. van 500 mg - Tolfenaminezuur : 1-2 tab. van 200 mg - Diclofenac : 1-2 tab./supp. van mg - Ibuprofen : 1-2 tab. van 600 mg - Ketoprofen : 1-2 supp. van 100 mg SPECIFIEKE ANTIMIGRAINE MIDDELEN - Sumatriptan: 1/2 tot 1 tab. van 100 mg; bij terugkomen van de hoofdpijn herhalen tot maximaal 300 mg in 24 uur - Sumatriptan: 1 ampul van 6 mg per subcutane auto-injector; bij terugkomen van de hoofdpijn herhalen tot maximaal 2 ampullen per 24 uur - Ergotamine tab. of supp. van 1-2 mg (maximaal 1 dag per week) (Bewijs klasse I en II; volgorde van keuze bewijs klasse III) 16 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

5 (hoge of lage) serumconcentratie van oestrogenen te bewerkstelligen. Suksesvolle hormonale therapieën worden beschreven met oestrogenen, oestrogeenantagonisten, prolactine release inhibitors, en oestrogenen in combinatie met progesteron of testosteron. In het licht van de oestrogeen onttrekkingshypothese, zijn verschillende oestrogeen-vervangingstechnieken geprobeerd. De estradiol pleister (b.v. Estraderm TTS 25, 50 of 100) geeft een constante stabiele plasma-oestrogeen spiegel tijdens de applicatie. 13 Na het aanbrengen stijgt binnen vier uur de concentratie oestrogeen dosisafhankelijk (TTS 25~23 pg/ml; TTS 50~39 pg/ml; TTS 100~74 pg/ml). De TTS 25 bleek minder effectief dan de TTS 100, misschien omdat het serum estradiol gehalte van 60 tot 80 pg/ml nodig is tijdens de cruciale week om de menstruele migraine te voorkomen. Watson 13 vond in zijn cross-over, placebo gecontroleerde studie met deze pleister na 3 maanden een significante verbetering ten opzichte van placebo. De pleister kan worden aangebracht 2 tot 3 dagen vóór het begin van de menstruatie, om vervolgens te worden verwisseld één dag voor en tenslotte één dag na het begin van de menstruatie (dus 3 pleisters per menstruatie). Toedieningen van oestrogeen in gelvorm, of als implantaat hebben wisselend sukses getoond. De associatie van migraine met orale anticonceptiva (OAC) blijft controversieel. Migraine aanvallen kunnen onder invloed ervan veranderen van karakter, erger of milder worden, of onveranderd blijven. Veel onderzoek is gedaan naar de verschillende soorten OAC ten aanzien van samenstelling en sterkte van de samenstelling. 4 Er werden hierbij geen significante verschillen met betrekking tot het optreden van hoofdpijn en migraine aangetoond tussen de verschillende preparaten. OAC zijn meestal combinatiepreparaten van een oestrogeen en een progestageen en worden 21 dagen ingenomen en 7 dagen gedurende de "stopweek" niet. Onvoldoende onderzocht, maar veelvuldig toegepast is het "doorslikken" van de pil bij vrouwen die iedere keer in deze stopweek een migraine aanval hebben. Vrouwen met oestrogeen onttrekkingsmigraine slikken de pil een aantal cycli door, ook tijdens de stopweek. Meestal niet langer dan 4 tot 6 maanden. Hierdoor wordt het "oestrogeenonttrekkingseffect" voorkomen. Of als praktische vuistregel kan men de pil doorslikken tot er een doorbraakbloeding komt en dan de stopweek laten beginnen. Na deze stopweek wordt de volgende periode van doorslikken begonnen. Met betrekking tot het verlagen van de oestrogeen serumconcentratie met danazol, een androgeenderivaat, tamoxifen, een anti-oestrogeen en bromocriptine, een dopamine D2 -receptor agonist, alle te geven in de luteale fase of kort erna, zijn resultaten beschreven die nader onderzoek rechtvaardigen. 14,15,16 Danazol in een dosering van 200 mg 2 keer daags, voorgeschreven van de derde tot de achtentwintigste dag van de cyclus, liet een significante verbetering zien bij 63% van 131 vrouwen met menstruele migraine. 14 Tamoxifen 10 tot 20 mg per dag, vanaf zeven tot veertien dagen voor het begin van de menstruatie, gevolgd door drie dagen een dosering van 5 tot 10 mg, bleek in een open studie bij 7 van de 8 vrouwen de migraine te verbeteren; bij 5 vrouwen verdween de migraine volledig en bij 2 gaf tamoxifen een lichte tot aanzienlijke verbetering. 15 Bromocriptine 2,5 mg, 3 keer daags, gaf bij 18 van in totaal 24 vrouwen een reductie van de hoofdpijn van 25% of meer, terwijl de hoofdpijnfrequentie afnam met 72%. 16 Noch van de hysterectomie noch van de ovariëctomie zijn overtuigende resultaten bekend. Medicamenteuze ovariëctomie door het gebruik van GnRH analogen om de ovulatie te onderdrukken, is effectief gebleken. Bijwerkingen van deze medicamenteuze menopauze worden veelvuldig genoemd en zijn gerelateerd aan het hypo-estrogenisme: opvliegers, slapeloosheid, vaginale droogheid, en hoofdpijn. Sommige artsen propageren een hysterectomie en ovariëctomie bij vrouwen met onbehandelbare menstruele migraine, die op een medicamenteuze ovariëctomie goed hebben gereageerd. Deze uitspraken hebben echter een onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing. Daarom moeten dergelijke gynaecologische ingrepen worden afgeraden. GnRH agonisten zouden daarentegen kunnen worden gebruikt als een ultimum refugium, maar dan wel gesupplementeerd met oestrogenen. LH- RH wordt ook wel genoemd GnRH (afkorting van respectievelijk luteinizing hormone-releasing hormone en gonadotrophin-releasing hormone). Zoladex (Gosereline) is een synthetisch GnRH analogon, waarmee casuïstisch goede resultaten zijn beschreven. Bij het voorschrijven van hierboven beschreven hormonale behandelingen moet men voorzichtig zijn bij mogelijke contra-indicaties: beschreven worden onder meer migraine met aura, aanvallen behandeld met ergotamine of bij aanwezigheid van andere risicofactoren voor trombose. 17 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

6 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK Bij de behandeling van menstruele migraine is de volgende, stapsgewijze werkwijze het meest doelmatig: 1 Medicijnen, die de aanval kunnen afbreken (Tabel 1), waarbij onthouden moet worden dat deze middelen wegens het veelvuldig terugkeren van de aanvallen bij deze hormonaal beïnvloede vorm van migraine meestal vaker moeten worden ingenomen; 2 "kortdurende profylaxe" met de bekende migraine-profylactica (bèta-blokkers, methysergide, pizotifeen, clonidine); kortdurende profylaxe met naproxen (3 maal daags 250 mg vanaf 3 tot 4 dagen vóór het begin van de menstruatie tot aan het einde), magnesium of triptanen; 3 oestradiol pleisters (gels); 4 anti-oestrogenen (danazol en tamoxifen) 5 Vanwege het gebrek aan goed uitgevoerde, gecontroleerde klinische onderzoekingen en het gebrek aan een algemeen internationaal geaccepteerde definitie van menstruele migraine, blijft de behandeling voornamelijk empirisch en gebaseerd op klinische ervaring. 6 De definitie van menstruele migraine is de volgende (MacGregor): de migraine aanval moet beginnen op de eerste dag van de menstruatie of maximaal 2 dagen hiervoor of hierna én er mogen verder geen andere aanvallen tussen de menstruaties voorkomen. 2 Referenties 1. Headache Classification Comittee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988; 8 (suppl. 7): MacGregor EA. "Menstrual" migraine: towards a definition.cephalalgia 1996; 16: Bousser MG, Ratinahirna H, Darboix X. Migraine and pregnancy: a prospective study in 703 women after delivery. Neurology 1990; 40 Suppl 1: Silberstein SD, Merriam GR. Estrogens, progestins, and headache. Neurology 1991; 41: Somerville BW. The role of progesterone in menstrual migraine. Neurology 1971; 21: Somerville BW. The role of estradiol withdrawal in the etiology of menstrual migraine. Neurology 1972; 22: Granella F, Sances G, Messa G, de Marinis M, Manzoni GC. Treatment of menstrual migraine. Cephalalgia 1997; suppl 20: Commissie Kwaliteitsbewaking van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijnen diagnostiek en behandeling chronisch recidiverende hoofdpijn zonder neurologische afwijkingen. Utrecht Sances G, Martignoni E, Fioroni L, Blandini F, Facchinetti F, Nappi G. Naproxen sodium in menstrual migraine prophylaxis: a double blind placebo controlled study. Headache 1990; 30: Facchinetti R, Montorsi S, Borella L, Sances G, Neri I, Martignoni E, Nappi G. Magnesium prevention of premenstrual migraine: a placebo controlled study. In: Clifford Rose F, editor. New advances in headache research: 2. London: Smith-Gordon, 1991: Mauskop A, Altura BT, Cracco RQ, Altura BM. Intravenous magnesium for profylaxis of menstrual migraines. Cephalalgia 17(1997): Newman LC, Lipton RB, Lay CL, Solomon S. A pilot study of oral sumatriptan as intermittent prophylaxis of menstruationrelated migraine. Neurology 1998; 51(1): Watson NR et al. Treatment of severe premenstrual syndrome with oestradiol patches and cyclical oral norethisterone. Lancet 1989; ii: Sarno AP, Miller DJ, Lundblad EJ. Premenstrual syndrome: benificial effects of periodic, low-dose Danazol. Obstet Gynecol 1987; 70: O Dea JPK, Davis EH. Tamoxifen in the treatment of menstrual migraine. Neurology 1990; 40: Herzog AG. Continuous bromocriptine therapy in menstrual migraine. Neurology 1995; 45 (suppl 4): A Tzourio C, Iglesias S, Hubert JB, Visy M, Alperovit R, Tehindrazanar A, et al. Migraine and risk of ischemic stroke: a case-controlled study. Br Med J 1993; 307: Correspondentie-adres auteur: Drs. E.G.M. Couturier, neuroloog Medisch Centrum Boerhaave Johannes Vermeerstraat DL Amsterdam couturier@compuserve.com 18 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E