BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA

Transcriptie

1 BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA (Bewerkte versie waaruit commercieel vertrouwelijke informatie is verwijderd) 1

2 HERONDERZOEK VAN HET CHMP-ADVIES VAN 16 NOVEMBER 2006 VOOR MYCOGRAB Op zijn bijeenkomst in november 2006, die volgde op de besprekingen over de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Mycograb, concludeerde het CHMP dat de algehele baten/risicoverhouding van Mycograb voor de behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten, in combinatie met amfotericine B of een lipideformulering van amfotericine B, negatief was. In het negatief advies voor Mycograb werden als redenen voor de weigering genoemd: Het overgelegde bewijs was niet voldoende om te kunnen concluderen dat het fabricageproces en de controlemethoden garant zullen staan voor de constante klinische prestatie van het geneesmiddel. In het bijzonder: de kwaliteit van het geneesmiddel wordt niet op een bevredigende wijze gecontroleerd met betrekking tot de aanwezigheid van aggregaten, de hervouwing van het molecuul en de concentraties van eiwitten van de gastheercel. Het veiligheidsprofiel van Mycograb is niet volledig vastgesteld, vanwege onduidelijkheid over de pathogenetische basis van het cytokinevrijstellingssyndroom waarmee de toediening van Mycograb dikwijls gepaard gaat en dat tot uiting kan komen in klinisch significante bijwerkingen, waaronder ernstige hypertensie. De omvang van de veiligheidsdatabase is te beperkt om de bedenkingen ten aanzien van de kwaliteitsaspecten af te zwakken. De aanvrager vroeg op 24 november 2006 schriftelijk om een heronderzoek. De gedetailleerde redenen van het verzoek om een heronderzoek zijn op 19 januari 2007 ingediend. Op 12 maart 2007 vond een bijeenkomst plaats van de werkgroep Biotechnologie (Biotechnology Working Party BWP) samen met een aantal aanvullende deskundigen en op 13 maart 2007 werd de Wetenschappelijke Adviesgroep (Scientific Advisory Group SAG) Infectieziekten van het CHMP bijeengeroepen, ter voorbereiding op de vergadering van het CHMP, die op maart 2007 werd gehouden. De aanvrager gaf op zowel de bijeenkomsten van de BWP en de SAG-Infectieziekten als de CHMPvergadering, respectievelijk op 12, 13 en 20 maart 2007, mondelinge toelichtingen. Reden 1 voor de weigering: Het overgelegde bewijs was niet voldoende om te kunnen concluderen dat het fabricageproces en de controlemethoden garant zullen staan voor de constante klinische prestatie van het geneesmiddel. In het bijzonder: de kwaliteit van het geneesmiddel wordt niet op een bevredigende wijze gecontroleerd met betrekking tot de aanwezigheid van aggregaten, de hervouwing van het molecuul en de concentraties van eiwitten van de gastheercel. 1. Aanwezigheid van hoogmoleculaire aggregaten Efungumab vertoont "een duidelijk neiging tot aggregaatvorming". Aggregatie is niet ongebruikelijk bij biologisch actieve eiwitten, waaronder scfv's (single-chain variable antibody fragments, variabele fragmenten van een antilichaam uit één keten) en het optreden ervan wordt op zichzelf niet als problematisch beschouwd. Aggregaten zouden dan ook alleen aanvaardbaar zijn als ze op juiste wijze worden gekarakteriseerd en als kan worden aangetoond dat de productiekwaliteit constant is. De ongecontroleerde aanwezigheid van aggregaten kan van invloed zijn op de in-vivo-activiteit van Mycograb, en zou met name een negatief effect kunnen hebben op de klinische veiligheid. Dit verschijnsel moet daarom worden gecontroleerd aan de hand van passende 2

3 specificaties, de "batch-to-batch"-consistentie ervan moet worden vastgesteld en de stabiliteitsonderzoeken voor zowel de werkzame stof (drug substance DS) als het geneesmiddel (drug product DP) moeten in aanmerking worden genomen. Tijdens de oorspronkelijke beoordeling beschreef de aanvrager hoe voor de monitoring van de eiwitaggregatie uiteenlopende technieken waren onderzocht en de aanvrager stelde chromatografie met gelpermeatie als passende methode voor. De eerdere bevindingen met betrekking tot deze methode werden opnieuw tegen het licht gehouden en het CHMP houdt vast aan zijn advies van 2006, namelijk dat de eerder voorgelegde gelchromatografiemethode niet geschikt is voor het controleren van de aggregatie in het geneesmiddel en evenmin afdoende is gevalideerd. In plaats van dat het bedrijf argumenten leverde ter ondersteuning van de eerder beschreven gelchromatografiemethode, diende het met de redenen voor heronderzoek nieuwe gegevens in om een gewijzigd gelchromatografiesysteem in te voeren voor het meten van de efungumab-aggregaten. De heronderzoeksprocedure kan alleen worden gebaseerd op de wetenschappelijke gegevens waar het CHMP over beschikte toen het zijn oorspronkelijke advies vaststelde. Echter, zelfs als de gewijzigde methode in aanmerking zou worden genomen blijven er bepaalde problemen bestaan, zowel in verband met deze methode als ten aanzien van de controle van aggregaten. De conclusie kan dan ook niet gerechtvaardigd worden dat het productieproces en de controlemethoden garant zullen staan voor een adequate controle van de aggregaatgrootte en daarmee voor de constante klinische prestatie van het geneesmiddel. Op basis van de beoordeling van de kwaliteitsgegevens die de aanvrager met zijn redenen voor heronderzoek heeft ingediend, blijft het CHMP bij de conclusies van zijn advies uit 2006 en blijft het belangrijkste bezwaar bestaan. 2. Hoge concentratie aan gastheercel-eiwit (HCP, host cell protein) Voor de controle van HCP in Mycograb zijn twee tests toegepast. Een in de handel verkrijgbare enzymgekoppelde immuunadsorbenttest (ELISA) voor HCP meet eiwitten uit het lysaat van E. coli met behulp van een polyklonaal antiserum tegen E. coli. De ELISA wordt gebruikt voor het doen vrijkomen van het geneesmiddel. Aangezien bleek dat niet één specifiek HCP kon worden gedetecteerd met deze test, werd een tweede methode ontwikkeld om dit HCP te meten. Hoewel er in richtsnoeren of monografieën geen algemene grenzen worden gesteld aan de HCP-concentraties, is de voorgestelde grens voor één specifiek HCP voor een hooggezuiverd monoklonaal antilichaam ongewoon hoog. Op basis van ervaring met de beoordeling van recombinanteiwitten waarvoor een vergunning is verleend, is bekend dat er technische mogelijkheden bestaan om de concentratie van deze onzuiverheden omlaag te brengen. In vergelijking met deze geneesmiddelen waaronder in E. coli geproduceerde recombinanteiwitten is de totale HCP-concentratie in Mycograb veel hoger. Omdat er een tweede HCP nodig was voor de kwantificering van een specifiek HCP, is het niet duidelijk of de huidige ELISA geschikt is en of hiermee alle relevante HCP's uit E. coli kunnen worden gedetecteerd en gekwantificeerd. De zorg bestaat dat andere HCP's, die met geen van beide tests gedetecteerd kunnen worden, voor een nog grotere totale hoeveelheid HCP in het geneesmiddel kunnen zorgen. De aanwezigheid van gastcel-eiwitten als onzuiverheden in geneesmiddelen op basis van recombinanteiwitten roept altijd de vraag op van negatieve effecten op de immunogeniteit. Dit is in het bijzonder een punt van zorg voor Mycograb, daar dit 10 mg DS per injectieflacon bevat. De HCP-onzuiverheid werd ontdekt tijdens een GMP-inspectie (Good Manufacturing Practice: goede fabricagepraktijken) die in een later stadium van het beoordelingsproces werd uitgevoerd. Op basis van het heronderzoek van de eerder overgelegde gegevens blijft het daarom een feit dat efungumab een hoge concentratie van één specifiek HCP kan bevatten. Op basis van de beoordeling 3

4 van de kwaliteitsgegevens die de aanvrager met zijn redenen voor heronderzoek heeft ingediend, blijft het CHMP bij de conclusies van zijn advies uit 2006 en blijft het belangrijkste bezwaar bestaan. 3. Controle van de hervouwing van het eiwit Er zijn twee aspecten van de structuur van het hervouwen eiwit die nader beschouwd moeten worden, namelijk het controleren van de secundaire structuur en het controleren van de gevouwen structuur. Over de aard van de structuur van efungumab blijkt maar een beperkte hoeveelheid informatie beschikbaar. Tegen het einde van de oorspronkelijke beoordelingsprocedure (eind 2006) diende de aanvrager een voorstel in om een in-process methode toe te passen om de ontwikkeling van de secundaire structuur van efungumab te monitoren, d.w.z. om het als in-process controle te gebruiken. Een van de redenen voor het negatieve advies voor Mycograb destijds was dat er geen validatie was uitgevoerd voor de inprocessmethode. Deze reden voor het negatieve advies is opnieuw bekeken en wordt op grond van de informatie die ten tijde van het oorspronkelijke CHMP-advies beschikbaar was, niet weggenomen. Toen de aanvrager zijn redenen voor heronderzoek indiende, legde hij ook nieuwe gegevens over om te bewijzen dat de in-processmethode nu wel volgens de EU/ICH-richtsnoeren gevalideerd is. In de heronderzoeksprocedure kunnen echter alleen wetenschappelijke gegevens in aanmerking worden genomen die beschikbaar waren toen het CHMP zijn oorspronkelijke advies vaststelde. Als de validatiegegevens in aanmerking genomen zouden worden, zou de in-process methode kunnen worden aanvaard als geschikte in-process-controlemethode voor het monitoren van de vorming van de secundaire structuur (hoewel dit niet rechtstreeks is aangetoond). Tegen het einde van de oorspronkelijke beoordelingsprocedure (eind 2006) stelde de aanvrager voor om op DP-niveau een routinematige test op de afgifte van CD uit te voeren. Een van de redenen voor het negatieve CHMP-advies in 2006 behelsde tekortkomingen in de voorgestelde methode voor CDafgifte, die niet volledig was gevalideerd De gegevens zijn heronderzocht en het negatieve advies op dit punt blijft gehandhaafd. In plaats van de geschiktheid van de eerder beschreven CD-methode als batchvrijgiftemethode te ondersteunen, heeft de aanvrager samen met de redenen voor heronderzoek nieuwe gegevens ingediend, waarmee hij een ingrijpend gewijzigde versie van de CD-test voorstelt. In de heronderzoeksprocedure kunnen echter alleen wetenschappelijke gegevens in aanmerking worden genomen die beschikbaar waren toen het CHMP zijn oorspronkelijke advies vaststelde. Als deze nieuwe gegevens in aanmerking genomen zouden worden, zou deze methode kunnen worden aanvaard als methode om ongevouwen en gevouwen moleculen van elkaar te onderscheiden. Samen met de inprocesstest zou dit ervoor kunnen zorgen dat het ontbreken van geschikte methoden om de hervouwing van het eiwit te controleren niet langer een groot bezwaar zou vormen. Derhalve, op basis van de gegevens die ten tijde van het CHMP-advies van 16 november 2006 beschikbaar waren, vormen de door de aanvrager ingediende redenen voor heronderzoek geen aanleiding tot wijziging van het advies van het CHMP, dat inhield dat de kwaliteit van het geneesmiddel onvoldoende gecontroleerd wordt met betrekking tot de controle van de hervouwing van het molecuul. Reden 2 voor de weigering: Het veiligheidsprofiel van Mycograb is niet volledig vastgesteld, vanwege de onduidelijkheden ten aanzien van de pathogenetische basis van het cytokinevrijstellingssyndroom waarmee de toediening van Mycograb dikwijls gepaard gaat en dat tot uiting kan komen in klinisch significante bijwerkingen, waaronder ernstige hypertensie. 4

5 a) Cytokinevrijstellingssyndroom Wat betreft de meting van de IL-6-niveaus in de klinische proef, concludeert het CHMP dat, hoewel IL-6 waarschijnlijk wel een relevante pro-inflammatoire cytokine is, de bepaling van IL-6 alleen niet als afdoende mag worden beschouwd om een mogelijk cytokinevrijstellingssyndroom te karakteriseren in deze complexe patiëntenpopulatie. Ondanks de argumenten van de aanvrager beschouwt het CHMP het onderzoek met gezonde vrijwilligers als een valide en belangrijke aanwijzing dat de toediening van Mycograb in sommige omstandigheden tot een cytokinevrijstellingssyndroom zou kunnen leiden. Het pathogenetisch mechanisme voor het cytokinevrijstellingssyndroom beschouwt het CHMP nog steeds als onduidelijk. Er is onvoldoende aandacht besteed aan de oorzaak van de differentiële cytokinesecretie, zoals aangedragen door de aanvrager, en deze blijft dan ook onbekend. Het cytokinevrijstellingssyndroom is een klinisch syndroom dat door uiteenlopende geneesmiddelen wordt veroorzaakt. In het bevestigingsonderzoek bij patiënten met ernstige candidasepsis, werd 61 % van de patiënten die Mycograb kregen toegediend, geïntubeerd, waardoor de vaststelling van symptomen van het cytokinevrijstellingssyndroom bij deze patiënten moeilijk wordt of voor sommige symptomen, zoals koude rillingen, hoofdpijn en misselijkheid, zelfs onmogelijk. Het is daarom mogelijk dat de incidentie van die symptomen wordt onderschat; de werkelijke incidentie van cytokinevrijstelling bij deze groep patiënten is onbekend en zou alleen kunnen worden ingeschat door een directe bepaling van een omvattende reeks cytokines. Bovendien zullen de symptomen van sepsis en cytokinevrijstelling sterk op elkaar lijken, waardoor het moeilijk of zelfs onmogelijk zal zijn om nieuw optredende symptomen van het cytokinevrijstellingssyndroom te onderkennen. De SAG-Infectieziekten heeft geconcludeerd dat het bij de betreffende populatie moeilijk kan zijn om cytokinevrijstellingssyndroom klinisch te diagnosticeren en dat IL-6-niveaus niet kunnen worden gebruikt voor het diagnosticeren van het cytokinevrijstellingssyndroom en het bepalen van de ernst daarvan. De SAG-Infectieziekten was echter van oordeel dat cytokinevrijstellingssyndroom wel kon worden vastgesteld als het klinisch herkenbaar is en op kortetermijnbasis beheerst wordt met corticosteroïden en antihistaminen; mogelijke langetermijngevolgen kunnen niet worden voorspeld. Gelet op de aanbevelingen van de SAG-Infectieziekten en het beoordelingsverslag van de rapporteurs, concludeerde het CHMP dat het cytokinevrijstellingssyndroom bij deze specifieke patiëntenpopulatie beheersbaar is. Er zouden evenwel meer gegevens nodig zijn uit een gecontroleerd onderzoek om de cytokinerespons verder te bestuderen. Zowel in de Mycograbgroep als de controlegroep moet het gebruik van andere geneesmiddelen voor de behandeling van candidiasis terugkomen. b) Hypertensie De aanvrager huldigt de hypothese dat de waargenomen hypertensie louter een terugslag is van hsp90- geïnduceerde hypotensie via NO-synthese. Over het geheel genomen wordt deze verklaring voor de hypertensieaanvallen niet aannemelijk geacht op basis van de overgelegde gegevens, die veeleer samen leken te hangen met menselijk hsp90 dan met candida hsp90. Het CHMP beschouwt de waargenomen hypertensie als relevant vanwege bevindingen bij preklinisch onderzoek in een voorspellend diermodel, het borstkankeronderzoek en gegevens van gezonde vrijwilligers. Erkend wordt evenwel dat het cytokinevrijstellingssyndroom, in ernstige vorm, gepaard gaat met een verlaagde bloeddruk. Daarom lijkt het mogelijk dat deze hypertensieve reactie los staat van cytokinevrijstelling. De SAG-Infectieziekten heeft geconcludeerd dat op grond van de beschikbare gegevens hypertensie geen belangrijk klinisch probleem lijkt en kan worden opgevangen met passende veiligheidsmaatregelen tijdens de toediening van het geneesmiddel, d.w.z. passende monitoring en verlengde toedieningstijd. Benadrukt werd echter dat met onderzoeksgegevens bevestigd zou moeten worden of deze aanbevelingen voor de toediening afdoende zijn. 5

6 Gelet op de aanbevelingen van de SAG-Infectieziekten en het beoordelingsverslag van de rapporteurs, concludeerde het CHMP dat bij het gebruik van Mycograb rekening gehouden moet worden met hypertensie en dat duidelijke instructies nodig zijn ten aanzien van de monitoring van de bloeddruk. Verlaging van de infusiesnelheid zou kunnen helpen om de ernst van dit probleem te verminderen, maar hiervoor moeten ondersteunende gegevens worden gegenereerd. Reden 3 voor de weigering: De omvang van de veiligheidsdatabase is te beperkt om de bedenkingen ten aanzien van de kwaliteitsaspecten af te zwakken. Het cytokinevrijstellingssyndroom en hypertensie vormen belangrijke veiligheidsknelpunten met betrekking tot Mycograb, maar deze lijken beheersbaar. De analyse van de aanvrager, die enkel gericht is op actieve behandeling en waarbij een onvolledige populatie in zeven groepen wordt verdeeld naargelang van de batch van het ontvangen geneesmiddel, kan de bezorgdheid over de veiligheid niet wegnemen. De grote verschillen die tussen de batches lijken te bestaan, zijn waarschijnlijk een artefact van de verschillende en kleine aantallen patiënten die aan iedere batch worden blootgesteld. De omvang van de veiligheidsdatabase is een punt van zorg. De SAG-Infectieziekten achtte een speciaal veiligheidsonderzoek nodig met een controlegroep, in het bijzonder om de veiligheidskwesties van cytokinevrijstelling en hypertensie verder te bestuderen. De controlegroep moet het gebruik van andere geneesmiddelen voor de behandeling van candidiasis documenteren. Gelet op de aanbevelingen van de SAG-Infectieziekten en het beoordelingsverslag van de rapporteurs, concludeerde het CHMP dat de omvang van de veiligheidsdatabase een punt van zorg is en dat daarom en om de beschreven kwesties verder te onderzoeken moet worden aangedrongen op een vergelijkend veiligheidsonderzoek om een adequate database te genereren; in dit onderzoek moet bovendien een vergelijking worden gemaakt tussen Mycograb en huidige behandelopties. Algemene conclusies en baten/risicobeoordeling Kwaliteitsaspecten Op basis van de gegevens die ten tijde van het CHMP-advies van 16 november 2006 beschikbaar waren, vormen de door de aanvrager ingediende redenen voor heronderzoek geen aanleiding tot wijziging van het oorspronkelijke advies van het CHMP, dat inhield dat de kwaliteit van het geneesmiddel onvoldoende gecontroleerd wordt met betrekking tot aggregaten, de hervouwing van het molecuul en de concentraties van eiwitten van de gastheercel. Bij de indiening van de redenen voor heronderzoek heeft de aanvrager nieuwe gegevens overgelegd. Zelfs als deze nieuwe gegevens in aanmerking genomen zouden worden, zou dit het oorspronkelijke advies met betrekking tot de aggregaten en de concentraties van eiwitten van de gastheercel niet veranderen. Aggregatie is niet ongebruikelijk bij biologisch actieve eiwitten, waaronder scfv's (single-chain variable antibody fragments, variabele fragmenten van een antilichaam uit één keten) en het optreden ervan wordt op zichzelf niet als problematisch beschouwd. Aggregaten zouden dan ook alleen aanvaardbaar zijn als deze op juiste wijze zouden worden gekarakteriseerd en als kan worden aangetoond dat de productiekwaliteit constant is. Dientengevolge concludeert het CHMP dat, gezien de beperkte karakterisering van aggregaten en de matige controle van de batch-to-batchconsistentie met betrekking tot deze aggregaten, het productieproces en de controlemethoden niet garant staan voor de constante klinische prestatie van het 6

7 geneesmiddel. Het CHMP erkent weliswaar dat Mycograb op zich een innovatieve en klinisch veelbelovende benadering biedt, maar er blijven twijfels over de kwaliteitsaspecten van het geneesmiddel, die moeten worden weggenomen vanwege hun potentiële invloed op de werkzaamheid en veiligheid. Klinische veiligheidsaspecten Het CHMP concludeert dat de veiligheidskwesties met betrekking tot het cytokinevrijstellingssyndroom en hypertensie weliswaar niet geheel opgelost zijn, maar wel beheersbaar zijn in de klinische praktijk. Het CHMP heeft zijn kanttekening over het cytokinevrijstellingssyndroom en hypertensie in het CHMP-advies van november 2006 dan ook ingetrokken. Niettemin is er nader onderzoek nodig om het potentiële effect van langdurige infusie te bestuderen, teneinde de gebeurtenissen in verband met het cytokinevrijstellingssyndroom en hypertensie af te zwakken. De omvang van de klinische database wordt echter als te klein beoordeeld en vereist extra gegevens uit een vergelijkend veiligheidsonderzoek. Baten/risicobeoordeling Over het geheel genomen ondersteunen de overgelegde gegevens een klinisch voordeel voor Mycograb voor de indicatie, namelijk de behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten, in combinatie met amfotericine B of een lipideformulering van amfotericine B. Wat betreft het waargenomen veiligheidsprofiel worden de veiligheidskwesties met betrekking tot het cytokinevrijstellingssyndroom en hypertensie als beheersbaar beschouwd. Er blijven echter belangrijke twijfels over de kwaliteit van het geneesmiddel, in het bijzonder als het gaat om de beperkte karakterisering van aggregaten en de matige controle van de batch-to-batchconsistentie met betrekking tot deze aggregaten; op grond hiervan is het CHMP van oordeel dat het productieproces en de controlemethoden niet garant staan voor de constante klinische prestatie van het geneesmiddel. Rekening houdende met het feit dat Mycograb is aangewezen als weesgeneesmiddel, heeft het CHMP geconcludeerd dat, gezien de beperkte veiligheidsdatabase, deze kwaliteitskwesties geen mogelijkheid laten om te komen tot een positieve baten/risicoverhouding voor Mycograb voor de aangevraagde indicatie. CHMP-conclusie over baten/risico Overwegende de redenen voor heronderzoek van de aanvrager, de discussie tijdens de bijeenkomsten van de BWP en de SAG-Infectieziekten en de discussie met de CHMP-leden tijdens de mondelinge toelichting, is het CHMP van oordeel dat de baten/risicoverhouding voor Mycograb voor de aangevraagde indicatie negatief blijft. Redenen voor weigering Het overgelegde bewijs was niet voldoende om te kunnen concluderen dat het fabricageproces en de controlemethoden garant zullen staan voor de constante klinische prestatie van het geneesmiddel. In het bijzonder: de kwaliteit van het geneesmiddel wordt niet op een bevredigende wijze gecontroleerd met betrekking tot aggregaten, de hervouwing van het molecuul en de concentraties van eiwitten van de gastheercel. De omvang van de veiligheidsdatabase is te beperkt om de bedenkingen ten aanzien van de kwaliteitsaspecten af te zwakken. 7