RVG /4. Version Page 1 of 11 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 Version Page 1 of 11 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Lercanidipine HCl Apotex 10 mg, filmomhulde tabletten Lercanidipine HCl Apotex 20 mg, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Lercanidipine HCl Apotex 10 mg, filmomhulde tabletten: Iedere tablet bevat 10 mg lercanidipinehydrochloride. Hulpstof met bekend effect: 85,80 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet Lercanidipine HCl Apotex 20 mg, filmomhulde tabletten: Iedere tablet bevat 20 mg lercanidipinehydrochloride. Hulpstof met bekend effect: 171,60 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Lercanidipine HCl Apotex 10 mg, filmomhulde tabletten: Gele, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten met de inscriptie APO aan de ene kant en een breukstreep aan de andere kant. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor een verdeling in gelijke doses. Als de tablet is gebroken, dienen alle helften vlak na elkaar te worden ingenomen. Lercanidipine HCl Apotex 20 mg, filmomhulde tabletten: Roze, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten met de inscriptie APO aan de ene kant en een breukstreep aan de andere kant. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor een verdeling in gelijke doses. Als de tablet is gebroken, dienen alle helften vlak na elkaar te worden ingenomen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Lercanidipine is geïndiceerd voor de behandeling van milde tot matige essentiële hypertensie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor oraal gebruik. Wijze van toediening: De tablet dient te worden doorgeslikt met voldoende vloeistof (bijv. één glas water).

2 Version Page 2 of 11 De aanbevolen dosering is 10 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, ten minste 15 minuten vóór een maaltijd. Afhankelijk van de respons van de desbetreffende patiënt kan de dosis kan worden verhoogd tot 20 mg. Dosisaanpassing dient geleidelijk te gebeuren omdat het ongeveer 2 weken kan duren voordat het maximale antihypertensieve effect is bereikt. Dit geneesmiddel is verkrijgbaar in twee sterktes: 10 mg en 20 mg. Sommige patiënten, bij wie de hypertensie niet goed onder controle kan worden gehouden met één antihypertensivum, zouden baat kunnen hebben bij de toevoeging van lercanidipine aan een behandeling met een bètablokker (atenolol), een diureticum (hydrochlorothiazide) of een ACEremmer (captopril of enalapril). Gezien de steile dosisresponscurve met een plateau bij doses tussen de 20 en 30 mg, is het niet waarschijnlijk dat het effect nog wordt verhoogd bij hogere doses, terwijl de bijwerkingen wel toe kunnen nemen. Gebruik bij ouderen: Hoewel uit de farmacokinetische gegevens en klinische ervaring blijkt dat de dagelijkse dosering niet hoeft te worden aangepast, is extra voorzichtigheid geboden wanneer de behandeling bij ouderen wordt ingesteld. Pediatrische patiënten: Het gebruik van lercanidipine bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en de werkzaamheid in deze groep. Gebruik bij nier- en leverinsufficiëntie: Voorzichtigheid is geboden wanneer de behandeling wordt ingesteld bij patiënten met milde tot matige nier- of leverinsufficiëntie. Hoewel het mogelijk is dat het gebruikelijke aanbevolen doseringsschema in deze subgroepen wordt verdragen, is voorzichtigheid geboden wanneer de dosis wordt verhoogd tot 20 mg per dag. Het antihypertensieve effect kan worden versterkt bij patiënten met leverinsufficiëntie en een aanpassing van de dosering dient dan ook in overweging te worden genomen. Het gebruik van lercanidipine wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie of bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor lercanidipine, voor een andere dihydropyridine of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij zij een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Obstructie van het uitstroomtraject van de linker ventrikel. Onbehandeld congestief hartfalen. Instabiele angina pectoris. Ernstige nier- of leverinsufficiëntie. Binnen één maand na een myocardinfarct. Gelijktijdige toediening van: sterke CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.5), ciclosporine (zie rubriek 4.5), grapefruitsap (zie rubriek 4.5).

3 Version Page 3 of Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Sick-sinussyndroom Extra voorzichtigheid is geboden wanneer lercanidipine wordt gebruikt bij patiënten met het sicksinussyndroom (als er geen pacemaker aanwezig is). Linker ventriculaire disfunctie en ischemische hartziekte Hoewel hemodynamisch gecontroleerde onderzoeken geen verslechtering van de ventrikelfunctie hebben laten zien, is voorzichtigheid eveneens geboden bij patiënten met stoornissen aan het linker ventrikel. Er zijn aanwijzingen dat gebruik van enkele kortwerkende dihydropyridinen in verband kan worden gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico bij patiënten met ischemische hartaandoeningen. Hoewel lercanidipine een langwerkend geneesmiddel is, is voorzichtigheid geboden bij dergelijke patiënten. Sommige dihydropyridinen kunnen in zeldzame gevallen precordiale pijn of angina pectoris veroorzaken. In zeer zeldzame gevallen neemt bij patiënten met bestaande angina pectoris de frequentie, de duur of de ernst van deze aanvallen toe. Incidentele gevallen van myocardinfarct kunnen worden waargenomen (zie rubriek 4.8). Gebruik bij nier- en leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden wanneer de behandeling wordt ingesteld bij patiënten met milde tot matige nier- of leverinsufficiëntie. Hoewel het mogelijk is dat het gebruikelijke aanbevolen doseringsschema in deze subgroepen wordt verdragen, is voorzichtigheid geboden wanneer de dosis wordt verhoogd tot 20 mg per dag. Het antihypertensieve effect kan worden versterkt bij patiënten met leverinsufficiëntie en een aanpassing van de dosering dient dan ook in overweging te worden genomen. Het gebruik van lercanidipine wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie of bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2). Inductoren van CYP3A4 Inductoren van CYP3A4 zoals anti-epileptica (bijv. fenytoïne, carbamazepine) en rifampicine kunnen de plasmaspiegels van lercanidipine verlagen en de werkzaamheid van lercanidipine kan daarom minder zijn dan verwacht (zie rubriek 4.5). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van lercanidipine bij kinderen zijn niet aangetoond. Alcohol Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden, want dit kan de werking van vaatverwijdende antihypertensiva versterken (zie rubriek 4.5). Lactose Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame, erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. CYP3A4-remmers

4 Version Page 4 of 11 Van lercanidipine is bekend dat het wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym en CYP3A4- remmers en -inductoren die gelijktijdig worden toegediend, kunnen daarom inwerken op het metabolisme en de eliminatie van lercanidipine. Gelijktijdig voorschrijven van lercanidipine en CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, erythromycine, troleandomycine) dient te worden vermeden (zie rubriek 4.3). Een interactiestudie met een krachtige CYP3A4-remmer, ketoconazol, toonde een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van lercanidipine (een 15-voudige toename van de AUC en een 8-voudige toename van de C max voor de enantiomeer S-lercanidipine). Ciclosporine Ciclosporine en lercanidipine dienen niet samen te worden toegediend (zie rubriek 4.3). Na gelijktijdige toediening van lercanidipine en ciclosporine werden voor beide verhoogde plasmaspiegels waargenomen. Uit een studie in gezonde jonge volwassen vrijwilligers bleek dat wanneer ciclosporine 3 uur na de inname van lercanidipine werd toegediend, de plasmaspiegels van lercanidipine onveranderd bleven, terwijl de AUC van ciclosporine met 27% toenam. Het gelijktijdig toedienen van lercanidipine en ciclosporine veroorzaakte echter een 3-voudige toename van de plasmaspiegels van lercanidipine en een toename van 21% van de AUC van ciclosporine. Grapefruitsap Lercanidipine mag niet met grapefruitsap worden ingenomen (zie rubriek 4.3). Net als andere dihydropyridinen is lercanidipine gevoelig voor de remming van metabolisme door grapefruitsap, met als gevolg een toegenomen systemische beschikbaarheid en een versterkt hypotensief effect. Midazolam Bij gelijktijdige toediening van een dosis van 20 mg met midazolam p.o. aan oudere vrijwilligers, nam de absorptie van lercanidipine toe (met ongeveer 40%) en nam de absorptiesnelheid af (t max werd vertraagd van 1,75 naar 3 uur). De concentraties van midazolam bleven onveranderd. Substraten van CYP3A4 Voorzichtigheid is geboden wanneer lercanidipine samen met andere substraten van CYP3A4 wordt voorgeschreven, zoals terfenadine, astemizol, antiaritmica klasse III als amiodaron en kinidine. CYP3A4-inductoren Voorzichtigheid is geboden bij toediening van lercanidipine samen met CYP3A4-inductoren zoals anti-epileptica (bijv. fenytoïne, carbamazepine) en rifampicine, want het antihypertensieve effect kan afnemen. De bloeddruk dient vaker dan gebruikelijk te worden gecontroleerd. Metoprolol Bij toediening van lercanidipine samen met metoprolol, een bètablokker die voornamelijk door de lever wordt geëlimineerd, bleef de biologische beschikbaarheid van metoprolol onveranderd, terwijl die van lercanidipine met 50% daalde. Dit effect kan het gevolg zijn van de reductie van de hepatische bloedstroom, veroorzaakt door bètablokkers, en kan daarom ook optreden bij andere geneesmiddelen uit deze klasse. Lercanidipine kan dus veilig worden toegediend in combinatie met bètablokkers, maar dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn. Fluoxetine Een interactiestudie met fluoxetine (een CYP2D6- en CYP3A4-remmer), uitgevoerd bij vrijwilligers in de leeftijd van 65 ± 7 jaar (gemiddeld ± s.d.), wees uit dat er geen klinisch relevante verandering optreedt in de farmacokinetiek van lercanidipine.

5 Version Page 5 of 11 Cimetidine Gelijktijdige toediening van cimetidine 800 mg dagelijks leidt niet tot significante veranderingen in de plasmaconcentraties van lercanidipine, maar bij hogere doses is voorzichtigheid geboden, aangezien de biologische beschikbaarheid en het hypotensieve effect van lercanidipine kunnen toenemen. Digoxine Toediening van 20 mg lercanidipine bij patiënten die chronisch worden behandeld met b-methyldigoxine leverde geen bewijs voor farmacokinetische interactie. Bij gezonde vrijwilligers die met digoxine werden behandeld na toediening van 20 mg lercanidipine in nuchtere toestand, nam de C max van digoxine gemiddeld met 33% toe, terwijl de AUC en de renale klaring niet significant veranderden. Patiënten die gelijktijdig met digoxine worden behandeld, dienen klinisch nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van digoxinetoxiciteit. Simvastatine Bij herhaaldelijke toediening van een dosis van 20 mg lercanidipine samen met 40 mg simvastatine, veranderde de AUC van lercanidipine niet significant, terwijl de AUC van simvastatine met 56% toenam en die van zijn actieve metaboliet β-hydroxyzuur met 28%. Het is onwaarschijnlijk dat dergelijke veranderingen klinisch relevant zijn. Er wordt geen interactie verwacht wanneer lercanidipine s ochtends wordt toegediend en simvastatine s avonds, zoals is geïndiceerd voor een dergelijk geneesmiddel. Warfarine Aanvullende toediening van 20 mg lercanidipine bij gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand had geen invloed op de farmacokinetiek van warfarine. Diuretica en ACE-remmers Gelijktijdig gebruik van lercanidipine met diuretica en ACE-remmers is veilig gebleken. Alcohol Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden, want dit kan de werking van vaatverwijdende antihypertensiva versterken (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Gegevens over lercanidipine tonen geen teratogeen effect aan bij ratten en konijnen, en de voortplanting van de rat neemt niet af. Omdat er echter geen klinische ervaring is met het gebruik van lercanidipine tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding, en omdat andere dihydropyridinesamenstellingen een teratogeen effect blijken te hebben bij dieren, dient lercanidipine niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap of door vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij zij een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Borstvoeding Het is niet bekend of lercanidipine/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Lercanidipine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met lercanidipine. Bij sommige patiënten die werden behandeld met kanaalblokkers werden reversibele biochemische veranderingen in de kop van spermatozoa die fecundatie kunnen verstoren gerapporteerd. In gevallen waar herhaalde in vitro

6 Version Page 6 of 11 fertilisatie geen succes heeft gehad en waar geen andere verklaring kan worden gevonden, dient de mogelijkheid van calciumkanaalblokkers als de oorzaak te worden overwogen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Dit geneesmiddel heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Uit klinische ervaring met lercanidipine blijkt dat het onwaarschijnlijk is dat lercanidipine van invloed is op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is echter geboden, want duizeligheid, asthenie, vermoeidheid, en in zeldzame gevallen slapeloosheid, kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen Bij ongeveer 1,8% van de behandelde patiënten traden bijwerkingen op. In de onderstaande tabel is de incidentie van de bijwerkingen, met ten minste een mogelijk causaal verband gerangschikt volgens het MedDRA-systeem/orgaanklasse, en naar frequentie. Zeer vaak (> 1/10) Vaak ( 1/100 tot < 1/10) Soms ( 1/1000 tot < 1/100) Zelden ( 1/ tot < 1/1000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Zoals weergegeven in de tabel, zijn de meest optredende bijwerkingen zoals gemeld in gecontroleerde klinische studies: hoofdpijn, duizeligheid, perifeer oedeem, tachycardie, hartkloppingen, blozen. Al deze bijwerkingen traden op bij minder dan 1% van de patiënten. Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms perifeer oedeem Immuunsysteemaandoeningen zeer zelden overgevoeligheid Psychische stoornissen zelden somnolentie Zenuwstelselaandoeningen soms hoofdpijn, duizeligheid zeer zelden syncope Hartaandoeningen soms tachycardie, hartkloppingen zelden Bloedvataandoeningen soms blozen angina pectoris Maagdarmstelselaandoeningen zelden misselijkheid, dyspepsie, diarree, buikpijn, braken Huid- en onderhuidaandoeningen zelden huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen zelden myalgie Nier- en urinewegaandoeningen zelden polyurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen zelden asthenie, vermoeidheid

7 Version Page 7 of 11 Postmarketing werden spontaan de volgende bijwerkingen zeer zelden (<1/10.000) gemeld: hypertrofische gingivitis, reversibele toename van hepatische transaminasen in serumspiegels, hypotensie, frequenter urineren en pijn op de borst. Sommige dihydropyridinen kunnen in zeldzame gevallen leiden tot precordiale pijn of angina pectoris. In zeer zeldzame gevallen kunnen patiënten met pre-existente angina pectoris een toename van de frequentie, duur of ernst van deze aanvallen ervaren. Incidentele gevallen van myocardinfarct kunnen worden waargenomen. Lercanidipine lijkt geen nadelige invloed te hebben op de bloedglucose- of de serumlipidespiegel. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: Overdosering In de postmarketingfase werden drie gevallen van een overdosering gerapporteerd (respectievelijk 150 mg, 280 mg en 800 mg lercanidipine, ingenomen bij een zelfmoordpoging). Symptomen Zoals bij andere dihydropyridinen, zou overdosering kunnen leiden tot excessieve perifere vasodilatatie met duidelijke hypotensie en reflextachycardie. Behandeling In geval van ernstige hypotensie, bradycardie en bewusteloosheid zou cardiovasculaire ondersteuning nuttig kunnen zijn, met intraveneuze toediening van atropine tegen bradycardie. Met het oog op het langdurige farmacologische effect van lercanidipine, is het van essentieel belang dat de cardiovasculaire toestand van patiënten die een overdosis lercanidipine hebben ingenomen gedurende ten minste 24 uur wordt gevolgd. Er is geen informatie beschikbaar over het nut van dialyse. Aangezien het geneesmiddel zeer lipofiel is, geven plasmaspiegels hoogstwaarschijnlijk geen uitsluitsel over de duur van de periode van verhoogd risico, en is dialyse mogelijk niet effectief. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Selectieve calciumkanaalblokkers met voornamelijk vasculaire effecten, dihydropyridinederivaten ATC-code: C08CA13 Lercanidipine is een calciumantagonist uit de dihydropyridinegroep en remt de transmembraaninflux van calcium naar hart- en glad spierweefsel. Het mechanisme van de antihypertensieve werking berust op een direct ontspannend effect op de gladde spieren van de vaatwand, waardoor de totale perifere weerstand afneemt. Ondanks de korte farmacokinetische plasmahalfwaardetijd heeft lercanidipine een langdurige antihypertensieve werking vanwege de hoge membraanpartitiecoëfficiënt, en kent het geen negatieve inotrope effecten dankzij de grote vasculaire selectiviteit.

8 Version Page 8 of 11 Omdat de vasodilatatie die lercanidipine veroorzaakt geleidelijk optreedt, is acute hypotensie met reflextachycardie zelden waargenomen bij patiënten met hypertensie. Net als bij andere asymmetrische 1,4-dihydropyridinen, is de antihypertensieve werking van lercanidipine is hoofdzakelijk toe te schrijven aan zijn (S)-enantiomeer. Naast de klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd ter ondersteuning van de therapeutische indicaties, toonde een kleine niet-gecontroleerde, maar gerandomiseerd studie uitgevoerd bij patiënten met ernstige hypertensie (gemiddeld + SD diastolische bloeddruk van 114,5 + 3,7 mmhg) aan dat de bloeddruk bij 40% van de 25 patiënten was genormaliseerd met eenmaal daags 20 mg lercanidipine en bij 56% van de 25 patiënten die een dosering van tweemaal daags 10 mg kregen. In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerde studie bij patiënten met geïsoleerde systolische hypertensie bleek lercanidipine effectief bij het verlagen van de systolische bloeddruk van een gemiddelde beginwaarde van 172,6 + 5,6 mmhg naar 140,2 + 8,7 mmhg. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Lercanidipine wordt volledig geabsorbeerd na orale toediening van mg en piekplasmaspiegels, respectievelijk 3,30 ng/ml + 2,09 s.d. en 7,66 ng/ml + 5,90 s.d., worden ongeveer 1,5-3 uur na toediening bereikt. De twee enantiomeren van lercanidipine vertonen een gelijksoortig plasmaspiegelprofiel: De tijd tot de piekplasmaconcentraties zijn bereikt, is hetzelfde, de piekplasmaconcentratie en de AUC zijn, gemiddeld, 1,2 keer hoger voor de (S) enantiomeer, en de eliminatiehalfwaardetijd van de twee enantiomeren zijn praktisch gelijk. Er is geen in vivo-interconversie van de enantiomeren waargenomen. Distributie Vanwege het hoge first-pass-metabolisme is de absolute biologische beschikbaarheid van lercanidipine dat oraal aan patiënten in niet-nuchtere toestand wordt toegediend ongeveer 10%, hoewel het tot 1/3 wordt gereduceerd wanneer het aan gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand wordt toegediend. De orale beschikbaarheid van lercanidipine neemt 4-voudig toe wanneer het tot 2 uur na een vetrijke maaltijd wordt ingenomen. Lercanidipine dient daarom vóór een maaltijd te worden ingenomen. De distributie vanuit het plasma naar de weefsels en organen vindt snel en uitgebreid plaats. Biotransformatie Lercanidipine bindt voor meer dan 98% aan serumeiwitten. Omdat bij patiënten met ernstige nier- of leverinsufficiëntie de plasma-eiwitspiegels verlaagd zijn, kan de vrije fractie van het geneesmiddel mogelijk groter zijn. Lercanidipine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4; in de urine of de feces worden geen sporen van het moedergeneesmiddel gevonden. Het wordt voornamelijk omgezet in inactieve metabolieten en ongeveer 50% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine. In-vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen hebben uitgewezen dat lercanidipine CYP3A4 en CYP2D6 in enige mate inhibeert, in concentraties die respectievelijk 160 en 40 maal hoger zijn dan de piekplasmaconcentraties die werden bereikt na een dosis van 20 mg.

9 Version Page 9 of 11 Daarnaast hebben interactieonderzoeken bij mensen aangetoond dat lercanidipine geen invloed heeft op de plasmaconcentraties van midazolam, een referentiesubstraat voor CYP3A4, of van metoprolol, een referentiesubstraat voor CYP2D6. Op grond hiervan wordt niet verwacht dat lercanidipine, bij toediening bij therapeutische doseringen geen inhibitie verwacht van de biotransformatie van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en CYP2D6. Eliminatie Eliminatie vindt voornamelijk plaats via biotransformatie. Er werd een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 8-10 uur berekend, en de therapeutische werkzaamheid houdt 24 uur aan vanwege de sterke binding aan lipidemembraan. Er werd geen accumulatie waargenomen bij herhaaldelijke toediening. Lineariteit/non-lineariteit en kenmerken bij patiënten Orale toediening van lercanidipine resulteert in plasmaspiegels die niet rechtevenredig zijn met de dosering (niet-lineaire kinetiek). Na 10, 20 of 40 mg, werden piekplasmaconcentraties waargenomen in de verhouding 1:3:8 en de oppervlakten onder de plasmaconcentratie-tijdcurve in de verhouding 1:4:18, wat wijst op een progressieve verzadiging van het first-pass-metabolisme. De beschikbaarheid neemt toe naarmate de dosis wordt verhoogd. Bij oudere patiënten en bij patiënten met milde tot matige nier- of leverinsufficiëntie bleek de farmacokinetiek van lercanidipine vergelijkbaar te zijn met die van de algemene patiëntenpopulatie; bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of dialyseafhankelijke patiënten werden hogere concentraties (ongeveer 70%) van het geneesmiddel gevonden. Bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficëntie is het waarschijnlijk dat de biologische beschikbaarheid van lercanidipine toeneemt, want het geneesmiddel wordt normaal gesproken uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinisch gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit. Farmacologische veiligheidsonderzoeken bij proefdieren hebben geen effecten aangetoond op het autonome zenuwstelsel, het centrale zenuwstelsel of op de maagdarmfunctie bij antihypertensieve doses. De relevante effecten die in langetermijnonderzoeken zijn waargenomen bij ratten en honden hielden, direct of indirect, verband met de bekende effecten van hoge doses van Ca-antagonisten, die voornamelijk duiden op een verhoogde farmacodynamische werking. Lercanidipine bleek niet genotoxisch te zijn en er waren geen aanwijzingen voor een risico op een carcinogeen effect. Lercanidipine had geen invloed op de vruchtbaarheid en de algemene voortplanting bij ratten. Er waren geen aanwijzingen voor enig teratogeen effect bij ratten en konijnen, hoewel lercanidipine in hoge doses pre- en postimplantatieverliezen en een vertraging van de foetale ontwikkeling veroorzaakte bij ratten. Lercanidipinehydrochloride veroorzaakte dystonie wanneer het in hoge doseringen (12 mg/kg/dag) tijdens de bevalling werd toegediend.

10 Version Page 10 of 11 De distributie van lercanidipine en/of zijn metabolieten bij zwangere dieren en de uitscheiding daarvan in de moedermelk zijn niet onderzocht. Metabolieten zijn niet apart geëvalueerd in toxiciteitsonderzoeken. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose (E 460) Natriumcroscarmellose (E468) Butylhydroxytolueen Magnesiumstearaat (E 572) Filmomhulsel Hypromellose (E 464) 10 mg: ijzeroxide geel (E172) 20 mg: ijzeroxide rood (E172) Titaandioxide (E171) Macrogol 8000 Talk (E 553 B) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30ºC. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtig PVC/ PE/ PVDC aluminium blisterverpakkingen met 28, 56 en 98 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Apotex Europe BV Archimedesweg 2

11 Version Page 11 of CN Leiden 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG RVG Lercanidipine HCl Apotex 10 mg, filmomhulde tabletten Lercanidipine HCl Apotex 20 mg, filmomhulde tabletten 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 december 2010 Datum van laatste verlenging: 30 april DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 28 juni 2018