Programma 541 ARTIKELEN

Transcriptie

1 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie en verschijnt 10x per jaar in een oplage van Het NTvDV is vanaf 1 januari 2008 geïndexeerd in EMBase, de internationale wetenschappelijke database van Elsevier Science. Hoofdredactie Dr. W.P. Arnold, hoofdredacteur Ziekenhuis Gelderse Vallei, afdeling Dermatologie W. Brandtlaan 10, 6716 RP Ede Telefoon , fax peter.arnold@dchg.nl ARTIKELEN Dr. R.C. Beljaards, dr. J.J.E. van Everdingen, dr. C.J.W. van Ginkel, prof. dr. A.P. Oranje, dr. R.I.F. van der Waal Leerzame ziektegeschiedenissen Dr. R. van Doorn, dr. S. van Ruth, dr. J. Toonstra Rubriek Allergeen van de maand Prof. dr. T. Rustemeyer Rubriek dermatochirurgie A.M. van Rengen, dr. J.V. Smit, dr. R.I.F. van der Waal Rubriek dermatologie digitaal K.A. Gmelig Meijling Rubriek dermatologie in beeld Dr. R.I.F. van der Waal Rubriek Dermatopatologie Rubriek Dermatoscopie Rubriek geschiedenis van de dermatologie Dr. J.G. van der Schroeff Rubriek onderzoek van eigen bodem Dr. H.J. Bovenschen, dr. J.V. Smit Rubriek Praktijkvoering M.T. Bousema Rubriek proefschriften Rubriek referaat D.J.C. Komen, dr. M.B.A. van Doorn Rubriek test uw kennis Dr. J. Toonstra Rubriek vereniging Dr. M.B. Crijns, dr. J.J.E. van Everdingen redigeren abstracts L.A. Gonggrijp AIOS REDACTEUREN Amsterdam, dr. C. Vrijman; Leiden, K.A. Gmelig Meijling; Groningen, M.J. Wiegman; Maastricht, E.A. Jagtman; Nijmegen, M.C.J. van Rijsingen; Rotterdam, E.A.M. van der Voort; Utrecht, dr. T.M. Le Inzenden van Kopij/richtlijnen Richtlijnen voor het inzenden van kopij kunt u opvragen bij de hoofdredacteur, of zie > leden (inloggen) > tijdschrift dermatologie > richtlijnen voor auteurs. Uitgever, eindredactie en advertenties dchg medische communicatie Hans Groen Hendrik Figeeweg 3G-20, 2031 BJ Haarlem Telefoon: derma@dchg.nl Copyright 2014 De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie Abonnementen Standaard 215,- per jaar. Studenten (NL) 110,- per jaar. Buitenland 350,- per jaar. Losse nummers 30,-. Aanmelding, opzegging en wijziging van abonnementen: zie uitgever. Auteursrecht en aansprakelijkheid Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Uitgever en auteurs verklaren dat deze uitgave op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld; evenwel kunnen uitgever en auteurs op geen enkele wijze instaan voor de juistheid of volledigheid van de informatie. Uitgever en auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van bedoelde informatie. Gebruikers van deze uitgave wordt met nadruk aangeraden deze informatie niet geïsoleerd te gebruiken, maar af te gaan op professionele kennis en ervaring en de te gebruiken informatie te controleren. ISSN Inhoudsopgave Ten geleide Hoofd-zaken en Kop-zorgen 539 Programma 541 Artikelen Niet-cicatriciële alopecieën 547 Microbioom en huidziekten 553 Behandelingen van actinische keratosen: een overzicht 558 Huidziekten rond het oog 562 Perioculaire zwelling 569 Syndromologie: diagnose op het (ge)zicht 572 Merkelcelcarcinoom 577 Diakliniek Panniculitis 578 Pyoderma gangrenosum achtige huidafwijkingen bij een patiënt onder adalimumab 580 Roodneusje en de boze wolf 582 Shiitake dermatitis 584 Een vergeten en ongewenste reisgezel 587 Een merkelcelcarcinoom met een ongewone presentatie en beloop 590 Incontinentia pigmenti: een onverwacht gezicht 593 Niet-alledaagse bijwerkingen van alledaagse medicamenten 596 Artikelen Werking en bijwerking van fillers 599 Een strategie voor littekens 607 Rosacea, nieuwe inzichten in pathofysiologie 614 Een vlekke(n)loos bestaan 619 Vereniging Informatie is als pindakaas 624 Afbeelding omslag Foto gemaakt door Ella van der Voort. Het is een foto van een Himba-vrouw. Dit is een volk dat voornamelijk in het noorden van Namibië leeft. Ze smeren hun huid in met otjize, een mengsel van geitenvet, kruiden en oker. Dit beschermt de huid tegen de zon en tegen het uitdrogen. Thema voor 2014: kunstwerken door dermatologen. Collega: heeft u zelf een kunstwerk gemaakt, bijvoorbeeld een schilderij of beeld, dat wij op de cover af kunnen beelden? Stuur dan een staande foto van het werk en een beknopte beschrijving naar hans.groen@dchg.nl

2 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Ten geleide Hoofd-zaken en Kop-zorgen Het Bestuur van de Stichting Nederlandstalige Nascholing voor Dermatologie en Venereologie heet u graag van harte welkom op haar 22ste nascholingscursus op donderdag 6 en vrijdag 7 november 2014 in Brussel. Wij kondigen u met trots het programma met (inter)nationaal befaamde sprekers aan die u zullen informeren over zaken die u regelmatig in uw dagelijkse praktijk zult tegenkomen. Het thema Hoofd-zaken en Kop-zorgen in de dermatologie geeft al direct aan waar we ons dit keer op zullen richten. Bekende en minder bekende huidproblemen van het gelaat en de scalp zullen worden besproken. Daarnaast komen klachten van haren en lippen aan bod. Cosmetische ingrepen in het gelaat en complicaties hiervan zullen ook de revue passeren. Ten slotte zullen (pre)maligne afwijkingen en hun behandeling aan bod komen. Voor de grand lecture heb ben we professor Jürgen Becker uitgenodigd, die wereldbefaamd is voor zijn onderzoek naar merkelcelcarcinoom en hij zal ons alles vertellen over deze vaak in het gelaat voorkomende agressieve tumor. Het congres zal plaatsvinden in The square, een geweldige congreslocatie in het hart van Europa en midden in Brussel, goed bereikbaar per trein en auto. Het bevindt zich tegenover het station Brussel Centraal en heeft ruime parkeergelegenheid direct onder het congrescentrum. Voor info zie: Graag nodigen wij u op donderdagavond uit voor het informele avondprogramma met diner en muziek. Wij hopen u allen in groten getale te ontmoeten in de prachtige hoofdstad van België: Brussel! Namens het bestuur van de SNNDV Marcel Bekkenk Voorzitter SNNDV Hoofdsponsors Abbvie, Galderma, Leo, Pfizer Organisatie Stichting Nederlandstalige Nascholing voor Dermatologie en Venereologie Website: Locatie Square Brussels Meeting Centre Rue Ravensteinstraat 2 B-1000 Brussel, België Tel: Bestuur Voorzitter Dr. Marcel Bekkenk Secretaris Prof. dr. Katia Ongenae Algemene leden Prof. dr. Petra De Haes Dr. Stefan Kerre Dr. Annemie Candries Dr. Nicole Kelleners Dr. Remco van Doorn Secretariaat Prof. dr. Katia Ongenae UZ Gent De Pintelaan Gent, België katia.ongenae@ugent.be Congresbureau Congresbureau Mediscon Organisation of medical congresses Postbus AC Geldrop, Nederland Tel: Fax: tonne@mediscon.nl Penningmeester Dr. Daniëlle Kuijpers

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Programma Donderdag 6 november uur Ontvangst en inschrijving uur Workshops uur Lunch en Inschrijving uur Opening tips en tricks bij chirurgie rond het oog Dr. Geert Biesemans flaps en grafts in het gelaat Dr. Leon Wijne dermoscopie zonder punthoofd Interactieve oefeningen en introductie tot de trichoscopie Dr. Katrien Vossaert en Dr. Sven Lanssens cosmetische laserbehandelingen in het gelaat Dr. Bieke Heykants Voorzitters Petra De Haes en Nicole Kelleners uur Allergische reacties van de hoofdhuid Prof. dr. An Goossens uur Niet-cicatriciële alopecie Dr. Véronique Meuleman uur Monogene haarziekten Prof. dr. Peter Steijlen uur Pauze Voorzitters Remco van Doorn en Annemie Candries uur Het microbioom van de huid: de rol in ziekte en gezondheid Dr. Patrick Zeeuwen uur Read my lips Prof. dr. Petra De Haes uur Behandelingen bij actinische keratose Dr. Klara Mosterd uur Avondprogramma in Concert Noble

4 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Programma Vrijdag 7 november 2014 Voorzitters: Stefan Kerre en Daniëlle Kuijpers uur Huidziekten rond het oog Prof. dr. Rick Hoekzema uur Perioculaire zwelling Prof. dr. Hilde Lapeere uur Syndromologie: diagnose op het (ge)zicht Prof. dr. Koen Devriendt uur Pauze uur Grand lecture merkelcelcarcinoom Prof. dr. Jürgen Becker uur Lunch Voorzitters Marcel Bekkenk en Petra De Haes uur Diakliniek uur Werking en bijwerking van fillers Drs. Jonathan Kadouch uur Pauze Voorzitters Marcel Bekkenk en Katia Ongenae uur Scar(ry) faces Prof. dr. An Van Laethem uur Rosacea Dr. Mireille van der Linden uur Een vlekke(n)loos bestaan Prof. dr. Nanja van Geel uur Slotbeschouwing en uitreiking stipendium

5 544 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 Sprekers en juryleden Dr. Olivier Aerts Dermatologie UZ Antwerpen Wilrijkstraat Edegem België Prof. dr. Jürgen Becker Dept. of Translational oncology & clinic for Dermatology University hospital Essen Hufelandstrasse Essen Duitsland Dr. Geert Biesemans Dermatologie UZ leuven Kapucijnenvoer 33 B-3000 Leuven België Prof. dr. Lieve Brochez Dermatologie UZ Gent De Pintelaan 185 B-9000 Gent België Prof. dr. Koen Devriendt Centrum Menselijke Erfelijkheid UZ Leuven Herestraat 49 B-3000 Leuven België Prof. dr. Petra De Haes Dermatologie UZ Leuven Kapucijnenvoer 33 B-3000 Leuven België Prof. dr. An Goossens Dermatologie UZ Leuven Kapucijnenvoer 33 B-3000 Leuven België Dr. Bieke Heykants Dermatologie Da Vinci Clinic Kempenlaan 36 B-2340 Beerse België Prof. dr. Rick Hoekzema Dermatologie AMC/VUmc De Boelelaan HV Amsterdam Nederland Drs. Jonathan Kadouch Dermatologie VUmc De Boelelaan HV Amsterdam Nederland Dr. Sven Lanssens Dermatologie Praktijk Dermatologie Maldegem Stationsstraat 92 B-9990 Maldegem België Prof. dr. Hilde Lapeere Dermatologie UZ Gent De Pintelaan 185 B-9000 Gent België Dr. Mireille van der Linden Dermatologie AMC Meibergdreef AZ Amsterdam Nederland m.m.vanderlinden@amc.nl Dr. Véronique Meuleman Dermatologie St. Andriesziekenhuis Tielt Bruggestraat 84 B-8700 Tielt België Veronique.meuleman@sintandriestielt.be

6 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Dr. Klara Mosterd Dermatologie MUMC Postbus AZ Maastricht Nederland Prof. dr. Peter Steijlen Dermatologie MUMC Postbus AZ Maastricht Nederland Prof. dr. Nanja van geel Dermatologie UZ Gent De Pintelaan 185 B-9000 Gent België Prof. dr. An Van Laethem Dermatologie UZ Leuven Kapucijnenvoer 33 B-3000 Leuven België Prof. dr. Maarten Vermeer Dermatologie LUMC Postbus RC Leiden Nederland Dr. Katrien Vossaert Dermatologie Praktijk Dermatologie Maldegem Stationsstraat 92 B-9990 Maldegem België Dr. Leon Wijne Dermatologie Amphia Ziekenhuis Molengracht CK Breda Nederland Dr. Patrick Zeeuwen Dermatologie Radboudumc Rene Descartesdreef GL Nijmegen Nederland p.zeeuwen@derma.umcn.nl

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Artikelen Niet-cicatriciële alopecieën V. Meuleman Dermatoloog, dienst Dermatologie, St Andriesziekenhuis, Tielt Correspondentieadres Veronique Meuleman Bruggestraat Tielt België De opdracht voor deze bijdrage is op een zo praktisch mogelijke wijze de diagnostische aanpak en behandeling van niet-cicatriciële alopecieën te behandelen en dit voor de dagelijkse dermatologische praktijk. Voor diegenen die op zoek zijn naar een uitgebreide beschrijving van alle haarproblemen die niet met een onderliggende inflammatoire dermatose te maken hebben, verwijs ik naar een van de standaard naslagwerken die hierover gepubliceerd zijn. Een van de betere werken is Hair Growth and Disorders. 1 Meer specialistische diagnostische middelen in de trichologie zoals hair weighing, unit area trichogram, fototrichogram, automated PTG (Trichoscan ), videodermoscopy, mechanische testen voor haarkwaliteit en haarsterkte, worden niet behandeld omdat zij niet bijdragen tot het snel en efficiënt aanpakken van een haarprobleem in de dagelijkse dermatologische praktijk. HET PATIËNTENCONTACT De haardos is een belangrijk onderdeel van ons uiterlijk en speelt een grote rol in ons zelfbeeld en in sociale en seksuele interacties. Weinigen onder ons hechten geen belang aan hoe onze haren zitten. Een patiënt met een haarprobleem is hier vaak sterk mee begaan en zoekt begrip en adequate hulp. Onder de patiënten die raadplegen met een haarprobleem kan men twee groepen onderscheiden: patiënten met een objectief haarprobleem en patiënten die een probleem hebben met hun haar. In deze laatste groep zitten vaak mensen met psychische problemen zoals angststoornissen, depressie, dysmorfofobie en obsessief compulsief gedrag. Het haarprobleem heeft een belangrijke impact op de kwaliteit van leven (QoL). Bij vrouwen met androgenetische alopecie (AGA) bijvoorbeeld is de DLQI/score 9,62 +/- 5,92 waarbij een waarde van 10 of meer duidt op een zeer sterke impact, minstens zoveel als bijvoorbeeld bij psoriasis. 2 Bij mannen met AGA bedraagt dit cijfer 5,74 +/- 6,14. 3 Interessant om waar te nemen is dat de impact op QoL vaak niet recht evenredig is met de ernst van het haarprobleem zelf. Het patiëntencontact is bij de trichologieraadpleging nog veel meer van belang dan bij de algemene dermatologische raadpleging juist vanwege deze psychische geladenheid. Het getuigt van respect naar de haarpatiënten toe om voldoende tijd vrij te maken om naar hun verhaal te luisteren ook al is de casus bij het eerste contact voor de dermatoloog al snel duidelijk. Jammer genoeg laat de organisatie van de gezondheidszorg vaak niet toe hier al te veel tijd aan te besteden. Bovendien zijn de meeste dermatologen onvoldoende geschoold op het vlak van psychodermatologie. Ik kan u het werk Clinical Management in Psychodermatology warm aanbevelen. 4 Het kan behulpzaam zijn om de patiënt voor de eerste raadpleging zijn of haar verhaal te laten opschrijven, bijvoorbeeld in een brief of . Ook het vooraf laten invullen van een vragenlijst kan nuttig zijn. ANAMNESE De anamnese blijft een belangrijk onderdeel van de medische raadpleging. Het ondervragen van de patiënt mag niet te snel gaan. Vaak loont het de moeite bepaalde vragen opnieuw te stellen tot alle elementen verzameld zijn die nodig zijn om tot een juiste diagnose te komen en een aangepaste behandeling voor te stellen. Vergeet niet dat sommige patiënten liegen door vergetelheid bijvoorbeeld, of omdat zij zich schamen of omdat ze de arts willen overtuigen. 5 De ondervraging van de haarpatiënt moet de volgende elementen omvatten: evolutie van het haarprobleem vanaf het prille begin, doorlopen van onderzoeken en behandelingen en de effecten ervan, persoonlijke en familiale medische voorgeschiedenis, familiale cartografie van eventuele haarproblemen, haarprocedures en haarverzorging, medicatielijst (inclusief natuurproducten, contraceptiemethode), eventuele geassocieerde tekenen zoals acne, overbeharing, huidproblemen, nagelafwijkingen en problemen met het gebit. HET KLINISCH ONDERZOEK Neem de tijd om goed te kijken en te voelen ook al denkt u dat u het probleem al van ver herkend hebt. Een banale AGA kan bij nader onderzoek een beginnende cicatricial alopecia in a pattern distribution zijn,

8 548 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 Figuur 1. Organigram voor management van haarverlies. een vorm van lichen planopilaris die zich manifesteert in de zones waar ook AGA zich ontwikkelt. Wat op het eerste gezicht een ernstig telogeen effluvium (TE) lijkt kan een diffuus type alopecia areata (AA) zijn. Waakzaam blijven is de boodschap. Met een eenvoudig organigram kan de dermatoloog snel een differentiële diagnose stellen en verdere onderzoeken plannen (figuur 1). Stap 1: bekijk in de eerste plaats de volledige hoofdhuid op zoek naar erytheem, schilfers, pustels, enzovoorts. Kijk na of de folliculaire openingen nog zichtbaar zijn. Op basis hiervan kan al een onderscheid gemaakt worden tussen cicatriciële en nietcicatriciële alopecie. Bovendien kan inflammatie van de hoofdhuid door eczeem of psoriasis niet-cicatriciële haaruitval verergeren. Ook bij keuze van de behandeling moet met inflammatie van de hoofdhuid rekening gehouden worden. Zo mijdt men best alcoholische lotions en lotions met minoxidil bij een geïnflammeerde hoofdhuid. Stap 2: evaluatie van de haardensiteit en eventuele kalende zones. Er zijn verschillende klinische schalen die gebruikt kunnen worden: de schaal van Ludwig voor AGA bij de vrouw (hoewel zeer rudimentair), de schaal van Olsen voor AGA bij de vrouw. 1 De schaal van Norwood en Hamilton (en de bestaande modificaties ervan) voor AGA bij de man. De schaal van Olsen/Canfield wordt vooral gebruikt voor evaluatie van haarverlies en teruggroeien van haren bij alopecia areata. 6 Stap 3: onderzoek de haren zelf: de kleur, de dikte, de textuur. Ga na of de haarschaft breekt bij tractie. Voer een pull test of pluktest uit. Hierbij neemt men vijftig tot zestig haren tussen de vingers en voert men een trekbeweging uit. Dit wordt op vier verschillende plaatsen op de hoofdhuid uitgevoerd. Men gaat na hoeveel haren meegekomen zijn. 10% dus vijf of zes haren per pluktest of meer wordt als afwijkend beschouwd. Men dient ook na te gaan over welk type haren het gaat: telogene haren, afgebroken haren of anagene haren. Dit is meestal met het blote oog waarneembaar. Bij twijfel bekijkt men de haren met de lichtmicroscoop. Men acht de pluk- test meest betrouwbaar als de haren twee dagen of langer niet gewassen zijn. 7,8 De pluktest is een grove maar voor iedereen bruikbare evaluatietechniek. HAARCOLLECTIES Het zijn meestal de patiënten die gemotiveerd zijn om verloren haren bij kam- en wasbeurten te verzamelen. Velen gaan zover de haren ook daadwerkelijk te tellen en een dagboek bij te houden. Als dermatoloog is men dan wel erg afhankelijk van de eerlijkheid van de patiënt. Bovendien werkt dit verzamelen vaak de psychische weerslag van het haarprobleem op patiënt in de hand. Ik vraag zelf zelden om haarverzamelingen mee te brengen. TECHNISCHE ONDERZOEKEN Fotomateriaal Patiënt zal zijn of haar verhaal vaak staven door het voorleggen van foto s van een mooie haardos uit vervlogen tijden. Dit is niet zonder nut. Voor de opvolging van AGA zijn foto s van de haarbezetting nuttig maar duidelijke klinische evolutie is vaak slechts na maanden tot jaren zichtbaar. Bovendien beïnvloedt het kapsel de interpretatie. Bloedanalyse In geval van AGA bij de man is een bloedanalyse niet nodig tenzij men van plan is medicatie te geven zoals finasteride of dutasteride. Dan is een basisbloedanalyse nuttig. In geval van AGA bij de vrouw moet een bloedanalyse worden uitgevoerd bij geassocieerde klinische tekenen zoals acne en hirsutisme, bij falen van eerstelijntherapie en bij ernstige AGA. Bij voorkeur gebeurt de analyse zonder inname van contraceptiva en in afwezigheid van systemische behandeling van de AGA. Interpretatie van hormonale waarden is het makkelijkst wanneer patiënt in de folliculaire fase van de cyclus is. Zijn er geen cycli, dan speelt het tijdstip van bloedafname geen rol. Bepaald worden: dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEA-S), androsteendion,

9 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober sekshormoonbindende globuline (SHBG), testosteron (T), thyroïdstimulerend hormoon (TSH) eventueel met vrij thyroxine en prolactine. Bij vermoeden van polycystische ovaria (PCO) ook bepalen van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Bij vermoeden van bijnierproblemen ook bepalen van cortisol (bij voorkeur s avonds) en 17-OH-progesteron, 11-deoxycortisol, 17-alpha-OHpregnenolon. Bij klinisch vermoeden insulineresistentie uitsluiten. Deze laatste meer specialistische bloedtesten gebeuren mijns inziens het best in samenwerking met een collega-endocrinoloog. Bij 84% van de vrouwen met AGA zonder geassocieerde symptomen van hyperandrogenisme, werden geen afwijkingen in het hormonaal bilan gevonden. 1 Bepalen van ferritine, vitamine B12, zink, vitamine D en vitamine A, TSH (eventueel met vrij thyroxine) en ANF is zeker van nut voor TE. Het nut hiervan bij AGA bij de vrouw staat ter discussie. 9 Verlaagd ferritine is vaak te wijten aan overvloedig menstrueel bloedverlies. Multipele deficiënties komen voor bij afwijkend eetgedrag, na bariatrische heelkunde, bij malabsorptiesyndromen. Bij een patiënt met AA is het nuttig ook antischildklierantistoffen te laten bepalen naast de schildklierfunctie zelf. Trichogram In de handen van een ervaren dermatoloog is het klassieke trichogram een goedkoop, snel en betrouwbaar middel voor diagnose en opvolging van TE en AGA.Voorwaarden voor nut en betrouwbaarheid zijn echter dat de dermatoloog het staal correct kan afnemen en zelf onmiddellijk kan beoordelen. Veel dermatologen hebben de nodige opleiding niet gekregen en evaluatie van een monster door derden is in mijn ervaring niet ideaal. Het monster is vaak niet correct afgenomen en verzonden. Bovendien verliest het trichogram aan nut als je weken op de analyse moet wachten terwijl de dermatoloog die de analyse zelf uitvoert al na enkele minuten de waardebepaling kan voorleggen. Bij voorkeur worden monsters afgenomen op twee plaatsen: in een zone die niet hormonaal gevoelig is (laag occipitaal) en op een plaats die wel hormonaal gevoelig is (vertex, pariëtaal, achter de temporale haarlijn). Het aantal telogene haren moet minder dan 15% bedragen. Een trichogram is zeker van nut bij diagnose en opvolging van TE. Bij een TE zal men in alle afgenomen monsters een verhoogd aantal telogene haren vinden. Bij AGA kan het trichogram helpen om een idee te krijgen van de activiteit van het haarverlies. Een normaal trichogram sluit een AGA echter nooit uit omdat er bij AGA ook perioden kunnen zijn dat de patiënt niet te veel haren per tijdseenheid verliest en de AGA vooral evolueert doordat de verloren haren in opeenvolgende cycli door fijnere en kortere haren vervangen worden (proces van miniaturisatie). De monsters kunnen het best worden afgenomen nadat patiënt de haren twee dagen niet gewassen heeft. Het is evenwel mijn persoonlijke ervaring dat zelfs na het wassen van de haren de trichogramtest betrouwbaar is in geval van objectief vermeerderd haarverlies. Dermoscopie en trichoscopie Dermoscopie en trichoscopie zijn vooral van nut bij de inflammatoire aandoeningen van de scalp en cicatriciële alopecie. Onderzoek met de dermoscoop is een nuttig en niet-invasief onderzoek bij AA en trichotillomanie. 10 Scalpbiopt Onderzoek van een scalpbiopt zal enkel nodig zijn als er twijfel is of het toch niet om een cicatriciële alopecie zou kunnen gaan of een diffuus type alopecia areata. BEHANDELING Behandeling van telogeen effluvium De behandeling van TE is erop gericht de uitlokkende factor(en) zoveel mogelijk uit te schakelen. Tekorten moeten aangevuld worden, mogelijk verantwoordelijke medicatie moet uitgeschakeld worden. Is dit laatste niet mogelijk dan kan het helpen om de dosis zo laag mogelijk te houden. TE op medicatie is meestal een klasse-effect en het heeft weinig zin om binnen dezelfde klasse van geneesmiddel naar een ander molecule over te schakelen. Effecten van incidentele triggers zoals narcose, febriele perioden, tijdelijke inname van medicatie, enzovoorts verdwijnen vanzelf. Bij chronische triggers kan gebruik van minoxidil lotion nuttig zijn. Concentratie van minoxidil lotion varieert van 2 tot 5%. Hoeveelheid per dag is 2 ml, dit kan in één of twee giften. Data tonen aan dat dit voor het therapeutisch effect niets uitmaakt. Ook blijkt eenmaal minoxidillotion 5% beter te werken dan twee maal per dag 2% minoxidillotion. 11 Behandeling van alopecia areata Beperkte haarden worden best met een potent tot superpotent steroïd lokaal of intralesioneel (IL) behandeld. Lokaal kiest men voor clobetasolpropionaat 0,05% tot 0,1% of betamethasondipropionaat 0,05% tot 0,1%. Deze steroïden zijn werkzamer in een excipiens op creme (cetomacrogolcreme) of gelbasis (carbomeergel) of in een aangepast schuim (Clarelux ). Steroïden in lotion of in short contact therapie zijn minder efficiënt. Als er meer dan vier haarden aanwezig zijn, is het aangewezen de hele hoofdhuid te behandelen om inductie van nieuwe pelade haarden te vermijden. De lokale behandeling gebeurt het best dagelijks. De behandeling van de rest van de scalp kan beperkt worden tot twee- tot driemaal per week. Uitkijken voor neveneffecten als folliculitiden, cutane atrofie en hypertrichose op afstand. Bij kinderen bij chronisch gebruik de bijnierfunctie testen. Indien men kiest voor intralesionele therapie wordt doorgaans gekozen voor triamcinolone acetonide 10 mg/ml in depotpreparaat. Er zijn eveneens depotpreparaten te verkrijgen met

10 550 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 betamethason (pijnlijker bij het inspuiten). Ikzelf hanteer de volgende regel: 0,1 ml vloeistof per cm 2. intradermaal injecteren Uitgebreide AA (> 30% aantasting) kan met lokale steroïden behandeld worden. Dan kan men het best onmiddellijk starten met het dagelijks behandelen van de hele scalp en de applicatiefrequentie afbouwen zodra beterschap waargenomen wordt. Alternatief voor de lokale steroïdtherapie is lokale immunotherapie met difenylcyclopropenon (DPCP) of dibutyl squaric acid (DBSA). Deze behandelingen vragen wel meer ervaring van de dermatoloog. Behandelingen met systemische steroïden, cyclosporine A, PUVA-therapie, laser, cignoline, minoxidillotion, biologicals, enzovoorts behoren tot de tweedelijnstherapie en zijn wetenschappelijk minder goed onderbouwd. Behandeling van androgenetische alopecie zie ook: referentie 12. Behandeling van AGA bij de man: lokaal Wat betreft de lokale behandeling van AGA bij de man is men het erover eens dat minoxidil 5% de gouden standaard is. De dosis per dag is 2 ml in één of twee applicaties. De lotion mag op een droge of handdoekdroge hoofdhuid aangebracht worden en wordt licht ingewreven in de huid. Het preparaat moet minstens zes uren kunnen inwerken. Bijwerkingen als contactallergie, bloeddrukverlaging, hoofdpijn, hypertrichose op afstand komen veel minder vaak voor bij mannen dan bij vrouwen. Sommige patiënten merken een vermeerdering van de haaruitval in de eerste twee tot acht weken van gebruik. Dit is een zelf limiterend fenomeen. Patiënt geruststellen en aanmoedigen de behandeling voort te zetten. Naast de klassieke alcoholische lotion met 5% minoxidil en 20 tot 50% propyleenglycol, is minoxidil 5% ook verkrijgbaar in een schuimbasis die stabieler, minder irriterend en gebruiksvriendelijker zou moeten zijn. 13 Evaluatie van het al dan niet succesvol zijn van de behandeling wat betreft tegenhouden van de haaruitval gebeurt na vier tot zes maanden. Eventuele verbetering van het volume is zichtbaar zes tot twaalf maanden na start van de therapie. Om het effect te behouden dient de behandeling (levenslang) voortgezet te worden. Behandeling van AGA bij de man: systemisch Finasteride is als geneesmiddel sinds 1992 geregistreerd in Europa. Voor de indicatie androgenetische alopecie bij de man is finasteride sinds 1993 geregistreerd in de VS en in 1994 in Europa. Let wel: voor de indicatie AGA is finasteride in België nog steeds niet geregistreerd. Dit zal eind 2014 begin 2015 veranderen (communicatie firma Bailleul). Finasteride remt de omzetting van T naar dihydrotestosteron (DHT) door inhibitie van het enzym 5-alpha-reductase (5aR). Finasteride remt enkel 5aR type II. Het zorgt voor een daling van DHT van 65% in serum, prostaat en scalp. Voor behandeling van AGA wordt de dosis van 1 mg per dag voorgeschre- ven. Finasteride mag om op het even welk tijdstip ingenomen worden, met of zonder voeding. Er is geen interactie met andere medicatie. 12 Donatie van bloed is verboden onder finasteride. Finasteride komt soms wel en dan weer niet voor op dopinglijsten. Bij topsporters dus regelmatig de dopinglijsten nakijken. De S3-richtlijnen stellen dat de dosis finasteride in semen zo laag is dat er geen risico is bij conceptie of zwangerschap en dat onderbreken van de inname dus niet nodig is in geval van kinderwens of zwangerschap. 12 Ikzelf raad echter wel aan de inname te stoppen in geval van kinderwens (vier maanden voor conceptie) en raad aan bij seksuele betrekkingen met een zwangere een condoom te gebruiken. Dit vooral om medicolegale redenen. Finasteride vervalst de PSA-waarden. Bij mannen vanaf 45 jaar voor de start met finasteride PSA bepalen. Tijdens het gebruik van finasteride dient de PSA-waarde met 2 vermenigvuldigd te worden voor interpretatie. Vermindering van de haaruitval is te verwachten na zes maanden. Eventuele toename in volume kan pas na twaalf maanden duidelijk worden. Om het effect van de behandeling te behouden is verdere (levenslange) therapie nodig. Mijn ervaring is wel dat veel mannen met het ouder worden minder belang hechten aan de haardos en na verloop van tijd met de behandeling stoppen. Studiegegevens die minoxidillotion 5% vergelijken met finasteride 1 mg per dag zijn niet eenduidig. 12 Ik zelf laat patiënt altijd voldoende lang (zes maanden) minoxidil 5% gebruiken eer er besproken wordt om al dan niet met finasteride te starten. Studiegegevens die finasteride 1 mg per dag in monotherapie vergelijken met de combinatie finasteride 1 mg per dag en minoxidillotion 5% zijn evenmin eenduidig maar de meeste zijn de mening toegedaan dat de haardos er beter uitziet na de combinatietherapie. Seksuele bijwerkingen komen voor bij finasteride. 14 2,1% tot 3,8% van de mannen die 1 mg finasteride nemen zouden seksuele bijwerkingen vertonen waarvan erectiële disfunctie het meest frequent is, gevolgd door ejaculatiestoornissen en verminderd libido. Deze bijwerkingen treden vooral in het begin van de behandeling op en verdwijnen na stopzetten van de inname. 14 Seksuele bijwerkingen komen meer voor en kunnen persisteren na stopzetten van de inname bij mannen die al onderliggende psychische problemen hadden. 14 Het loont dus de moeite het psychologisch profiel van de pa tiënt te bekijken voor start met finasterideinname. Dutasteride is een 5aR-remmer, zowel van type I als type II. Het is niet geregistreerd voor de indicatie AGA. De kans op algemene en seksuele bijwerkingen is groter dan bij finasteride. Behandeling van AGA bij de vrouw: lokaal Minoxidillotion blijft de gouden standaard voor lokale behandeling van AGA ook bij de vrouw. Starten met minoxidil 2% 2 ml per dag en bij uitblijven van gewenst resultaat naar hogere concentraties gaan met een maximum van 5%. Vrouwen vinden gebruik van minoxidil vaak cosmetisch niet

11 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober aanvaardbaar. In dit geval kan men kiezen voor een hogere concentratie minoxidil die dan driemaal per week aangebracht wordt in plaats van de 2% lotion elke dag. Bijwerkingen komen meer voor dan bij mannen: hypertrichose op afstand (vooral bij donkere huidtypes), bloeddrukverlaging, palpitaties en hoofdpijn. Ook irritatie en contactallergie komen vaker voor bij vrouwen. Alternatieven voor minoxidil zijn aminexil (een afgeleid molecule van minoxidil dat eigendom is van de L Oréal groep), oestradiollotion en progesteronlotion. Bij oestradiollotion in een hoge dosis (vanaf 0,25%) is er kans op percutane resorptie en systemische effecten. Behandeling van AGA bij de vrouw: systemisch Oestrogenen en progestagenen Oestrogenen verlengen de anagene fase van de haarcyclus. Daarnaast verhogen zij het SHBG waardoor er minder vrije androgenen circuleren in de bloedbaan. Bij premenopauzale vrouwen voorschrijven in combinatie met een neutraal of anti-androgeenwerkend progestageen (diënogest, drospirenon, cyproteroneacetaat). Bij postmenopauzale vrouwen eerst advies inwinnen bij gynaecologie. Monotherapie of combinatietherapie met een progestageen zijn hier mogelijk. In elk geval voor het opstarten van een hormonale therapie screenen naar risico op borstcarcinoom en cardiovasculair risico. Antiandrogenen Er zijn drie anti-androgenen die in monotherapie of gecombineerd met elkaar gebruikt kunnen worden: cyproteronacetaat (CPA), spironolacton (SPL) en flutamide (FL). Bij al deze middelen is strikte contraceptie vereist. CPA blokkeert de androgeenreceptor (AR) en heeft door zijn sferoïdale structuur progestagene en antigonadotrope eigenschappen. 1 Na de menopauze of in geval van hysterectomie kan CPA in monotherapie gegeven worden. In de andere gevallen wordt CPA enkel in het begin van de cyclus gegeven (Hammerstein systeem of reversed sequence). Reden hiervoor is dat CPA zich opstapelt in het vetweefsel. Bij laattijdig stopzetten van de inname zal de ontrekkingsbloeding in de pilvrije week uitblijven. De meeste studies met CPA zijn gebeurd bij patiënten met hyperandrogenisme en studiegegevens over het effect van CPA op AGA alleen zijn niet eenduidig. 1 De meeste studies raden een dosis CPA aan van ofwel 50 mg dagelijks ofwel 100 mg dag 1 t/m 15 van de maand. Dit zijn hoge doseringen die bij veel patiënten tot bijwerkingen leiden: gewichtstoename, mastodynie, gemoedswisselingen, verminderd libido en nausea. Daarom is het verdedigbaar met een lagere dosis te starten en zo nodig op te hogen volgens tolerantie bij de patiënte. SPL wordt in de VS veel gebruikt omdat CPA daar niet verkrijgbaar is. Opnieuw zijn studies vooral gebeurd bij patiënten met hyperandrogenisme en de resultaten bij AGA niet eenduidig. 1 SPL remt de productie van androgenen in de bijnier en het is een AR-blokker. Minimale effectieve dosis in monotherapie is 100 tot 200 mg per dag. Deze hoge dosis kan tot bijwerkingen leiden, vooral hyperkaliëmie. Vooral in het begin van de therapie zijnbloedcontroles wenselijk. Ook bloeddrukverlaging, urticaria, mastodynie, gemoedswisselingen en onregelmatige menses behoren tot mogelijke neveneffecten. Daarom kan het wenselijk zijn SPL in een lagere dosis (50 mg) te combineren met een ander middel. FL is een niet-steroïdaal anti-androgeen. Het blokkeert de AR, beïnvloedt de hypothalamo-hypofysaire as en remt desmolase in de bijnier waardoor DHEA en DHEAS dalen. 1. Het grote probleem bij FL is de hepatotoxiciteit die zelfs fataal kan zijn. 1 Het geeft ook vaak aanleiding tot diarree. In monotherapie (dosis 250 mg per dag) is FL om deze redenen niet bruikbaar. Het kan in lagere dosis wel met een ander middel gecombineerd worden. Bij hyperandrogenisme, vooral in geval van insulineresistentie (IR) wordt het vaak gecombineerd met metformine. 5aR-remmers Te noteren valt dat 5aR-remmers niet geregistreerd zijn voor behandeling van AGA bij de vrouw al worden zij wel voorgeschreven aan vrouwen. Dit stelt medicolegale problemen. Finasteride werd eind vorige eeuw bestudeerd in een dosis van 1 mg per dag bij postmenopauzale vrouwen en bleek geen effect te hebben. 1. Latere studies bij premenopauzale vrouwen met hogere dosissen (2.5 mg) toonde wel effect en werd gecombineerd met een oraal contraceptivum. 1. Bijwerkingen van finasteride bij vrouwen zijn minder frequent dan met antiandrogenen maar komen wel voor. Vooral gewichtstoename wordt door patiënten gemeld. Supplementen Gericht supplementeren bij bewezen tekorten is niet zonder nut. Hiervan is echter minder effect op het haarverlies zelf te verwachten dan bij behandeling van TE. 15 Studies vermelden wel een verbetering van de kwaliteit van de haarvezel na inname van supplementen waaronder zwavelhoudende aminozuren, oligo-elementen, vitamine B, C,E en antioxydanten. 16,17 Vaak geeft het innemen van een supplement ook psychische ondersteuning aan de patiënt. TRICHODYNIE Trichodynie of haarpijn komt voor bij een derde van de patiënten die raadplegen voor haarverlies. 18 Meestal gaat het om vrouwen % van de patiënten met trichodynieklachten vertonen psychiatrische problemen waaronder depressie, obsessieve persoonlijkheidsstoornissen en angststoornissen. 18 Er is geen evenredigheid tussen de ernst van de trichodynie en de ernst van het haarprobleem. Soms is er roodheid waarneembaar en kleine telangiëctasieën. 19 Topica worden vaak niet verdragen. Men kan hier spreken van the difficult red scalp naar analogie met

12 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober the difficult red face De last kan zo erg zijn dat medicamenteuze behandeling nodig is: antidepressiva of anxiolytica. Een speciale vorm van trichodynie is trichoknesis of itchy hair. 20 Literatuur 1. Blume-Peytavi U, Tosti A, Whiting DA, Trüeb R. Hair Growth and Disorders: Springer Verlag. ISBN Xiao-Sheng Zhuang, Yoy-You Zheng, Jia-Jia- Xu, et al. Quality of life in women with female pattern hair loss and the impact of topical minoxidil treatment on quality of life in these patients. Exp Ther Med 2013;6(2): Yamazaki M, Miyakura T, Uchiyama M, et al. Oral finasteride improved the quality of life of androgenetic alopecia patients. J Dermatol 2011;38: Harth W, Gieler U, Kusnir D, Tausk FA. Clinical Management in Psychodermatology. Springer Verlag. ISBN Hoes G. Valstrikken en fouten in de dermatologie. Skin 2014;17(2): Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH, et al. Alopecia areata investigational assessment guidelines. National Alopecia Areata Foundation. J Am Acad Dermatol 2004;51 (3): Shapiro J, Wiseman H, Lui H. Practical management of hair loss. Can Fam Physician 2000;46: Guarrera M, Semino MT, Rebora A. Quantitating hair loss in women: a practical approach. Dermatol 1997;194 (1): Meuleman V. Diagnose en behandeling van de patiënt met diffuus haarverlies. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2010;20 (9): Jain N, Doshi B, Khopkar U. Trichoscopy in alopecias: diagnosis simplified. Int J Trichology 2013;5(4): Guidot F. Aan de opperhuid. Skin 2014;17(3): Blumeyer A, Tosti A, Messenger A, et al. Evidende base (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. J Dtsch Dermatol Ges 2011;9 Suppl 6:S Geiger CM, Sorenson B, Whaley PA. Stability of minoxidil in Espumil foam base. Int J Pharm Compd 2013;17(2): Venkataram Mysore. Finasteride and sexual side effects. Indian Dermatol Online J 2012;3(1): Park SY, Na SY, Kim JH, et al. Iron plays a certain role in patterned hair loss. J Korean Med Sci 2013;28(6): De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op Samenvatting In deze bijdragewordt de aanpak van haarverlies zonder onderliggende dermatose besproken (niet-cicatriciële alopecie). Zowel de diagnostische aanpak als behandelingswijzen worden op een zo praktisch mogelijke manier samengevat. Trefwoorden haarverlies niet-cicatriciëel praktische aanpak Summary In this review the management of non cicatricial alopecia is discussed. Diagnostic tools and available treatments are discussed in as practical way as possible. Keywords hair loss non cicatricial practical approach Gemelde (financiële) belangenverstrengeling Geen Microbioom en huidziekten P.L.J.M. Zeeuwen, J.Schalkwijk Onderzoeker, afdeling Dermatologie, Radboudumc, Nijmegen Correspondentieadres: Dr. P.L.J.M. Zeeuwen Radboudumc Afdeling Dermatologie Postbus HB Nijmegen Patrick.Zeeuwen@Radboudumc.nl MICRO-ORGANISMEN OP DE HUID De huid is steriel in utero, maar al snel na de geboorte wordt het stratum corneum gekoloniseerd door micro-organismen uit de omgeving, die zich weldra ontwikkelen tot een complex microbieel ecosysteem dat in evenwicht is met zijn gastheer. Deze eerste kolonisten bepalen vanaf het prille begin hoe ons immuunsysteem gaat werken en of het al dan niet goed reageert op gastheereigen (commensalen) en pathogene micro-organismen. De

13 554 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 gehele microbiële gemeenschap die op en in ons lichaam leeft, wordt wel het humane microbioom genoemd. Het huidmicrobioom omvat alle microorganismen die gevonden zijn op alle afzonderlijke huidoppervlakten bij elkaar. 1 De schatting is dat in totaal een miljoen micro-organismen, bestaande uit meer dan honderd verschillende species, elke vierkante centimeter van onze huid koloniseren. 2 De diversiteit van het humane microbioom wordt per individu bepaald door verschillende factoren zoals levensstijl, genetische aanleg, overdracht van nietresidente micro-organismen, en demografische- en omgevingskenmerken van de gastheer. 3 Tot voor kort werden individuele microbiële species afzonderlijk bestudeerd in vitro. Het is echter maar voor minder dan 1% van alle micro-organismen mogelijk om deze in een laboratorium te kweken. Een ander nadeel is dat sommige bacteriën afkomstig van een complexe microbiële gemeenschap in vitro langzamer groeien en daardoor overgroeid worden door bacteriën die beter aangepast zijn aan de kweekomstandigheden in een laboratorium. Dit leidt dan tot een onderschatting van de diversiteit en een artificiële verschuiving van de relatieve hoeveelheden van bepaalde bacteriële groepen. De enorme vooruitgang in computer- en high-throughput sequentietechnologieën heeft het de laatste jaren mogelijk gemaakt om deze miljoenen micro-organismen nu wel te bestuderen, en dan niet elk afzonderlijk, maar simultaan als complexe gemeenschap in zijn geheel en geoogst in hun natuurlijke omgeving. 4 Deze vorm van DNA-onderzoek wordt metagenomics genoemd. Transiënte en residente micro-organismen vormen het microbioom op onze huid. De transiënte huidmicrobiota bestaat uit micro-organismen afkomstig uit de leefomgeving die zich maar tijdelijk op de huid vestigen, terwijl de residente huidmicrobiota beschouwd wordt als normale commensale microbiota die permanent op onze huid aanwezig is. De diversiteit van deze permanente en tijdelijke huidmicrobiota is afhankelijk van de locaties op het lichaam, die allemaal onderscheidende eigenschappen hebben zoals zuurtegraad, vochtigheid, en zouten talggehalte. Ook intrinsieke factoren (bijvoorbeeld genetische achtergrond, leeftijd en geslacht) en externe individuafhankelijke factoren zoals beroep, levensstijl, leefomgeving, en het gebruik van antibiotica en cosmetica, zijn bepalend voor de samenstelling van het huidmicrobioom. De humane commensale huidmicrobiota houdt de kolonisatie van potentiële pathogene micro-organismen onder controle, en het moduleert en onderhoudt tevens het aangeboren immuunsysteem van de huid. Dit alles bij elkaar geeft aan dat een goede huidmicrobiota belangrijk is voor onze gezondheid. 5 Onder normale omstandigheden, dat wil zeggen bij een gezond persoon, leeft onze huid vredig en in goede harmonie met commensale bacteriën. Verstoring van deze homeostatische relaties tussen de gastheer en zijn microbioom heet dysbiosis. Deze verstoring kan het resultaat zijn van een veranderde samenstelling van de bacteriële compositie, een verstoorde immuunrespons, of beide, en zou een drijvende factor kunnen zijn in ontstekingsziekten van de huid zoals bij atopisch eczeem en psoriasis. HUIDMICROBIOOMSTUDIES Recentelijk hebben de eerste microbioomstudies aangetoond dat er een aanzienlijk grotere diversiteit aan micro-organismen op onze huid aanwezig is dan werd verondersteld op basis van in-vitrokweekexperimenten. In deze studies zijn er bij gezonde vrijwilligers samples genomen van de bovenkant van de opperhuid. Hieruit is duidelijk geworden dat de bacteriële diversiteit hoofdzakelijk afhangt van de locatie op het lichaam, dat ons huidmicrobioom erg varieert tussen personen onderling, en dat de populatie aan organismen redelijk stabiel blijft in de tijd. 6,7 Het blijkt tevens dat het huidmicrobioom van gezonde vrijwilligers grofweg kan worden onderverdeeld in vier verschillende fyla: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria en Bacteriodetes. Verder werd aangetoond dat specifieke bacteriën geassocieerd zijn met vochtige, droge en talgrijke delen van de huid (figuur 1). Bijvoorbeeld Staphylococcus- en Corynebacterium-organismen koloniseren graag de vochtige gedeelten van ons lichaam zoals de oksel, de binnenkant van de elleboog en de knieholte, terwijl Propionibacterium-organismen in grote hoeveelheden voorkomen op talgrijke huidoppervlakten zoals het voorhoofd, de rug en het stukje huid achter het oor. De droge gebieden van de huid, zoals de onderarm, de onderrug en delen van de hand worden door microbiota met de grootste diversiteit gekoloniseerd, terwijl de absolute aantallen er het laagst zijn. Het is belangrijk te beseffen dat de meeste studies naar het microbioom van de huid dusver zijn uitgevoerd onder statische omstandigheden op de buitenste superficiële huidlaag van gezonde vrijwilligers. Recentelijk hebben wij een studie gepubliceerd waarin we de dynamiek van rekolonisatie hebben bestudeerd na artificiële verwonding van de huid. 8 Door middel van het herhaaldelijk opbrengen en aftrekken van stukjes plakband zijn de bovenste huidlagen verwijderd van de bovenkant van de bil, net onder de broekrand, waardoor een schaafwondje ontstaat. Uit onze studie bleek dat micro-organismen niet uniform zijn verdeeld in het stratum corneum. De meeste bacteriën werden, niet verwonderlijk, gevonden in de oppervlaktelaag van het stratum corneum, terwijl in de laag die grenst aan het stratum granulosum minder tot weinig bacteriën werden gedetecteerd. Desondanks zijn er dus ook in de diepere lagen van het stratum corneum bacteriën aanwezig. Het microbioom van de superficiële huid en de diepere lagen van het stratum corneum verschillen echter significant van elkaar. In de diepere lagen van het stratum corneum werd een toename gevonden van relatieve hoeveelheden Firmicutes (vertegenwoordigd door Staphylococcus), en een afname van Actinobacteria (Propionibacterium). Over het geheel gezien werd zoals verwacht een grote inter-individuele variabiliteit waargenomen. Heel

14 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Figuur 1. Topografische verdeling van bacteriën op bepaalde huidlocaties. Samenstelling van de microbiota is weergegeven op phylum- (stam) en familieniveau. Vochtige locaties zijn weergegeven in het groen, droge in het rood, en talgrijke in het blauw. Data van Zeeuwen et al. behalve die voor de onderarm, knieholte en rug (uit Human Microbiome Project, NIH). verrassend bleek er een sterk effect van het geslacht op de compositie van het huidmicrobioom te zijn. Over het algemeen lieten de mannen een grotere bacteriële diversiteit zien in vergelijking tot de vrouwen. De dynamiek van rekolonisatie van beschadigde huid liet initieel zien dat het microbioomprofiel van de beschadigde huid substantieel verstoord was tot zelfs na twee weken, vergeleken met onbeschadigde superficiële huid. Het bleek echter dat de samenstelling van de huidmicrobiota op dag 1 na beschadiging heel erg lijkt op onbeschadigde superficiële huid, terwijl het microbioomprofiel van de wond gedurende de twee weken veranderde naar de microbiële compositie zoals die gevonden was in de diepere lagen van het stratum corneum. Gebaseerd op deze bevindingen hebben we een werkingsmodel gemaakt dat laat zien dat er een kortdurende rekolonisatie van de beschadigde huid is met microbiële componenten afkomstig van de omliggende superficiële huidlaag, en dat dit transiënte microbioom daarna wordt vervangen door het microbioom dat de diepere lagen van het stratum corneum bevolkt. Gedurende het rekolonisatieproces stimuleren het microbioom van de gastheer en binnenkomende bacteriën uit de omgeving de huid om antimicrobiële eiwitten en ontstekingsmoleculen tot expressie te brengen. Deze gastheerspecifieke aangeboren immuunrespons helpt de huid om de wond te slui- ten, wat resulteert in een herstelde functie van de huidbarrière waarin epidermale huidcellen in evenwicht zijn met het lokale microbioom. 8 MICROBIOTA EN HUIDZIEKTEN De pathogenese van verschillende huidziekten wordt al lange tijd in verband gebracht met veranderingen in samenstelling van de huidmicrobiota. Hieronder worden de tot nu toe uitgevoerde microbioomstudies van de meest voorkomende huidziekten besproken. Tevens wordt een kort overzicht gegeven van recente gedachten over micro-organismen en hun relatie tot huidziekten van het gelaat en de hoofdhuid. Psoriasis De eerste microbioomstudie in patiënten met psoriasis (n=6) liet zien dat de bacteriële compositie van de lesionale huid veel diverser is dan de huid van gezonde vrijwilligers of de niet-lesionale huid van psoriasispatiënten. 9 Het meest voorkomende en diverse fylum in lesionale huid was Firmicutes, terwijl het genus Propionibacterium significant was ondervertegenwoordigd vergeleken met niet-lesionale psoriasishuid en normale huid van gezonde vrijwilligers. Deze data zijn echter in contrast met een hierop volgende studie, die aantoonde dat de

15 556 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 microbiële diversiteit in lesionale psoriasishuid (n=5) juist is verminderd, dat Firmicutes het meest voorkomende fylum is (zowel bij patiënten als controles), maar dat in psoriasislaesies de aantallen Proteobacteria hoger zijn. 10 Een groot verschil tussen beide studies is de manier van sampleafname; in de eerste studie werden swabs van de superficiële huid genomen en in de tweede studie werden biopten afgenomen voor microbioomanalyse. Een overeenkomst tussen beide studies is de ratio Streptococcus versus Propionibacterium, die in psoriasislaesies significant was verhoogd in vergelijking tot gezonde controles. In een zeer recent artikel (van dezelfde groep als de eerste studie; maar nu een grotere groep van 51 patiënten, sampleafname weer met swabs) werd gemeld dat er nu een trend tot verminderde taxonomische diversiteit bleek te zijn in lesionale psoriasishuid. 11 Tevens rapporteerden ze dat de psoriasismicrobiota verrijkt is met Firmicutes en Actinobacteria, terwijl gezonde huid meer geassocieerd is met Proteobacteria. Alle drie de studies laten echter een slechte sequentiediepte zien, dat wil zeggen lage aantallen (~ per sample) geanalyseerde sequenties. Uit onze eigen ervaringen met microbioomsamples van psoriasispatiënten blijkt dat deze ernstig vervuild zijn met eukaryotisch DNA, dat waarschijnlijk te wijten is aan de humane celkernen die meekomen als je een sample neemt van de parakeratotische psoriasishuid. Geen van de drie bovengenoemde studies vermeldt echter dit probleem. Atopisch eczeem De aanwezigheid van Staphylococcus aureus, die gevonden wordt op de lesionale huid van meer dan 90% van alle eczeempatiënten, wordt geacht een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van deze huidziekte. 12 In een recent artikel is de microbiotasamenstelling bepaald van gemiddeld tot zeer ernstig aangedane kinderen met atopisch eczeem (n=12). 13 Hun microbioom is bepaald op baseline, gedurende opvlamming van hun ziekte, en na behandeling met medicijnen. Huidsamples voor microbioomanalyse werden genomen uit de knieholte, de binnenkant van de elleboog en als controle de binnenkant van de onderarm. Over het geheel genomen laten de binnenkant van de elleboog en de knieholte bij de eczeempatiënten een veel lagere microbiotadiversiteit zien dan wanneer deze vergeleken worden met dezelfde lichaamsplekken bij gezonde vrijwilligers. Analyses van de bacteriële classificaties van de samples tonen dat de relatieve hoeveelheid Staphylococcus aureus, en verassend ook die van de huidcommensaal Staphylococcus epidermidis, is toegenomen gedurende klinische ziekteactiviteit. Dit terwijl species van het genus Streptococcus, Propionibacterium, en Corynebacterium in aantallen toenemen tijdens therapie. Dit suggereert dat het veranderende milieu van de lesionale atopisch eczeemhuid misschien wel een goed micromilieu en substraat is voor specifieke (Staphylococcal) soorten. De auteurs komen vervolgens met de volgende hypothese; als onbehan- delde ziekte een gereduceerde diversiteit laat zien en hoge Staphylococcus hoeveelheden (vergeleken met baseline en na behandeling), dan zal een toegenomen hoeveelheid Staphylococcen en vermindering van de microbiële diversiteit vooraf gaan aan het verergeren van de ziekteactiviteit bij atopisch eczeem. Om dit te bewijzen zul je echter langdurige microbioomstudies moeten doen waarin patiënten langdurig gevolgd worden, waarna er dan misschien een verband gelegd kan worden tussen de invloed van micro-organismen en ziekte en gezondheid. De betrokkenheid van Staphylococcus aureus bij eczeem werd recentelijk geclaimd door de identificatie van een Staphylococcus aureus afkomstig deltatoxin als potente inducer van mestceldegranulatie en productie van IgE en IL-4, wat kenmerken zijn van atopisch eczeem. 14 De auteurs suggereren dat dit een mechanistische link is tussen Staphylococcusaureus-kolonisatie en allergische huidziekten. In deze muizenstudie hebben de onderzoekers de muizen echter vooraf geschoren en gestript, waardoor hun huidbarrière doorbroken was. Alleen hierdoor kon het toxine dus door de huid komen, wat bij een intacte huid nooit het geval zou zijn geweest. Ons idee hierover is dat de Staphylococcus-aureusorganismen misschien wel betrokken zijn bij de instandhouding van de eczeemlaesies, maar zeker niet oorzakelijk zijn. 15,16 Seborroïsch eczeem en roos De hoofdhuid is een uniek stukje humane huid vanwege de hoge folliculaire dichtheid en hoge talgproductie. Tevens is de omgeving er relatief warm en donker wat het uitermate geschikt maakt voor superficiële schimmelinfecties die vaak gerelateerd zijn met aandoeningen van de hoofdhuid. 17 De etiologie van roos en seborroïsch eczeem is in verband gebracht met Malassezia globosa en Malassezia restricta, die zijn geïdentificeerd als de overheersende schimmels op zowel normale hoofdhuid als huid met seborroïsch eczeem of roos. 18 Ook de mate van talgproductie en individuele susceptibiliteit spelen een rol bij deze aandoeningen. Een exact mechanisme hoe Malassezia spp., waarschijnlijk gevoed door sebum, deze hoofdhuidaandoeningen veroorzaken, is echter nog niet duidelijk. Een kleine pyrosequencingstudie naar de schimmelmicrobiota (mycobioom) in gezonde hoofdhuid (n=5) en die met roos (n=2!) liet echter zien dat de fyla Ascomycota (Acremonium spp.) en Basidiomycota (Filobasidium spp.) de overheersende schimmels zijn. 19 Een tweede grotere mycobioomstudie bij gezonde vrijwilligers (n=10, 14 plekken op het lichaam waaronder het achterhoofd) liet echter weer zien dat Malassezia globosa en Malassezia restricta de meest voorkomende schimmels op het achterhoofd zijn. 20 Rosacea Rosacea is een veel voorkomende chronische inflammatoire huidaandoening van het gelaat die wordt gekenmerkt door blozen, blijvende roodheid, papels en pustels en couperose. De exacte pathogenese van rosacea is echter niet bekend. 21

16 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober Afwijkingen in de haar/talgklierunit, disregulatie van het neurovasculair en immuunsysteem, het spijsverteringsysteem (dieet), omgevingsfactoren (warmte, blootstelling aan zonlicht, cosmetica), micro-organismen, en een genetische component worden als mogelijke oorzaak genoemd. 22 De microorganismen die geassocieerd zijn met rosacea zijn onder andere Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis, Chlamydophila pneumoniae, en de microbiota van Demodex-folliculorum-mijten. 23 De meeste studies zijn echter controversieel en overtuigend bewijs voor een rol in de pathogenese van deze aandoening wordt niet geleverd. De enige microbioomstudie tot nu toe betreft de analyse van de microbiota afkomstig van Demodex-mijten die geïsoleerd zijn van de huid van rosaceapatiënten. 24 Deze preliminaire studie laat zien dat de Demodexmicrobiota van verschillende subtypen rosacea (onder andere erythemateuze teleangiectatische rosacea en papulopustuleuze rosacea) van elkaar te onderscheiden zijn. Een reden voor deze gevonden diversiteit zouden gastheerverschillen (aangeboren immuunrespons, nutriëntsamenstelling van huidniches) kunnen zijn, maar dit dient in vervolgstudies te worden onderzocht. Acne Acne vulgaris is een veelvoorkomende aandoening van onder andere het gelaat waarbij verondersteld wordt dat Propionibacterium acnes een belangrijke pathogene rol speelt 25, dit ondanks het feit dat P. acnes een in grote getale voorkomende commensale huidbacterie is. 6-8 Een relatief grote microbioomstudie, waarin de haar/talgklierunits van de neus zijn gekarakteriseerd, liet inderdaad zien dat P. acnes hier het meest dominante micro-organisme is.26 Verrassend was dat bepaalde dominerende P.-acnes-stammen die erg op elkaar leken geassocieerd bleken met acnepatiënten, terwijl meer diverse en andere stammen gevonden werden bij gezonde individuen. Dus naast gastheerspecifieke kenmerken zoals hormoonniveau, talgproductie en fysische veranderingen in de haar/talgklierunits, zouden specifieke pathogene P. acnes-stammen kunnen bijdragen aan het ontstaan van acne vulgaris. In een vervolgstudie werd een vergelijkende genoomanalyse uitgevoerd op 82 P-acnes-stammen. 27 Men vond specifieke genetische elementen die verschilden tussen de P.-acnes-soorten, die mogelijk een verklaring zou kunnen geven of een P.-acnes-soort functioneert als een commensaal in een gezond individu of als een pathogeen in ziekte (acne). CONCLUSIE Het aantal studies naar het huidmicrobioom in ziekte en gezondheid, en zeker die in relatie tot huidziekten van het gelaat en de hoofdhuid, is tot op heden nog erg beperkt. De literatuur laat tot nu voornamelijk inventariserende en beschrijvende stu- dies zien. Om de invloed van micro-organismen in ziekte en gezondheid daadwerkelijk goed te onderzoeken zouden er langdurige microbioomstudies moeten worden uitgevoerd. Ook studies die de dynamiek van het microbioom onderzoeken (bijvoorbeeld gedurende behandeling met een medicijn), en de aangeboren immuunrespons van de gastheer op dit veranderende microbioom zullen meer duidelijkheid kunnen verschaffen op de complexe relatie tussen de aanwezige microbiota en de epidermis. LITERATUUR 1. Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet 2012;13: Grice EA, Segre JA. The skin microbiome. Nat Rev Microbiol 2011;9: Rosenthal M, Goldberg D, Aiello A, et al. Skin microbiota: microbial community structure and its potential association with health and disease. Infect Genet Evol 2011;11: Kuczynski J, Lauber CL, Walters WA, et al. Experimental and analytical tools for studying the human microbiome. Nat Rev Genet 2012;13: Blaser M. Antibiotic overuse: Stop the killing of beneficial bacteria. Nature 2011;476: Costello EK, Lauber CL, Hamady M, et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 2009;326: Grice EA, Kong HH, Conlan S, et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009;324: Zeeuwen PL, Boekhorst J, van den Bogaard EH, et al. Microbiome dynamics of human epidermis following skin barrier disruption. Genome biology 2012;13:R Gao Z, Tseng CH, Strober BE, et al. Substantial alterations of the cutaneous bacterial biota in psoriatic lesions. PLoS ONE 2008;3:e Fahlen A, Engstrand L, Baker BS, et al. Comparison of bacterial microbiota in skin biopsies from normal and psoriatic skin. Arch Dermatol Res 2012;304: Alekseyenko AV, Perez-Perez GI, De Souza A, et al. Community differentiation of the cutaneous microbiota in psoriasis. Microbiome 2013;1: Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1974;90: Kong HH, Oh J, Deming C, et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res 2012;22: Nakamura Y, Oscherwitz J, Cease KB, et al. Staphylococcus delta-toxin induces allergic skin disease by activating mast cells. Nature 2013;503: Voormolen S. De huid vol bacteriën en schimmels. In: NRC Handelsblad. Wetenschapsbijlage. 2 November De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op

17 558 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 Samenvatting In 2008 startte het National Institute of Health in Bethesda, VS het Human Microbiome Project met als doel de microbiële gemeenschap, ofwel het microbioom, van verschillende plekken van het menselijk lichaam te karakteriseren en de rol van deze micro-organismen in ziekte en gezondheid te analyseren. De verwachting was dat een beter zicht op de microbiële compositie en de functie van die micro-organismen op en in ons lichaam zou kunnen leiden tot een meer effectieve manier om ziekten te diagnosticeren, te behandelen en indien mogelijk te voorkomen. In dit artikel zal een overzicht worden gegeven betreffende het microbioomonderzoek van de huid en de relatie van micro-organismen tot huidziekten. Trefwoorden microbioom psoriasis atopisch en seborroïsch eczeem rosacea acne Summary The US National Institute of Health-funded Human Microbiome Project Consortium started 6 years ago to characterize the human microbial communities (microbiota) present at specific body sites, and to analyze the role of these microbes in human health and disease. It was expected that more knowledge of our microbiome leads to more effective ways to diagnose, treat and eventually prevent diseases. This paper reviews the skin microbiome research and the relation of microorganisms to skin diseases. Keywords microbiome psoriasis atopic and seborrhoeic dermatitis rosacea acne Behandelingen van actinische keratosen: een overzicht J.P.H.M. Kessels 1, N.W.J. Kelleners-Smeets 2, K. Mosterd 2 1. Aios dermatologie, afdeling Dermatologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC+), en GROW-School for Oncology and Developmental Biology, MUMC+, Maastricht 2. Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC+), en GROW-School for Oncology and Developmental Biology, MUMC+, Maastricht Correspondentieadres: Klara Mosterd k.mosterd@mumc.nl Actinische keratose (AK) is een van de meest gestelde diagnosen in de dermatologische praktijk. 1 Het betreft een chronische premaligne huidaandoening die wordt veroorzaakt door een hoge zonexpositie. AK s bevinden zich dan ook voornamelijk op zonblootgestelde lichaamsdelen zoals gelaat en vertex. 1 Het fenotype van de Nederlandse en Belgische populatie met haar lichte huidtype heeft een hoger risico ten opzichte van de donkere huidtypen. Flohil et al. vonden een prevalentie van AK s van 49% bij mannen en 28% bij vrouwen boven de 45 jaar in Nederland. 2 Het aantal nieuw gediagnosticeerde laesies in Nederland wordt momenteel geschat op per jaar. Naar verwachting zal het aantal patiënten met AK de komende tijd alleen maar toenemen, als gevolg van een al opgelopen zonblootstelling gedurende het leven. 3 AK s recidiveren vaak, waardoor een patiënt herhaaldelijk behandeld moet worden. Daarnaast is het van belang zich te realiseren dat niet alle actinische beschadiging zichtbaar is: subklinisch is er vaak een groter gebied met premaligne veranderingen aanwezig, de zogeheten field cancerization. Deze aanwezigheid van field cancerization wordt door muismodellen ondersteund. 4 AK s kunnen lange tijd onveranderd blijven, maar ook in regressie gaan of juist transformeren tot een plaveiselcelcarcinoom (PCC). 5,6 De algemene gedachte is dat behandeling van de AK s het risico op het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom kan verkleinen. Of een AK daadwerkelijk in een PCC kan ontaarden en hoe groot het risico daarop is, is echter onduidelijk. De verschillende studies die dit principe onderzochten tonen een enorme range die varieert tussen de 0,025% tot 16% per AK per jaar. 5-7 In de Nederlandse richtlijn wordt geadviseerd om alle AK s te behandelen. Bij de behandeling van AK s kan er gekozen worden voor gerichte behandeling van de zichtbare laesies of behandeling van een heel gebied. Het belangrijkste argument voor behandeling van het gehele gebied is het feit dat subklinische laesies ook behandeld worden. 8 Het in een vroeger stadium

18 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober behandelen zou gepaard gaan met minder heftige huidreacties en een beter cosmetisch resultaat. Er is veel keus in behandelingen met verschillende resultaten in effectiviteit, bijwerkingen en cosmetisch resultaat. 9 Cryotherapie met vloeibare stikstof is wereldwijd de meest toegepaste behandeling voor AK s. Voor solitaire AK s is cryotherapie een effectieve, gemakkelijk uit te voeren en goedkope behandeling. 9 Echter, voor behandeling van een door field cancerization aangedaan gebied is cryotherapie erg pijnlijk en heeft het een te hoog percentage recidieven. 10 Binnen nationale en internationale richtlijnen geniet cryotherapie derhalve niet de voorkeur als veldbehandeling Voor een veldbehandeling kunt u op dit moment kiezen uit de volgende mogelijkheden: fotodynamische therapie (PDT), topicaal 5-fluorouracil (5-FU), topicaal imiquimod, topicaal ingenol mebutate (IM), chemische peeling en laserchirurgie. In de praktijk zijn momenteel 5-FU-crème en PDT de twee meest toegepaste behandelingen in Nederland. In de huidige Nederlandse richtlijn voor AK wordt geen voorkeursbehandeling aanbevolen. 11 De therapiekeuze hangt daarom vooral samen met de voorkeuren van de arts en patiënt. In 2012 verscheen een cochranereview over de behandelingen van AK s. Hierin concludeerden Gupta et al. dat er meer directe vergelijkende studies tussen de veel gebruikte veldbehandelingen nodig zijn om tot de beste behandeling bij patiënten met AK te komen. 15 De meest recente poging om de beste therapie te definiëren werd recentelijk door dezelfde groep ondernomen door middel van een netwerk meta-analyse van acht interventies voor AK (cryotherapie, topicaal diclofenac 3%, 5-aminolevulinaat (ALA) PDT, topicaal 5-FU 0,5% of 5%, topicaal imiquimod (IMI) 5%, topicaal ingenol mebutate (IM) 0,015% of 0,05%, methylaminolevulinaat (MAL) PDT en placebo/vehikel. 16 Op basis van deze netwerkmeta-analyse was de volgorde van superioriteit van de interventies als volgt: 5-FU 5% > 5-FU 0,5% > 5-ALA-PDT = IMI 5% = IM = MAL- PDT > cryotherapie > diclofenac 3%. De primaire uitkomstmaat was hierbij patient complete clearance, dus de proportie patiënten die geheel laesievrij was na behandeling. Op basis van deze meta-analyse zou 5-FU 5% dus de behandeling van eerste keus moeten zijn voor de AK-patiënt. Een dergelijke metaanalyse kent echter veel beperkingen en deze conclusie is derhalve lastig te implementeren in de kliniek. Een overzicht van de resultaten van de meest gebruikte behandelingen vindt u in dit artikel. Er worden in de verschillende studies verschillende uitkomstmaten gebruikt. Een verklaring van de meest beschreven uitkomstmaten vindt u in tabel 1. OVERZICHT LITERATUUR Cryotherapie Bij behandeling met cryotherapie wordt met vloeibare stikstof het aangedane weefsel bevroren. De duur van de applicatie wisselt van enkele seconden tot ruim 20 seconden. De behandeling wordt één keer herhaald om tot de zogenoemde vriesdooicyclus te komen. Hoewel cryotherapie vaak gebruikt wordt, zijn er weinig gerandomiseerde studies (RCT s) waarin deze behandeling vergeleken wordt met alternatieven. Clearance rates (CR) bij solitaire AK s variëren tussen de 75% en 98%. 17 Het recidiefpercentage van de behandelde laesies wordt geschat tussen de 1,2% en 25% van de AK s na 12 maanden follow-up. Szeimies et al. vergeleken MAL-PDT met cryotherapie bij 193 patiënten met in totaal 699 AK s. De primaire uitkomst was een CR van 100%. Dit werd gezien bij 69% van de AK s in de MAL-PDT-groep versus 75% in de cryochirurgiegroep. Dit verschil was niet statistisch significant. Beide behandelingen waren effectiever bij dunnere AK s (Olsen graad I,II), vergeleken met dikkere laesies (Olsen graad III). 18,19 Een andere studie vond dat de histologische CR (32%) significant lager was dan de initiële klinische CR (68%). 20 Dezelfde auteurs vonden ook dat de histologische clearance wel hoger was na topicale therapie (imiquimod en 5-FU) voor AK s in het hoofd-halsgebied. Na 1 jaar had slechts 4% van de behandelde patiënten na cryotherapie klinisch geen rest-ak meer. Deze data pleiten tegen het wijdverspreide gebruik van cryotherapie als (veld-)behandeling voor AK s. Cryotherapie is overigens ook geen geschikte behandeling voor multipele of subklinische AK s; behandeling veroorzaakt een tweedegraadsverbranding en kan uitgebreide verlittekening tot gevolg hebben Fotodynamische therapie Fotodynamische therapie (PDT) is een behandeling die in het ziekenhuis wordt uitgevoerd met 5-aminolevulinaat (ALA) of methylaminolevulinaat (MAL) als topicale agentia. Voorheen werd ALA door ziekenhuizen zelf geproduceerd. Echter momenteel is er een geprefabriceerde nano-emulsie beschikbaar. Deze BF-200 ALA-gel ondervangt de problematiek Tabel 1 Patient complete clearance rate (PCCR) Proportie patiënten met 100% clearance van de laesies Clearance rate (CR) Proportie AK s met 100% clearance Histologische clearance rate (HCR) Proportie AK s met 100% clearance (histologisch bevestigd) Partial clearance rate (PCR) Proportie AK s met >75% laesie reductie t.o.v. baseline Olsen gradatie Graad I: licht palpabel Graad II: middelmatig dik en zichtbaar Graad III: erg dik en hyperkeratotisch De meest beschreven uitkomstmaten kort verklaard.

19 560 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober 2014 van ALA-instabiliteit en heeft mogelijk verbeterde huidpenetratie. 21 Behandeling met zowel ALA als MAL wordt vaak gecombineerd met belichting met een rode, niet-coherente lichtbron. Protocollen variëren echter en behalve de verschillende fotosensitizers, zijn er ook verschillen in lichtbron, fractioneringsschema s, aantal belichtingen en voorbereiding vóór behandeling. Een vergelijkende studie tussen ALA en MAL-PDT in de behandeling van AK s vond dat behandeling met BF-200 ALA resulteerde in een significant superieure patient complete CR vergeleken met MAL-PDT (78,2% versus 64,2%; p < 0,05). Follow-up van 6 en 12 maanden van de patiënten met complete clearance toonde verder dat de langetermijn effecten van BF-200 ALA PDT beter waren dan die van MAL-PDT, hoewel dit verschil niet significant was. 22 Het cosmetisch resultaat na PDT is excellent. Door de belasting die het met zich meebrengt om, vaak oudere, patiënten zelf weken te laten smeren en de daarbij mogelijk verminderde compliance, prefereren veel artsen een behandeling die in het ziekenhuis plaatsvindt. PDT is echter duur en het plaatselijk brandende gevoel ervaren veel patiënten als zeer pijnlijk, met als gevolg dat patiënten soms een volgende behandeling weigeren. In placebogecontroleerde RCT s met MAL-PDT, wordt 100% CR gezien in 69%-91% van de AK s, 3 maanden na behandeling met 1 of 2 behandelsessies. 17,18,23,24 In een RCT van Tarstedt et al. werd gekeken naar de effectiviteit van 2 belichtingen versus 1 belichting bij MAL-PDT: alle laesies met onvolledige respons werden een tweede keer behandeld na 3 maanden. Eén belichting bleek vrijwel even effectief te zijn als 2 belichtingen (CR: 81% versus 87%). Hyperkeratotische en nietreagerende laesies hebben echter wel baat bij een tweede belichting (CR: 70% na 1 en 84% na 2 belichtingen). 24 In deze studie werden 37 laesies (19%) een tweede maal behandeld. De follow-up vond plaats 3 maanden na de laatste behandeling. De meeste studies beschrijven resultaten van 2 opeenvolgende belichtingen met een interval van 1 week en herbehandeling na 3 maanden bij onvoldoende respons. Nadelen van PDT zijn de eerder genoemde pijn, de behandelingsduur en de kosten. Het belangrijkste voordeel de compliance. Daglicht-PDT is relatief nieuw in dit veld en wordt in veel Europese landen al als standaardbehandeling toegepast. Wiegell et al. vergeleken de effectiviteit van behandeling met MAL-PDT gevolgd door belichting met daglicht met die van MAL-PDT met LED-belichting en vonden geen significant verschil in behandelingseffect (p = 0,13), met een CR van respectievelijk 79% en 71%. 25 Het behandelingseffect van daglicht-pdt hing daarbij niet af van de licht intensiteit en belichting met LED was significant pijnlijker (p < 0,0001). Daglicht-PDT is momenteel nog geen standaardbehandeling in Nederland. 5-Fluorouracil 5-FU is een topicaal aan te brengen chemotherapeutische crème. De 5-FU-crème wordt 4 weken lang tweemaal daags door de patiënt zelf aangebracht. 26 Twee verschillende doseringen zijn in gebruik: 0,5% en 5%, waarbij enkel de laatste in Nederland en België geregistreerd is. 27 In veruit de meeste studies wordt echter de dosering van 0,5% gebruikt. 15 Bij gelokaliseerde AK s worden patient complete CR s gezien van 43%-96%. 15,28-30 Het recidiefpercentage na maanden varieert van 43%-44%. 31 Bij behandeling met 5-FU is herhaling van de behandeling na 3 maanden niet gebruikelijk. Een RCT die imiquimod 5% vergelijkt met 5-FU 5% en cryochirurgie toont een initiële CR van respectievelijk 85%, 96% en 68%. 20 Na 1 jaar follow-up is slechts 28% van de met cryochirurgie behandelde patiënten recidiefvrij, vergeleken met 54% in de 5-FU-groep en 73% in de imiquimodgroep (p < 0,05). Een vergelijkbare studie die 5-FU 5% vergelijkt met imiquimod 5% toonde echter juist dat 5-FU 5% superieur is als veldbehandeling. 29 Er wordt een reductie gezien van het totaal aantal AK s na 24 weken follow-up in 94% na behandeling met 5-FU 5% vergeleken met 66% na behandeling met imiquimod 5% (p < 0,05). Complete clearance in de individuele patiënt werd bereikt in 84% van de 5-FU-patiënten vs. 24% van de imiquimodgroep (p < 0,01). 32 Kurwa et al. onderzochten de effectiviteit van een enkele PDT-belichting vergeleken met 5-FU 5% crème tweemaal daags gedurende 3 weken in een gerandomiseerde links-rechtsvergelijking, zonder statistisch significant verschillend effect te vinden. 33 Een systematische review concludeerde dat behandeling van 5-FU 5% resulteerde in een reductie van 79,5% in het gemiddelde aantal laesies. 34 Krawtchenko et al. toonden echter weer geen verschil in zowel klinische als histologische clearance tussen imiquimod 5% en 5-FU 5% na 3 maanden follow up. 20 Imiquimod Met imiquimod 5% crème wordt over het algemeen behandeld in geval van gegeneraliseerde laesies. Behandeling bestaat uit dagelijkse applicatie gedurende 3 dagen per week voor 4 opeenvolgende weken. Vervolgens wordt er 4 weken niet gesmeerd. In geval van persisterende AK, kan hetzelfde schema van 4 weken worden herhaald. Verschillende studies onderzochten de effectiviteit van imiquimod, waarvan enkele reeds bij de vorige beschrijvingen werden genoemd. Een studie uit 2005 toonde een hogere patient complete clearance na imiquimodbehandeling (70%) vergeleken met 5-FU (52%). 35 Echter de 5-FU 0,5% werd hier gebruikt in plaats van zijn sterkere broertje. Krawchenko et al. vonden een vergelijkbare klinische en histologische clearance na behandeling met imiquimod en 5-FU 5%, echter het effect van imiquimod persisteerde in een hoger percentage patiënten. Na 12 maanden werd in 73% van de patiënten na imiquimod en 54% na 5-FU 5% een complete CR gezien na 12 maanden. 20 Het aantal patiënten in deze studie was echter klein. Alomar et al. onderzochten wel een grote groep van 259 patiënten die werden gerandomiseerd voor behandeling met imiquimod 5% of placebo. Hier werd een CR gezien van 55% in de imiquimodgroep na 4 maanden follow-up. 36 In

20 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 24 NUMMER 09 oktober vonden Lebwohl et al. in 45% van de patiënten complete clearance. De gemiddelde laesiereductie na imiquimod 5% bedroeg 83,3%. De follow-up in deze studie was echter slechts 2 maanden. Ingenol mebutate Ingenol mebutate (IM) gel is een relatief nieuw product. Het is door de FDA goedgekeurd sinds januari 2012 en door de Nederlandse zorgverzekeraars sinds oktober 2013 in het pakket opgenomen. 27,37,38 IM induceert celdood en activeert het immuunsysteem. Het is daarmee een effectieve topicale behandeling gebleken. 39 IM-gel is geschikt voor veldbehandeling. Het belangrijkste voordeel van deze behandeling is het feit dat de gel slechts 2-3 opeenvolgende dagen door de patiënt zelf aangebracht hoeft te worden. De downtime is korter dan na behandeling van 4 weken met 5-FU of imiquimod. Aangezien de lokale huidreactie pas optreedt als de behandeling al klaar is (4-8 dagen na start van de behandeling), heeft dit naar verwachting een positief effect op de compliance. Lebwohl et al. hebben voor het eerst het klinisch effect van topicale IM onderzocht in een RCT. Gepoolde analyse van gelaat en romp toonde dat 42,2% van de patiënten complete clearance hadden van hun AK s 8 weken na behandeling, vergeleken met 3,7% in de placebogroep (p < 0.001). Partial clearance werd gezien in 63,9% van de patiënten behandeld met IM, vergeleken met 7,4% in de placebogroep (p < 0,001). Een mediane reductie in aantal AK s behandeld met IM van 83% werd gezien. Langetermijneffecten werden geëvalueerd, waarbij 1 jaar na de behandeling de laesiereductie ten opzichte van baseline nog 87,2% was in het gelaat en op de vertex. Voor de romp en extremiteiten was dit 86,8%. 38 Voorbehandeling De meeste van bovengenoemde behandelingen lijken baat te hebben bij enige voorbehandeling. Milde curettage wordt in de praktijk vaak toegepast evenals, in Nederland, voorbehandeling met salicylzuur. In de literatuur wordt nog voorbehandeling met topicale retinoïden, diclofenac gel, hyaluronzuur of met gefractioneerde CO 2 -laserbehandeling beschreven. 15 Echter het bewijs dat dit een gunstig effect heeft op de effectiviteit ontbreekt. CONCLUSIE AK is een chronische aandoening met een hoge prevalentie, die naar verwachting de komende jaren nog blijft stijgen. Er zijn verschillende studies naar de beschikbare behandelingen, maar door een grote wisseling in protocollen zijn deze studies moeilijk te vergelijken. Het is derhalve niet duidelijk of er een behandeling superieur is qua effectiviteit. Een gerandomiseerde studie naar meerdere behandelin- gen zou uitkomst bieden. Gezien de hoge recidiefpercentages is een follow-up van minimaal een jaar dan van belang. Het kostenaspect is een belangrijk maar tot op heden onderbelicht punt van aandacht, aangezien er door de hoge incidentie en chronische behandelduur grote kosten met de behandeling gepaard gaan. Literatuur 1. Holmes C, Foley P, Freeman M, Chong AH. Solar keratosis: epidemiology, pathogenesis, presentation and treatment. Australas J Dermatol 2007;48(2):67-74; quiz Flohil SC, Leest RJ van der, Dowlatshahi EA, Hofman A, Vries E de, Nijsten T. Prevalence of actinic keratosis and its risk factors in the general population: the Rotterdam Study. J Invest Dermatol 2013;133(8): Callen JP, Bickers DR, Moy RL. Actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 1997;36(4): Hu B, Castillo E, Harewood L, et al. Multifocal epithelial tumors and field cancerization from loss of mesenchymal CSL signaling. Cell 2012;149(6): Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000;42(1 Pt 2): Marks R, Rennie G, Selwood TS. Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1988;1(8589): Gloster HM, Jr., Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996;22(3): Morton CA, McKenna KE, Rhodes LE. Guidelines for topical photodynamic therapy: update. Br J Dermatol 2008;159(6): Goldberg LH, Kaplan B, Vergilis-Kalner I, Landau J. Liquid nitrogen: temperature control in the treatment of actinic keratosis. Dermatol Surg 2010;36(12): Berman B, Cohen DE, Amini S. What is the role of fielddirected therapy in the treatment of actinic keratosis? Part 1: overview and investigational topical agents. Cutis 2012;89(5): Richtlijn aktinische keratose; Nederlandse vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Forum ED. Update guideline on Actinic Keratoses Berker D de, McGregor JM, Hughes BR. Guidelines for the management of actinic keratoses. Br J Dermatol 2007;156(2): Del Rosso JQ. Current regimens and guideline implications for the treatment of actinic keratosis: proceedings of a clinical roundtable at the 2011 Winter Clinical Dermatology Conference. Cutis 2011;88(1):suppl Gupta AK, Paquet M, Villanueva E, Brintnell W. Interventions for actinic keratoses. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;12:CD De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op