Driehoekig, roze tablet met de tekst BMS gegraveerd op de ene zijde en de tekst 1612 op de andere zijde.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Baralude 1 mg filmomhulde taletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke talet evat 1 mg enteavir (als monohydraat). Hulpstoffen met ekend effet: elke talet evat 241 mg latose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie ruriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde talet (talet) Driehoekig, roze talet met de tekst BMS gegraveerd op de ene zijde en de tekst 1612 op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutishe indiaties Baralude is geïndieerd voor de ehandeling van hronishe hepatitis B virusinfetie (HBV) (zie ruriek 5.1) ij volwassen patiënten met: geompenseerde leverziekte en tekenen van atieve virale repliatie, aanhoudend verhoogde serumalanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologishe tekenen van atieve ontsteking en/of firose gedeompenseerde leverziekte (zie ruriek 4.4). Deze indiatie is voor zowel geompenseerde als gedeompenseerde leverziekte geaseerd op klinish onderzoek ij nuleoside-naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infetie. Wat etreft patiënten met lamivudine-refrataire hepatitis B, zie rurieken 4.2, 4.4 en 5.1. Baralude is tevens geïndieerd voor de ehandeling van hronishe HBV-infetie ij nuleoside-naïeve pediatrishe patiënten in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar met geompenseerde leverziekte met vershijnselen van atieve virale repliatie en aanhoudend verhoogde serum-alat-spiegels, of histologishe vershijnselen van atieve matig ernstige tot ernstige ontsteking en/of firose. Wat etreft de keuze om de ehandeling te starten ij pediatrishe patiënten, zie rurieken 4.2, 4.4 en Dosering en wijze van toediening De ehandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de ehandeling van hronishe hepatitis B infetie. Dosering Geompenseerde leverziekte Nuleoside-naïeve patiënten: de aanevolen dosis ij volwassenen is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refrataire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de ehandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rurieken 4.4 en 5.1): de aanevolen dosis ij volwassenen is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór en meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rurieken 5.2). Het omineren van enteavir met een tweede

2 antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of enteavir) moet ij voorkeur worden overwogen in plaats van enteavir monotherapie, ij de aanwezigheid van LVDr-mutaties (zie ruriek 4.4). Gedeompenseerde leverziekte De aanevolen dosis voor volwassen patiënten met gedeompenseerde leverziekte is 1 mg eenmaal daags, die ingenomen moet worden op een lege maag (meer dan 2 uur voor en meer dan 2 uur na een maaltijd) (zie ruriek 5.2). Voor patiënten met lamivudine-refrataire hepatitis B, zie ruriek 4.4 en 5.1. Behandelingsduur: De optimale ehandelingsduur is niet ekend. Houd ij het stopzetten van de ehandeling rekening met het volgende: Bij HBeAG-positieve volwassen patiënten moet de ehandeling ten minste worden voortgezet tot 12 maanden nadat HBe-seroonversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-hbe-detetie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBsseroonversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geonstateerd (zie ruriek 4.4). Bij HBeAg-negatieve volwassen patiënten moet de ehandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs-seroonversie optreedt of totdat er ewijs is van verminderde werkzaamheid. Bij voortgezette ehandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige hereoordeling aanevolen om na te gaan of voortzetting van de geseleteerde ehandeling nog steeds geshikt is voor de patiënt. Bij patiënten met gedeompenseerde leverziekte of irrose wordt staken van de ehandeling niet aanevolen. Pediatrishe patiënten Voor de juiste dosering ij pediatrishe patiënten zijn Baralude drank of Baralude 0,5 mg filmomhulde taletten eshikaar. Ouderen: aanpassing van de dosis op asis van leeftijd is niet vereist. De dosis moet worden aangepast aan de nierfuntie van de patiënt (zie doseringsaanevelingen ij nierfuntiestoornissen en ruriek 5.2). Geslaht en ras: aanpassing van de dosis op asis van geslaht of ras is niet vereist. Nierfuntiestoornissen: de klaring van enteavir daalt ij verminderde reatinineklaring (zie ruriek 5.2). Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanevolen voor patiënten met een reatinineklaring van minder dan 50 ml/min, inlusief patiënten die hemodialyse of ontinue amulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Een verlaging van de dagelijkse dosering, geruik makend van Baralude drank volgens de tael, wordt aanevolen. Als alternatief kan, indien de drank niet eshikaar is, de dosering worden aangepast door de doseerintervallen te verhogen. Dit wordt ook weergegeven in de tael. De voorgestelde dosisaanpassingen zijn geaseerd op extrapolatie van eperkte gegevens en de ijehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinish onderzoht. Daarom dient de virologishe respons nauwkeurig geontroleerd te worden.

3 Dosering van Baralude* Creatinineklaring (ml/min) Nuleoside-naïeve patiënten Lamivudine-refratair of gedeompenseerde leverziekte 50 eenmaal per dag 0,5 mg eenmaal per dag 1 mg eenmaal per dag 0,25 mg* OF 0,5 mg elke 48 uur eenmaal per dag 0,15 mg* OF < 10 hemodialyse of CAPD** 0,5 mg elke 72 uur eenmaal per dag 0,05 mg* OF 0,5 mg elke 5-7 dagen eenmaal per dag 0,5 mg eenmaal per dag 0,3 mg* OF 0,5 mg elke 48 uur eenmaal per dag 0,1 mg* OF 0,5 mg elke 72 uur * voor doses van minder dan 0,5 mg wordt Baralude drank aanevolen. ** enteavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen. Leverfuntiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfuntiestoornis niet vereist. Wijze van toediening Baralude dient oraal ingenomen te worden. 4.3 Contra-indiaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in ruriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarshuwingen en voorzorgen ij geruik Nierfuntiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanevolen voor patiënten met nierfuntiestoornissen (zie ruriek 4.2). De voorgestelde dosisaanpassingen zijn geaseerd op extrapolatie van eperkte gegevens en de ijehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinish onderzoht. Daarom dient de virologishe respons nauwkeurig geontroleerd te worden. Exaeratie van hepatitis: spontane exaeraties ij hronishe hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-alat. Na het starten van een antivirale ehandeling kan serum-alat ij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-hbv DNA-spiegels afnemen (zie ruriek 4.8). Bij patiënten die met enteavir ehandeling exaeraties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de ehandeling op. Bij patiënten met geompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-alat over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumiliruineonentraties of hepatishe deompensatie. Patiënten met gevorderde leverziekte of irrose heen na exaeratie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatishe deompensatie en moeten daarom tijdens de ehandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden. Aute exaeratie van hepatitis is ook gemeld ij patiënten die met de ehandeling voor hepatitis B zijn gestopt (zie ruriek 4.2). Exaeraties na staken van de ehandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn. Er zijn ehter gevallen van ernstige exaeraties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop. Bij nuleoside-naïeve patiënten die na het staken van de enteavir ehandeling exaeraties hadden, traden deze gemiddeld 23 tot 24 weken na het stopzetten van de ehandeling op. De meeste gevallen werden gemeld ij HBeAg-negatieve patiënten (zie ruriek 4.8). Na het stopzetten van de ehandeling voor hepatitis B moet de leverfuntie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden geontroleerd middels

4 klinishe follow-up en laoratoriumonderzoek. Indien van toepassing kan hervatting van de ehandeling voor hepatitis B gerehtvaardigd zijn. Patiënten met gedeompenseerde leverziekte: ij patiënten met gedeompenseerde leverziekte, met name ij diegenen met Child-Turotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverijwerkingen waargenomen (ongeaht ausaliteit) dan ij patiënten met een geompenseerde leverfuntie. Ook patiënten met gedeompenseerde leverziekte heen mogelijk een hoger risio op lataataidose en op speifieke nierijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinishe en laoratoriumparameters nauwkeurig geontroleerd te worden ij deze patiëntenpopulatie (zie ook rurieken 4.8 en 5.1). Lataataidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lataataidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatishe steatose, zijn gemeld ij het geruik van nuleosideanalogen. Aangezien enteavir een nuleosideanaloog is, kan dit risio niet worden uitgesloten. De ehandeling met nuleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metaole aidose/lataataidose van onekende etiologie optreden. Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, raken en adominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lataataidose. Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassoieerd met panreatitis, leverfalen/hepatishe steatose, nierfalen en hogere serumlataatspiegels. Voorzihtigheid moet worden etraht ij het voorshrijven van nuleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met oesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere ekende risiofatoren voor leverziekte. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd. Om ondersheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de ehandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lataataidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALAT gepaard gaan met vereteringen in andere laoratoriummarkers van hronishe hepatitis B. Resistentie en speifieke voorzorgen voor lamivudine-refrataire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties oderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van seondaire sustituties, waaronder die gepaard gaan met enteavir geassoieerde resistentie (ETVr). Bij een klein perentage van lamivudine-refrataire patiënten waren er ij aanvang ETVr-sustituties aangetroffen op de residuen rtt184, rts202 of rtm250. Patiënten met een lamivudine-resistente HBV heen een groter risio op ontwikkeling van enteavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie. De umulatieve waarshijnlijkheid op het optreden van genotypishe enteavir resistentie na ehandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refrataire studies waren respetievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%. Virologishe response dient regelmatig te worden geontroleerd in de lamivudine-refrataire populatie en geshikte resistentietesten dienen te worden uitgevoerd. Na een ehandeling van 24 weken met enteavir dient er ij patiënten met een suoptimale virologishe response een aanpassing van de ehandeling te worden overwogen (zie rurieken 4.5 en 5.1). Wanneer ehandeling wordt gestart ij patiënten met een gedoumenteerde geshiedenis van lamivudine-resistente HBV dient ij voorkeur een ominatie van enteavir met een tweede antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of enteavir) te worden overwogen in plaats van enteavir monotherapie. Reeds estaande lamivudineresistente HBV wordt in verand geraht met een verhoogd risio voor opvolgende enteavirresistentie ongeaht de graad van leverziekte; ij patiënten met gedeompenseerde leverziekte zou virologishe doorraak in verand geraht kunnen worden met ernstige klinishe ompliaties van de onderliggende leverziekte. Daarom zou ij patiënten met zowel gedeompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV het geruik van enteavir in ominatie met een tweede antiviraal middel (dat geen kruisresistentie vertoont met lamivudine of enteavir) overwogen moeten worden eerder dan enteavir monotherapie. Pediatrishe patiënten: Er werd een lagere virologishe respons (HBV DNA < 50 IE/ml) waargenomen ij pediatrishe patiënten met aseline HBV DNA 8,0 log 10 IE/ml (zie ruriek 5.1). Enteavir dient ij deze patiënten alleen te worden geruikt indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risio voor het kind (ijv. resistentie). Aangezien sommige pediatrishe patiënten langdurige of zelfs levenslange ehandeling van hronish atieve hepatitis B nodig heen, moet aandaht worden esteed aan het effet van enteavir op de toekomstige ehandelingsmogelijkheden.

5 Patiënten die een levertransplantatie heen ondergaan: de nierfuntie van patiënten die na een levertransplantatie ylosporine of tarolimus geruiken, moet voor en tijdens de ehandeling met enteavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie ruriek 5.2). Gelijktijdige infetie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van enteavir ij patiënten die tevens zijn geïnfeteerd met het hepatitis C- of D-virus. Patiënten met gelijktijdige infetie met humaan immunodefiiëntievirus (hiv)/hbv die geen antiretrovirale therapie krijgen: enteavir is niet onderzoht ij patiënten met een hiv/hbv o-infetie die niet gelijktijdig een effetieve hiv-ehandeling kregen. Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer enteavir werd geruikt om hronishe hepatitis B te ehandelen ij patiënten met hiv-infetie zonder gelijktijdige ehandeling met Highly Ative AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie ruriek 5.1). Daarom dient enteavir niet geruikt te worden ij patiënten met hiv/hbv o-infetie die geen HAART krijgen. Enteavir is niet onderzoht als ehandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden. Patiënten met gelijktijdige infetie met hiv/hbv die antiretrovirale therapie krijgen: enteavir is onderzoht ij 68 volwassenen met hiv/hbv o-infetie die HAART-ehandeling inlusief lamivudine kregen (zie ruriek 5.1). Er zijn geen gegevens eshikaar over de werkzaamheid van enteavir ij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfeteerd met hiv. Er zijn eperkte gegevens eshikaar over patiënten met een hiv o-infetie die lage CD4 elgetallen heen (< 200 ellen/mm 3 ). Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een ehandeling met enteavir het risio van overdraht van HBV vermindert en dat zij daarom toh passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen. Latose: dit geneesmiddel evat per 1 mg dagelijkse dosis 241 mg latose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galatose-intolerantie, Lapp-latasedefiiëntie of gluose-galatosemalasorptie mogen dit geneesmiddel niet geruiken. Voor deze patiënten is er een latosevrije Baralude drank eshikaar. 4.5 Interaties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interatie Omdat enteavir voornamelijk wordt uitgesheiden door de nieren (zie ruriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfuntie verminderen of worden uitgesheiden middels atieve tuulaire seretie de serumonentraties van elk van deze middelen verhogen. Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effet van gelijktijdige toediening van enteavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgesheiden of de nierfuntie eïnvloeden, niet geëvalueerd. Patiënten die naast enteavir ook dergelijke geneesmiddelen geruiken, moeten nauwlettend worden geontroleerd op ijwerkingen. Er zijn geen farmaokinetishe interaties tussen enteavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen. Enteavir is geen sustraat, indutor of remmer van ytohroom P450 (CYP450)-enzymen (zie ruriek 5.2). De kans op CYP450-gemedieerde interaties van enteavir met andere geneesmiddelen is daarom klein. Pediatrishe patiënten Interatiestudies zijn alleen uitgevoerd ij volwassenen. 4.6 Vruhtaarheid, zwangershap en orstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden: gezien het feit dat de mogelijke risio s voor de ontwikkelende foetus onekend zijn, dienen vrouwen die zwanger kunnen worden effetieve antioneptie te geruiken. Zwangershap: er zijn geen toereikende gegevens over het geruik van enteavir ij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek ij dieren is reprodutietoxiiteit ij hoge dosering geleken (zie ruriek 5.3). Het potentiële risio voor de mens is niet ekend. Baralude dient niet tijdens de zwangershap te worden geruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens over het effet van enteavir op de overdraht van

6 HBV van moeder op pasgeorene. Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeorenen worden geïnfeteerd met HBV. Borstvoeding: of enteavir wordt uitgesheiden in moedermelk is niet ekend. Uit eshikare toxiologishe gegevens ij dieren lijkt dat enteavir in melk wordt uitgesheiden (zie ruriek 5.3 voor ijzonderheden). Risio voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de ehandeling met Baralude. Vruhtaarheid: toxiologish onderzoek ij dieren die enteavir kregen toegediend liet geen aanwijzingen voor verminderde vruhtaarheid zien (zie ruriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om mahines te edienen Er is geen onderzoek verriht met etrekking tot de effeten op de rijvaardigheid en op het vermogen om mahines te edienen. Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende ijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om mahines te edienen kunnen verslehteren. 4.8 Bijwerkingen a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel In klinishe studies met patiënten met geompenseerde leverziekte, waren de meest voorkomende ijwerkingen, ongeaht de ernst ervan, die mogelijk in verand kunnen worden geraht met enteavir, hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%). Exaeraties van hepatitis tijdens en na het stopzetten van de ehandeling met enteavir zijn ook gemeld (zie ruriek 4.4 en. Beshrijving van geseleteerde ijwerkingen).. Overzihtstael van ijwerkingen De eoordeling van ijwerkingen is geaseerd op ervaring uit post-marketing onderzoek en vier klinishe studies waarij 1720 patiënten met hronishe hepatitis B infetie en geompenseerde leverziekte gedurende maximaal 107 weken duellind werden ehandeld met enteavir (n = 862) of lamivudine (n = 858) (zie ruriek 5.1). Het veiligheidsprofiel in deze studies, inlusief afwijkende laoratoriumwaarden, was vergelijkaar voor enteavir 0,5 mg per dag (679 nuleoside-naïeve HBeAg-positieve of negatieve patiënten ehandeld voor een mediane duur van 53 weken), enteavir 1 mg per dag (183 lamivudine-refrataire patiënten ehandeld voor een mediane duur van 69 weken) en lamivudine. Bijwerkingen die mogelijk in verand kunnen worden geraht met de ehandeling met enteavir zijn gerangshikt per lihaamssysteem en orgaanklasse. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden (> 1/ tot < 1/1.000). Binnen iedere frequentiegroep worden ijwerkingen gerangshikt naar afnemende ernst. Immuunsysteemaandoeningen Psyhishe stoornissen Zenuwstelselaandoeningen: Maagdarmstelselaandoeningen: Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zelden: anafylatoïde reatie vaak: slapeloosheid vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid vaak: raken, diarree, misselijkheid, dyspepsie vaak: verhoogde transaminasen soms: uitslag, alopeia vaak: vermoeidheid Er zijn gevallen van lataataidose gemeld, vaak samengaand met hepatishe deompensatie, andere ernstige medishe aandoeningen of lootstelling aan geneesmiddelen (zie ruriek 4.4).

7 Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de ehandeling met enteavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.. Beshrijving van geseleteerde ijwerkingen Afwijkende laoratoriumwaarden: in klinishe studies met nuleoside-naïeve patiënten was ij 5% de ALATspiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en ij < 1% was de ALAT-spiegel verhoogd tot > 2 keer de uitgangswaarde in ominatie met een totaal iliurinegehalte van > 2 keer de ovenste normaalwaarde (ULN) en > 2 keer de uitgangswaarde. Bij < 1% van de patiënten werd een aluminespiegel van < 2,5 g/dl gemeten, ij 2% een amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, ij 11% een lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en ij < 1% was het aantal tromoyten minder dan per mm 3. In klinishe studies met lamivudine-refrataire patiënten was ij 4% de ALAT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en ij< 1% was de ALAT-spiegel verhoogd tot > 2 keer de uitgangswaarde in ominatie met een totaal iliurinegehalte van > 2 keer ULN en > 2 keer de uitgangswaarde. Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, ij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en ij < 1% was het aantal tromoyten minder dan per mm 3. Exaeraties tijdens de ehandeling: in studies ij nuleoside-naïeve patiënten was ij 2% van de patiënten die met enteavir werden ehandeld sprake van een verhoogde ALAT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzihte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld. In studies met lamivudine-refrataire patiënten was ij 2% van de patiënten die met enteavir werden ehandeld sprake van een verhoogde ALAT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzihte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld. Bij patiënten die met enteavir werden ehandeld, was na een mediane duur van 4 tot 5 weken na het starten van de ehandeling sprake van een verhoogde ALATspiegel. Deze situatie normaliseerde veelal tijdens de voortgezette ehandeling. Deze ALAT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassoieerd met een daling van de virale load van 2 log 10 /ml op. Aanevolen wordt de leverfuntie tijdens de ehandeling regelmatig te ontroleren. Exaeraties na het stopzetten van de ehandeling: aute exaeraties van hepatitis zijn gemeld ij patiënten die gestopt zijn met de antivirale ehandeling van hepatitis B, waaronder ehandeling met enteavir (zie ruriek 4.4). In studies ij nuleoside-naïeve patiënten was ij 6% van de patiënten die met enteavir werden ehandeld en ij 10% van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld sprake van een verhoogde ALAT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de ehandeling. Bij nuleoside-naïeve patiënten die met enteavir werden ehandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de ehandeling sprake van een verhoogde ALAT-spiegel en 86% (24/28) van de gevallen waarij sprake was van een verhoogde ALAT-spiegel etrof HBeAg-negatieve patiënten. In studies met lamivudine-refrataire patiënten, waarij de follow-up slehts een eperkt aantal patiënten omvatte, was er ij 11% van de patiënten die met enteavir werden ehandeld en ij geen van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld tijdens de follow-up na staken van de ehandeling sprake van een verhoogde ALAT-spiegel. In de klinishe studies werd de ehandeling met enteavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespeifieerde respons vertoonde. Als de ehandeling wordt stopgezet zonder aht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALAT-verhogingen na de ehandeling mogelijk vaker voorkomen. d. Pediatrishe patiënten De veiligheid van enteavir ij pediatrishe patiënten in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar is geaseerd op twee lopende klinishe studies ij personen met hronishe HBV-infetie; één fase 2 farmaokinetish onderzoek (studie 028) en één fase 3-onderzoek (studie 189). Deze onderzoeken ieden ervaring ij 173 HBeAgpositieve nuleoside-naïeve patiënten die werden ehandeld met enteavir gedurende een mediane duur van 60 weken. De ijwerkingen waargenomen ij pediatrishe patiënten die werden ehandeld met enteavir kwamen overeen met die waargenomen in klinishe onderzoeken van enteavir ij volwassenen (zie a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel en ruriek 5.1). e. Andere speiale populaties

8 Ervaring ij patiënten met gedeompenseerde leverziekte: het veiligheidsprofiel van enteavir ij patiënten met gedeompenseerde leverziekte werd eoordeeld in een gerandomiseerde open-lael vergelijkende studie waarij patiënten ehandeld werden met enteavir 1 mg/dag (n = 102) of adefovir dipivoxil 10 mg/dag (n = 89) (studie 048). Verwijzend naar de ijwerkingen zoals eshreven in setie. Overzihtstael van ijwerkingen, is er één ijkomende ijwerking [afname van iaronaat in het loed (2%)] waargenomen ij de enteavir-ehandelde patiënten tot aan week 48. Het umulatieve sterfteijfer tijdens de studie was 23% (23/102) en de doodsoorzaken waren in het algemeen gerelateerd aan de lever, zoals verwaht ij deze populatie. De umulatieve frequentie van hepatoellulair arinoom (HCC) tijdens de studie was 12% (12/102). Ernstige ijwerkingen waren in het algemeen gerelateerd aan de lever met een umulatieve frequentie van 69% tijdens de studie. Patiënten met een hoge CTP-uitgangswaarde hadden een hoger risio op de ontwikkeling van ernstige ijwerkingen (zie ruriek 4.4). Afwijkende laoratoriumwaarden: onder de enteavir-ehandelde patiënten met gedeompenseerde leverziekte was er tot aan week 48 niemand met zowel verhoogde ALAT-spiegels van >10 keer de ULN als >2 keer de uitgangswaarde, en 1% van de patiënten had verhoogde ALAT-spiegels >2 keer de uitgangswaarde geomineerd met totale iliruine van >2 keer ULN en >2 keer de uitgangswaarde. Bij 30% van de patiënten werd een alumine spiegel van <2,5 g/dl gemeten, ij 10% een lipasespiegel van >3 keer de uitgangswaarde en ij 20% was het aantal tromoyten minder dan per mm 3. Ervaring ij patiënten die tevens geïnfeteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van enteavir was ij een eperkt aantal patiënten met hiv/hbv onder HAART-ehandeling (Highly Ative AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfeteerd (zie ruriek 4.4). Geslaht/leeftijd: er was geen duidelijk vershil in het veiligheidsprofiel van enteavir met etrekking tot geslaht ( 25% vrouwen in de klinishe studies) of leeftijd ( 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar). Melding van vermoedelijke ijwerkingen Het is elangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke ijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risio s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepseoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzoht alle vermoedelijke ijwerkingen te melden (zie ontatgegevens hieronder). Nederlands Bijwerkingen Centrum Lare Wesite: Overdosering Er is eperkte ervaring met overdosering van enteavir ij patiënten. Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwahte ijwerkingen. Bij overdosering moet de patiënt worden geontroleerd op tekenen van toxiiteit en dient zo nodig de geruikelijke ondersteunende ehandeling te worden gegeven. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmaodynamishe eigenshappen Farmaotherapeutishe ategorie: antivirale middelen voor systemish geruik, nuleoside en nuleotide reverse-transriptaseremmers ATC-ode: J05AF10 Werkingsmehanisme: enteavir is een nuleosideanaloog van guanosine met ativiteit tegen HBVpolymerase. De stof wordt effiiënt gefosforyleerd tot de atieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intraellulaire halfwaardetijd van 15 uur. Door te onurreren met het natuurlijke sustraat deoxyguanosine TP, remt enteavir-tp drie funtionele ativiteiten van het virale polymerase: (1) priming van het HBVpolymerase, (2) reverse-transriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome oodshapper-rna en

9 (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA. De enteavir-tp K i voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μm. Enteavir-TP is een zwakke remmer van het ellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met K i - waarden van 18 tot 40 µm. Daarnaast heeft lootstelling aan grote hoeveelheden enteavir geen relevante nadelige effeten op γ-polymerase of synthese van mitohondrish DNA in HepG2-ellen (K i > 160 µm). Antivirale ativiteit: enteavir remt de synthese van HBV-DNA (50% redutie, EC 50 ) ij een onentratie van 0,004 µm in menselijke HepG2-ellen getransfeteerd met wild-type HBV. De mediane EC 50 -waarde van enteavir ij LVDr HBV (rtl180m en rtm204v) was 0,026 µm (ereik 0,010-0,059 µm). Reominantvirussen die op rtn236t of rta181v adefovir-resistente sustituties oderen, leven geheel gevoelig voor enteavir. Een analyse van de remmende ativiteit van enteavir tegen een groep laoratorium- en klinishe hiv-1- isolaten, met ehulp van een versheidenheid aan ellen en testomstandigheden, leverde EC 50 -waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µm; de lagere EC 50 -waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden geruikt. In elultuur seleteerde enteavir voor een M184I-sustitutie ij miromolaire onentraties. Dit evestigt onderdrukking van hiv ij hoge enteavir-onentraties. Hivvarianten die de M184V-sustitutie evatten, lieten verminderde gevoeligheid voor enteavir zien (zie ruriek 4.4). Bij HBV-ominatietesten in elultuur leken aaavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine in een reed sala aan onentraties niet antagonistish voor de anti-hbv-ativiteit van enteavir. Bij testen met hiv-antivirale middelen leek enteavir in miromolaire onentraties niet antagonistish voor de anti-hiv-ativiteit in elultuur van deze zes NRTI's of emtriitaine. Resistentie in elultuur: LVDr-virussen met rtm204v en rtl180m sustituties in de reverse-transriptase zijn aht keer minder gevoelig voor enteavir dan wild-type HBV. De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtt184, rts202 en/of rtm250 vermindert enteavir gevoeligheid in elultuur. Sustituties die in klinishe isolaten worden waargenomen (rtt184a, C, F, G, I, L, M of S; rts202 C, G of I; en/of rtm250i, L of V) verminderden enteavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzihte van het wild-type virus. De ETVr sustituties ij alleen residuen rtt184, rts202 en rtm250 heen slehts een gering effet op enteavir gevoeligheid, en zijn niet waargenomen in de afwezigheid van LVDr sustituties in meer dan 1000 opeenvolgende patiëntmonsters. De resistentie wordt gemedieerd door afgenomen remmer die aan de veranderde HBV reverse transriptase indt, en resistent HBV laat verminderde repliatieapaiteit in elultuur zien. Klinishe ervaring: het ewijs van het voordeel is geaseerd op histologishe, virologishe, iohemishe en serologishe reaties na 48 weken ehandeling in atief-geontroleerde klinishe studies met volwassenen met hronishe hepatitis B infetie, tekenen van virale repliatie en geompenseerde leverziekte. De veiligheid en werkzaamheid van enteavir zijn ook eoordeeld in klinish onderzoek met een atieve ontrole-arm ij 191 HBV-geïnfeteerde patiënten met gedeompenseerde leverziekte en in een klinish onderzoek ij 68 patiënten geïnfeteerd met zowel HBV als hiv. In studies ij patiënten met geompenseerde leverziekte werd histologishe veretering gedefinieerd als een afname van de Knodell-nero-ontstekingssore 2 punten ten opzihte van de uitgangswaarde, zonder verslehtering van de Knodell-firosesore. De respons van patiënten met een initiële Knodell-firosesore van 4 (irrose) was vergelijkaar met de overall respons op alle parameters van werkzaamheid (al deze patiënten hadden een geompenseerde leverziekte). Hoge Knodell nero-ontstekingssores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verand geraht met een grotere histologishe veretering ij nuleoside-naïeve patiënten. ALAT spiegels 2 keer ULN als uitgangswaarde en HBV DNA 9,0 log 10 kopieën/ml als uitgangswaarde waren eide geassoieerd met sneller optreden van een virologishe respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ml) ij nuleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten. Onafhankelijk van de uitgangswaarden vertoonde de meerderheid van de patiënten een histologishe en virologishe respons op de ehandeling. Ervaring ij nuleoside-naïeve patiënten met geompenseerde leverziekte: De onderstaande tael evat de resultaten van gerandomiseerde, duellinde studies waarin enteavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) ij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.

10 Nuleoside-naïef HBeAg-positief (studie 022) HBeAg-negatief (studie 027) LVD ETV 100 mg 0,5 mg eenmaal per eenmaal dag per dag dag ETV 0,5 mg eenmaal per dag LVD 100 mg eenmaal per n a 287a Histologishe veretering 72%* 62% 70%* 61% Veretering Ishak-firosesore 39% 35% 36% 38% Verslehtering Ishak-firosesore 8% 10% 12% 15% n Vermindering virale elasting -6,86* -5,39-5,04* -4,53 (log 10 kopieën/ml) HBV DNA niet aantoonaar 67%* 36% 90%* 72% (< 300 kopieën/ml met PCR) Normalisatie ALAT-spiegel ( 1 keer 68%* 60% 78%* 71% ULN) HBeAg-seroonversie 21% 18% *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a patiënten met een evalueerare histologishe uitgangswaarde (Knodell-nero-ontstekingssore ij aanvang studie 2) een primair eindpunt PCR-test met Rohe Coas Amplior (LLOQ = 300 kopieën/ml) a Ervaring ij lamivudine-refrataire patiënten met geompenseerde leverziekte: Er is een gerandomiseerde, duellinde studie (026) uitgevoerd ij HBeAg-positieve, lamivudine-refrataire patiënten van wie 85% ij aanvang van de studie LVDr-mutaties vertoonde. De patiënten, die vóór de studie lamivudine geruikten, shakelden ij aanvang van de studie over op eenmaal per dag 1 mg enteavir (zonder washout of overlap, n = 141) of leven lamivudine geruiken (eenmaal per dag 100 mg, n = 145). De onderstaande tael toont de resultaten na 48 weken. Lamivudine-refratair HBeAg-positief (studie 026) ETV 1,0 mg eenmaal per dag LVD 100 mg eenmaal per dag n a 124 a 116 Histologishe veretering 55%* 28% Veretering Ishak-firosesore 34%* 16% Verslehtering Ishak-firosesore 11% 26% n Vermindering virale elasting -5,11* -0,48 (log 10 kopieën/ml) HBV DNA niet aantoonaar 19%* 1% (< 300 kopieën/ml met PCR) Normalisatie ALAT-spiegel ( 1 keer ULN) 61%* 15% HBeAg-seroonversie 8% 3% *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a patiënten met een evalueerare histologishe uitgangswaarde (Knodell-nero-ontstekingssore ij aanvang studie 2) een primair eindpunt PCR-test met Rohe Coas Amplior (LLOQ = 300 kopieën/ml) a

11 Resultaten na ehandelingsduur van meer dan 48 weken: De ehandeling werd stopgezet indien na 48 weken of in de loop van het tweede jaar van de ehandeling was voldaan aan vooraf gespeifieerde responsriteria. De vooraf gespeifieerde responsriteria etroffen HBVvirologishe suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ml met DNA) en verlies van HBeAg (ij HBeAg-positieve patiënten), of ALAT < 1,25 keer ULN (ij HBeAg-negatieve patiënten). Patiënten die deze reaties vertoonden, werden na de ehandeling nog eens 24 weken gevolgd. Patiënten die wel de virologishe, maar niet de serologishe of iohemishe reaties vertoonden, leven deelnemen aan de gelindeerde studie. Patiënten die geen virologishe reaties vertoonden, kregen een alternatieve ehandeling aangeoden. Nuleoside-naïef: HBeAg-positief (studie 022): ehandeling met enteavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een umulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALAT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroonversie en 2% voor HBsAg seroonversie (5% voor verlies van HBsAg). Voor lamivudine (n = 355) was de umulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALAT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroonversie en 2% voor HBsAg seroonversie (3% voor verlies van HBsAg). Van de patiënten die langer dan 52 weken onder ehandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis ij 81% van de 243 patiënten die met enteavir werden ehandeld, en ij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden ehandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALAT-spiegel ( 1 keer ULN) werd gemeten ij 79% van de patiënten die met enteavir werden ehandeld en ij 68% van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld. HBeAg-negatief (studie 027): ehandeling met enteavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een umulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALAT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALAT-spiegel ij patiënten die met lamivudine werden ehandeld (n = 313). Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden ehandeld met enteavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden ehandeld met lamivudine had 96% van de enteavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNAwaarde < 300 kopieën/ml gemeten met PCR. Normalisatie van de ALAT-spiegel ( 1 keer ULN) na de laatste dosis werd gemeten ij 27% van de patiënten die met enteavir werden ehandeld, en ij 21% van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld. Onder de patiënten die voldeden aan de responsriteria van het protool, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na ehandeling aan ij 75% (83/111) van de patiënten die met enteavir werden ehandeld versus 73% (68/93) van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld in studie 022, en ij 46% (131/286) van de patiënten die met enteavir werden ehandeld versus 31% (79/253) van de patiënten die met lamivudine werden ehandeld in studie 027. Op 48 weken follow-up na ehandeling verloor een sustantieel deel van de HBeAg negatieve patiënten respons. Resultaten leveriopsie: 57 patiënten van de ruiale nuleoside-naïeve studies 022 (HeAg-positief) en 027 (HeAg-negatief) die meededen met het langetermijn-vervolgonderzoek, werden geëvalueerd op langetermijnresultaten van histologish leveronderzoek. De dosering van enteavir was eenmaal daags 0,5 mg in de ruiale onderzoeken (gemiddelde lootstelling 85 weken) en eenmaal daags 1 mg in het vervolgonderzoek (gemiddelde lootstelling 177 weken). 51 patiënten in het vervolgonderzoek kregen in eginsel ook lamivudine (mediane duur 29 weken). Van deze patiënten hadden 55/57 (96%) een histologishe veretering zoals eerder gedefinieerd (zie hieroven) en 50/57 (88%) hadden een afname in de Ishakfirosesore 1. Voor patiënten met een Ishak-firosesore 2 ij aanvang, hadden 25/43 (58%) een afname 2. Alle patiënten (10/10) met een vergevorderde firose of irrose ij aanvang (Ishak-firosesore 4, 5 of 6), hadden een afname 1 (mediane afname ten opzihte van de eginsituatie was 1,5). Ten tijde van de langetermijn-iopsie hadden alle patiënten HBV DNA < 300 kopieën/ml en 49/57 (86%) hadden serum ALAT 1 keer ULN. Alle 57 patiënten leven positief voor HBsAg.

12 Lamivudine-refratair: HBeAg-positief (studie 026): ehandeling met enteavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een umulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALAT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroonversie. Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden ehandeld met enteavir (gemiddelde ehandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis ij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ml gemeten met PCR, en ij 81% was de ALAT-spiegel genormaliseerd ( 1 keer ULN). Leeftijd/geslaht: Er was geen duidelijk vershil in de werkzaamheid van enteavir op asis van geslaht ( 25% vrouwen in klinishe studies) of leeftijd ( 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar). Speiale populaties Patiënten met gedeompenseerde leverziekte: In studie 048 ontvingen 191 patiënten met HBeAg-positieve of - negatieve hronishe HBV-infetie en tekenen van hepatishe deompensatie, gedefinieerd als een CTP-sore van 7 of hoger, 1 mg enteavir eenmaal daags of adefovir dipivoxil 10 mg eenmaal daags. De patiënten waren ofwel HBV-onehandeld of eerder ehandeld (uitgezonderd eerdere ehandeling met enteavir, adefovir dipivoxil of tenofovir disoproxil fumuraat). Bij aanvang van de studie hadden de patiënten een gemiddelde CTP-sore van 8,59 en 26% van de patiënten had CTP klasse C. De gemiddelde uitgangswaarde voor 'Model for End Stage Liver Disease' (MELD) sore was 16,23. Het gemiddelde serum HBV DNA gemeten met PCR was 7,83 log 10 kopieën/ml en het gemiddelde serum ALAT was 100 U/l; 54% van de patiënten was HBeAgpositief en 35% van de patiënten had LVDr sustituties ij aanvang van de studie. Enteavir was superieur ten opzihte van adefovir dipivoxil op het primaire effetiviteitseindpunt van gemiddelde verandering ten opzihte van de uitgangswaarde in serum HBV DNA gemeten met PCR op week 24. De resultaten voor de geseleteerde studie-eindpunten ij week 24 en 48 worden getoond in de tael.

13 ETV 1 mg eenmaal daags Week 24 Week 48 Adefovir Dipivoxil 10 mg eenmaal daags ETV 1 mg eenmaal daags Adefovir Dipivoxil 10 mg eenmaal daags n HBV DNA a Proportie niet aantoonaar (<300 kopieën/ml) 49%* 16% 57%* 20% Gemiddelde verandering t.o.v. de -4,48* -3,40-4,66-3,90 uitgangswaarde (log 10 kopieën /ml),d Staiele of vereterde CTP-sore 66% 71% 61% 67% MELD-sore Gemiddelde verandering t.o.v. de uitgangswaarde,e -2,0-0,9-2,6-1,7 HsAg-verlies 1% Normalisatie van: ALAT ( 1 x ULN) f 46/78 (59%)* Alumine ( 1 x LLN) 20/82 (24%) Biliruine ( 1 x ULN) 12/75 (16%) Protrominetijd ( 1 x ULN) 9/95 (9%) a PCR-assay-test met Rohe Coas Amplior (LLOQ = 300 kopieën/ml). 0 5% 0 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%) NC=F (nonompleter=failure) etekent dat staken van de ehandeling vóór de analyseweek, inlusief redenen zoals overlijden, gerek aan effetiviteit, ijwerkingen, non-ompliane/loss-to-follow-up, geteld worden als 'failures' (ijv. HBV DNA 300 kopieën/ml) NC=M (nonompleter=missing) d Gedefinieerd als afname of geen verandering van CTP-sore ten opzihte van de uitgangswaarde. e Uitgangswaarde gemiddelde MELD sore was 17,1 voor ETV en 15,3 voor adefovir dipivoxil. f Het gemeenshappelijke kenmerk is patiënten met anormale waarden ij aanvang. * p<0.05 ULN=upper limit of normal, LLN=lower limit of normal. Tijd tot het optreden van HCC of overlijden (ongeaht wat eerst plaatsvindt) was vergelijkaar in de twee ehandelgroepen; de umulatieve sterfteijfers ij patiënten die tijdens de studie ehandeld werden met enteavir en adefovir dipivoxil waren respetievelijk 23% (23/102) en 33% (29/89) en de umulatieve frequenties van HCC voor enteavir en adefovir dipivoxil waren respetievelijk 12% (12/102) en 20% (18/89). Voor patiënten met LVDr sustituties ij aanvang van de studie was het perentage van patiënten met HBV DNA <300 kopieën per ml 44% voor enteavir en 20% voor adefovir op week 24 en 50% voor enteavir en 17% voor adefovir op week 48. Patiënten die gelijktijdig geïnfeteerd zijn met hiv/hbv die HAART-ehandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfeteerd waren met hiv. Bij deze patiënten was het hiv staiel en onder ontrole (hiv RNA < 400 kopieën/ml). Er was sprake van reidief HBVviremie en zij ondergingen HAART-ehandeling inlusief lamivudine. De HAART-ehandeling omvatte geen emtriitaine of tenofovirdisoproxilfumaraat. Bij aanvang van de studie hadden de patiënten die met enteavir werden ehandeld gemiddeld gedurende 4,8 jaar lamivudine geruikt. Hun gemiddelde CD4-telling was 494 ellen/mm 3 (waarvan slehts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 ellen/mm 3 hadden). Patiënten zetten het geruik van lamivudine voort en ontvingen daarnaast gedurende 24 weken eenmaal per dag 1 mg enteavir (n = 51) of een plaeo (n = 17). Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten enteavir ontvingen. Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met enteavir werden ehandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log 10 kopieën/ml). Bij patiënten die in eerste instantie werden ehandeld met enteavir, edroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken -

14 4,20 log 10 kopieën/ml, ij 37% van de patiënten met een anormale ALAT-spiegel ij aanvang van de studie was de ALAT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten ereikte HBeAg-seroonversie. Patiënten met gelijktijdige infetie met hiv /HBV zonder HAART-ehandeling: enteavir is niet onderzoht ij patiënten met een hiv/hbv o-infetie die niet gelijktijdig een effetieve hiv-ehandeling ondergingen. Afnames in hiv-rna zijn gemeld ij patiënten met een hiv/hbv o-infetie die werden ehandeld met enteavir monotherapie zonder gelijktijdige ehandeling met HAART. In enkele gevallen werd de M184Vmutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de seletie van HAART-ehandelingen die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan.vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient enteavir in deze omstandigheden niet te worden geruikt (zie ruriek 4.4). Patiënten die een levertransplantatie heen ondergaan: de veiligheid en werkzaamheid van enteavir 1 mg eenmaal daags zijn eoordeeld in een enkelarmig onderzoek ij 65 patiënten die wegens ompliaties van hronishe HBV-infetie een levertransplantatie heen ondergaan en een HBV DNA <172 IU/ml (ongeveer 1000 kopieën/ml) hadden ten tijde van de transplantatie. Van de studiepopulatie was 82% man, 39% lank en 37% Aziatish, met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar; 89% van de patiënten was HBeAg-negatief op het moment van de transplantatie. Van de 61 patiënten waarij de werkzaamheid was te eoordelen (ten minste 1 maand enteavir ontvangen), ontvingen er 60 tevens hepatitis B-immunoglouline (HBIg) als onderdeel van de post-transplantatieprofylaxe. Van deze 60 patiënten, ontvingen 49 patiënten meer dan 6 maanden HBIgtherapie. 72 Weken na transplantatie had geen van de 55 van de geoserveerde gevallen virologishe terugkeer van HBV [gedefinieerd als HBV DNA 50 IU/ml (ongeveer 300 kopieën/ml)] en er was op het moment van ensoring geen virologishe terugkeer gemeld ij de resterende 6 patiënten. Alle 61 patiënten hadden na transplantatie HBsAg-verlies en 2 daarvan werden later HBsAg-positief ondanks handhaving van niet-deteteeraar HBV DNA (<6 IU/ml). De frequentie en aard van de ijwerkingen in dit onderzoek waren onsistent met die welke verwaht worden ij patiënten die een levertransplantatie heen ondergaan en met het ekende veiligheidsprofiel van enteavir. Pediatrishe patiënten: Studie 189 is een nog lopend onderzoek naar de effetiviteit en veiligheid van enteavir onder 180 nuleoside-naïeve kinderen en adolesenten in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar met HBeAgpositieve hronishe hepatitis B-infetie, geompenseerde leverziekte, en verhoogd ALAT. De proefpersonen werden gerandomiseerd (2:1) naar gelindeerd ehandeling met enteavir 0,015 mg/kg tot maximaal 0,5 mg/dag (N = 120) of plaeo (N = 60). De randomisatie werd gestratifieerd naar leeftijdsgroep (2 tot 6 jaar; > 6 tot 12 jaar; en > 12 tot < 18 jaar). Baseline demografishe gegevens en HBV ziektekenmerken waren vergelijkaar tussen de 2 ehandelingsgroepen en over de leeftijdsgroepen. Bij start van het onderzoek was het gemiddelde HBV DNA 8,0 log 10 IE/ml en het gemiddelde ALAT was 105 U/l voor de primaire ohort (de eerste 123 ehandelde patiënten). Het primaire effetiviteitseindpunt was een samenstelling van HBeAgseroonversie en serum HBV DNA <50 IE/ml (ongeveer 300 kopieën/ml) op week 48 voor de primaire ohort. Vierentwintig proent (20/82) van de proefpersonen in de enteavir-ehandelde groep en 2% (1/41) van de patiënten in de plaeo-ehandelde groep ereikte het primaire eindpunt. Zesenveertig proent (38/82) van de enteavir-ehandelde patiënten en 2% (1/41) van de met plaeo ehandelde patiënten ereikten HBV DNA < 50 IE/ml op week 48. Beoordeling op asis van aseline HBV DNA laat zien dat 77% (26/34) van de enteavir-ehandelde patiënten met HBV DNA < 8 log IE/ml ij aanvang en 25% (12/48) met HBV DNA 10 8 log 10 IE/ml een HBV DNA < 50 IE/ml ereikten. ALAT-normalisatie kwam voor ij 67% (55/82) van de enteavir-ehandelde patiënten en 22% (9/41) van de met plaeo ehandelde patiënten; 24% (20/82) van enteavir-ehandelde patiënten en 12% (5/41) van de met plaeo ehandelde patiënten hadden HBeAgseroonversie In 2 pediatrishe onderzoeken (studie 028 en 189) werden 110 patiënten die enteavir gedurende maximaal 48 weken ontvingen geontroleerd op resistentie. Genotypishe evaluaties werden uitgevoerd op alle patiënten die virologishe doorraak hadden, of HBV DNA 50 IE/ml op week 48 of die de ehandeling vroeg heen gestaakt. Er zijn geen aminozuursustituties geassoieerd met resistentie tegen enteavir waargenomen. Klinishe resistentie: patiënten in klinishe studies die aanvankelijk werden ehandeld met enteavir 0,5 mg (nuleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refratair) en met een PCR HBV DNA meting tijdens therapie op of na week 24, werden geontroleerd op resistentie.

15 Tijdens een 240 weken durend nuleoside-naïeve onderzoek werd genotypish ewijs van ETVr sustituties op rtt184, rts202 of rtm250 geïdentifieerd ij 3 van de patiënten ehandeld met enteavir, waarvan 2 een virologishe doorraak kregen (zie tael). Deze sustituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr sustituties (rtm204v en rtl180m). Geleken genotypishe enteavir resistentie tot jaar 5, nuleoside-naïeve onderzoeken jaar 1 jaar 2 a a a jaar 3 jaar 4 jaar 5 Patiënten ehandeld en geontroleerd op resistentie Patiënten in speifiek jaar met: opkomende genotypishe ETVr genotypishe ETVr met virologishe dooraak Cumulatieve waarshijnlijkheid van: opkomende ETVr 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% genotypishe ETVr met 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8% d virologishe doorraak a Resultaten geven het geruik weer van een 1 mg dosering enteavir ij 147 van de 149 patiënten innen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een ominatie enteavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn enteavir therapie) ij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patiënten in jaar 4 in een rollover onderzoek. Inlusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). Patiënten heen ook LVDr sustituties. d 1 log 10 toename oven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, evestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. ETVr sustituties (in additie tot LVDr sustituties rtm204v/i ± rtl 180M) werden gezien op uitgangsniveau in isolaten van 10/187 (5%) lamivudine-refrataire patiënten, ehandeld met enteavir en geontroleerd op resistentie. Dit geeft aan dat voorafgaande lamivudine ehandeling deze resistentie sustituties kan seleteren en dat ze op een lage frequentie kunnen estaan voor enteavir ehandeling. Tot en met week 240 ondervonden 3 van de 10 patiënten virologishe doorraak ( 1 log 10 toename oven het laagste punt). De geleken enteavir resistentie tijdens lamivudine-refrataire onderzoeken tot en met week 240 is samengevat in de tael.

16 Genotypishe enteavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refrataire onderzoeken jaar 1 jaar 2 a a jaar 3 jaar 4 jaar 5 Patiënten ehandeld en geontroleerd op resistentie Patiënten in speifiek jaar met: opkomende genotypishe ETVr genotypishe ETVr met e 2 e 14 e 13 e 9 e 1 virologishe dooraak Cumulatieve waarshijnlijkheid van: opkomende ETVr 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45% genotypishe ETVr met 1,1% 10,7% 27% 41,3% 43,6% d virologishe doorraak a Resultaten geven het geruik weer van een ominatie enteavir-lamivudine therapie (gevolgd door lange-termijn enteavir therapie) voor een mediaan van 13 weken ij 48 van de 80 patiënten in jaar 3, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in jaar 4 en voor 16 weken voor 1 uit 33 patiënten in jaar 5 in een rollover onderzoek. Inlusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4) of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). Patiënten heen ook LVDr sustituties. d 1 log 10 toename oven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, evestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval. e ETVr voorkomend in elk jaar; virologishe doorraak in gespeifieerd jaar. Onder lamivudine-refrataire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van <10 7 log 10 kopieën/ml ereikte 64% (9/14) een HBV DNA <300 kopieën/ml in week 48. Deze 14 patiënten hadden een lagere genotypishe enteavir resistentie (umulatieve waarshijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow-up) dan de algehele studiepopulatie (zie tael). Tevens hadden lamivudine-refrataire patiënten met een HBV DNA < 10 4 log 10 kopieën/ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar umulatieve waarshijnlijkheid respetievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]). 5.2 Farmaokinetishe eigenshappen Asorptie: enteavir wordt snel geasoreerd met piekplasmaonentraties tussen 0,5-1,5 uur. De asolute iologishe eshikaarheid is niet vastgesteld. Op asis van de urinaire exretie van het ongewijzigde geneesmiddel wordt de iologishe eshikaarheid geshat op ten minste 70%. Er is een dosisproportionele toename van C max en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot 1 mg). Steady-state na eenmaal daagse inname wordt ereikt tussen 6-10 dagen, met aumulatie tot ongeveer het tweevoudige. C max en C min edragen in steady-state respetievelijk 4,2 en 0,3 ng/ml voor een dosis van 0,5 mg, en respetievelijk 8,2 en 0,5 ng/ml voor een dosis van 1 mg. De talet en de drank waren ioequivalent ij gezonde proefpersonen; daarom zijn eide vormen onderling verwisselaar voor geruik. Toediening van 0,5 mg enteavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kal, 54,6 g vet) of een lihte maaltijd (379 kal, 8,2 g fat) resulteerde in minimale vertraging van de asorptie (1-1,5 uur na de maaltijd versus 0,75 uur op de nuhtere maag), 44-46% lagere C max -waarden en 18-20% lagere AUC-waarden. De lagere C max - en AUC-waarden ij inname met voedsel worden niet gezien als klinish relevant ij nuleosidenaïeve patiënten, maar zouden de werkzaamheid wel kunnen eïnvloeden ij lamivudine-refrataire patiënten (zie ruriek 4.2). Distriutie: het geshatte distriutievolume voor enteavir is hoger dan het totale lihaamsvolume. De in vitro inding aan humane serumproteïnen edraagt ongeveer 13%. Biotransformatie: enteavir is geen sustraat, remmer of indutor van het CYP450-enzymsysteem. Na toediening van 14 C-enteavir zijn geen oxidatieve of geaetyleerde metaolieten en slehts kleine hoeveelheden van de fase II-metaolieten gluuronide en sulfaatonjugaat waargenomen. a

17 Eliminatie: enteavir wordt voornamelijk uitgesheiden door de nieren. In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden. De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen ml/min, wat erop duidt dat enteavir via glomerulaire filtratie en netto tuulaire seretie wordt uitgesheiden. Na het ereiken van het piekniveau verminderen de plasmaonentraties van enteavir op i-exponentiële wijze, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van uur. De waargenomen geneesmiddelaumulatie is 2 keer ij dosering eenmaal per dag, wat duidt op een effetieve halfwaardetijd van de aumulatie van 24 uur. Leverfuntiestoornissen: de farmaokinetishe parameters ij patiënten met matige tot ernstige leverfuntiestoornissen zijn vergelijkaar met die van patiënten met een normale leverfuntie. Nierfuntiestoornissen: de klaring van enteavir daalt ij verminderde reatinineklaring. Na 4 uur hemodialyse was 13% van de dosis verwijderd. Met CAPD was 0,3% verwijderd. De farmaokinetiek van enteavir na inname van één dosis van 1 mg door patiënten zonder hronishe hepatitis B infetie wordt in de onderstaande tael weergegeven: C max (CV%) Uitgangswaarden reatinineklaring (ml/min) Niet aangetast > 80 Mild > 50; 80 Matig Ernstig 20-< 30 Ernstig, onder ontrole met hemodialyse Ernstig, onder ontrole met CAPD (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4) (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6 (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7) AUC(0-T) (ng h /ml) (CV) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6) CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) NVT NVT CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6) Na levertransplantatie: de lootstelling aan enteavir was ij met HBV geïnfeteerde patiënten die een levertransplantatie heen ondergaan en op een staiele dosis van ylosporine A of tarolimus (n = 9) staan 2 keer de lootstelling ij gezonde personen met een normale nierfuntie. Veranderde nierfuntie verhoogde ij deze patiënten de lootstelling aan enteavir (zie ruriek 4.4). Geslaht: de AUC-waarde was 14% hoger ij vrouwen dan ij mannen, vanwege het vershil in nierfuntie en gewiht. Na aanpassing voor vershillen in reatinineklaring en lihaamsgewiht was er geen vershil in lootstelling tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten. Ouderen: het effet van leeftijd op de farmaokinetiek van enteavir is geëvalueerd door ouderen in de leeftijd van 65 tot 83 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 69 jaar, mannen 74 jaar) te vergelijken met jongeren in de leeftijd van 20 tot 40 jaar (gemiddelde leeftijd vrouwen 29 jaar, mannen 25 jaar). De AUC-waarde van ouderen was 29% hoger dan ij jongeren, voornamelijk vanwege het vershil in nierfuntie en gewiht. Na aanpassing voor vershillen in reatinineklaring en lihaamsgewiht was de AUC-waarde ij ouderen 12,5% hoger dan ij jongeren. De ij farmaokinetishe analyse etrokken populatie van patiënten in de leeftijd van 16 tot 75 jaar gaf geen aanleiding leeftijd aan te duiden als elangrijke eïnvloedende fator ij de farmaokinetiek van enteavir.

18 Ras: de farmaokinetishe analyse van de populatie gaf geen aanleiding ras aan te duiden als elangrijke fator ij de farmaokinetiek van enteavir. Deze onlusie kan ehter alleen worden getrokken voor het lanke en Aziatishe ras; er waren te weinig deelnemers in de andere ategorieën. Pediatrishe patiënten: de steady-state farmaokinetiek van enteavir werd eoordeeld (studie 028) ij 24 nuleoside-naïeve en 19 eerder met lamivudine ehandelde HBeAg-positieve pediatrishe patiënten in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar met geompenseerde leverziekte. De enteavirlootstelling onder nuleoside-naïeve patiënten die eenmaaldaagse doses enteavir 0,015 mg/kg tot een maximumdosis van 0,5 mg kregen, was vergelijkaar met de lootstelling ij volwassenen die eenmaaldaagse doses van 0,5 mg kregen. De Cmax, AUC(0-24) en Cmin voor deze patiënten was respetievelijk 6,31 ng/ml, 18,33 ng u/ml, en 0,28 ng/ml. De enteavirlootstelling onder de eerder met lamivudine ehandelde patiënten die eenmaaldaagse doses enteavir 0,030 mg/kg tot een maximumdosis van 1,0 mg kregen, was vergelijkaar met de lootstelling ij volwassenen die eenmaaldaagse doses van 1,0 mg kregen. De Cmax, AUC(0-24) en Cmin voor deze patiënten was respetievelijk 14,48 ng/ml, 38,58 ng u/ml, en 0,47 ng/ml. 5.3 Gegevens uit het preklinish veiligheidsonderzoek In toxiologish onderzoek met herhaalde dosering is ij honden reversiele perivasulaire ontsteking in het entrale zenuwstelsel waargenomen, waarvoor de nuleffetdosis overeenkomt met lootstellingen van 19 en 10 keer de menselijke dosis (respetievelijk ij 0,5 en 1 mg). Deze resultaten zijn niet naar voren gekomen uit onderzoek met herhaalde dosering ij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende één jaar dagelijks meer dan 100 keer de dagelijkse dosis enteavir van mensen kregen toegediend. Uit onderzoek naar de reprodutieve toxiiteit waarij mannelijke en vrouwelijke dieren gedurende maximaal 4 weken enteavir kregen toegediend, lijkt dat ratten geen tekenen van verminderde vruhtaarheid vertonen. Toxiologish onderzoek met herhaalde dosering ij knaagdieren en honden toonden wel veranderingen in de testikels (degeneratie van de seminifere tuuli) aan ij lootstelling aan meer dan 26 keer de menselijke dosis. In een één jaar durend onderzoek ij apen zijn geen veranderingen in de testikels waargenomen. Bij drahtige ratten en konijnen die enteavir kregen toegediend was de nuleffetdosis voor emryotoxiiteit en maternale toxiiteit 21 keer die ij de mens. Bij ratten die zijn lootgesteld aan hoge doses zijn maternale toxiiteit, emryo-foetale toxiiteit (resorpties), een lager foetaal lihaamsgewiht, misvorming van staart en ruggenwervel, verminderde ossifiatie (wervels, orsteen en vingerkootjes) en extra lendenwervels en rien waargenomen. Bij konijnen die zijn lootgesteld aan hoge doses zijn emryo-foetale toxiiteit (resorpties) en verminderde ossifiatie (tongeen) waargenomen en is vaker een dertiende ri gevonden. Uit een peripostnataal onderzoek ij ratten zijn geen nadelige gevolgen voor het nageslaht waargenomen. In een afzonderlijk onderzoek waarij enteavir werd toegediend aan drahtige, zogende ratten met een dosering van 10 mg/kg, zijn zowel de lootstelling van de foetus aan enteavir als de uitsheiding van enteavir in melk aangetoond. Bij juveniele ratten die vanaf postnatale dag 4 tot dag 80 enteavir kregen toegediend, werd een matig verminderde akoestishe shrikreatie waargenomen tijdens de herstelperiode (postnatale dagen 110 tot 114) maar niet tijdens de toedieningsperiode ij AUC-waarden 92 keer die van de mens ij de 0,5 mg dosis of de pediatrish equivalente dosis. Gezien de lootstellingsmarge wordt deze evinding als waarshijnlijk niet klinish signifiant eshouwd. Er is geen ewijs van genotoxiiteit gevonden ij een Ames ateriële mutageniiteitstest, een genmutatietest met ellen van zoogdieren en een transformatietest met ellen van emryo's van Syrishe hamsters. Een mironuleusostudie en een DNA-reparatiestudie ij ratten waren ook negatief. Enteavir is in onentraties die sustantieel hoger zijn dan de klinish ereikte onentraties lastogeen geleken voor menselijke lymfoytulturen. Carinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: ij mannelijke muizen werd ij lootstelling aan 4 en 2 keer de menselijke dosis (respetievelijk ij 0,5 mg en 1 mg) een toename in het aantal longtumoren waargenomen. Voorafgaand aan de ontwikkeling van tumoren werd proliferatie van de pneumoyten in de longen geonstateerd. Dit deed zih niet voor ij ratten, honden of apen en dat geeft aan dat een elangrijke stap ij de ontwikkeling van longtumoren ij muizen soortspeifiek is. Alleen ij lootstelling aan hoge doses gedurende de gehele levensduur werden ij mannelijke en vrouwelijke ratten vaker andersoortige tumoren aangetroffen (onder andere hersentumoren), ij mannelijke muizen levertumoren, ij vrouwelijke muizen goedaardige vasulaire tumoren en ij vrouwelijke ratten goedaardige

19 en kwaadaardige levertumoren. Hierij kon het nuleffetniveau ehter niet nauwkeurig worden vastgesteld. Het is niet ekend in hoeverre deze evindingen mogelijke gevolgen voor mensen voorspellen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de talet: Crospovidon Latosemonohydraat Magnesiumstearaat Mirokristallijne ellulose Povidon Filmomhulling: Titaniumdioxide Hypromellose Marogol 400 Rood ijzeroxide 6.2 Gevallen van onverenigaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdaarheid 2 jaar 6.4 Speiale voorzorgsmaatregelen ij ewaren Doordrukstrips: Bewaren eneden 30 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Flessen: Bewaren eneden 25 C. De fles zorgvuldig gesloten houden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Iedere verpakking evat mogelijk: 30 x 1 filmomhulde talet: 3 aluminium doordrukstrips met ieder 10 x 1 filmomhulde talet of, 90 x 1 filmomhulde talet: 9 aluminium doordrukstrips met ieder 10 x 1 filmomhulde talet. Een fles van hogedihtheid-polyethyleen (HDPE), voorzien van een kindveilige polypropyleen sluiting, met daarin 30 filmomhulde taletten. Iedere verpakking evat één fles. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en -soorten worden in de handel geraht. 6.6 Speiale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongeruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorshriften.

20 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxridge Business Park Sanderson Road Uxridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Doordrukstrips: EU/1/06/343/004 EU/1/06/343/007 Flessen: EU/1/06/343/ DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juni 2006 Datum van laatste verlenging: 26 juni DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 22 augustus 2014 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is eshikaar op de wesite van het Europees Geneesmiddelenureau (