Nederlandse samenvatting

Transcriptie

1 Nederlandse samenvatting Inflammatory bowel disease (IBD) is de overkoepelende term voor de ziekte van Crohn (ZvC), colitis ulcerosa (CU) en niet-geclassificeerde IBD (IBD-u). Om de diagnose IBD te stellen speelt de coloscopie (het kijkonderzoek van de dikke darm) een belangrijke rol. [1, 2] Via een coloscopie is het mogelijk biopten (kleine weefselhapjes) te nemen, die essentieel zijn om enerzijds de diagnose te stellen en anderzijds te differentiëren tussen de verschillende vormen van IBD (ZvC en CU). Aangezien het wereldwijde voorkomen van IBD stijgt en de coloscopie een relatief invasieve en dure procedure is, die gepaard kan gaan met (ernstige) complicaties, zijn onderzoekers op zoek naar nieuwe, niet-invasieve biomarkers (b.v. eiwitten in het bloed of de ontlasting) om de diagnose IBD te stellen en te gebruiken gedurende de follow-up van IBD, om een opvlamming van de ziekte vroeg op te sporen. [3, 4] Op dit moment is calprotectine (een eiwitcomplex, bestaande uit de eiwitten S100A8 en S100A9) in ontlasting de biomarker die het meest gebruikt wordt om de diagnose IBD meer of minder waarschijnlijk te maken bij patiënten met buikpijnklachten die niet volledig specifiek zijn voor IBD en tijdens de follow-up van IBD-patiënten. [5] De correlatie van fecaal calprotectine met ziekteactiviteit is hoog, echter levert tot 60% van de patiënten geen ontlastingsmonster in als daarom gevraagd wordt door de arts, voornamelijk door schaamte of ongemak. [6, 7] Fecaal calprotectine is tot dit moment de meest specifieke biomarker om actieve ziekte aan te tonen (voornamelijk in patiënten met CU), maar een normale waarde sluit een actieve ziekte niet uit. [5] Daarnaast kunnen hoge concentraties van fecaal calprotectine aanwezig zijn bij een darminfectie, ischemie (zuurstoftekort) van de darm of darmkanker. [8] Vanwege deze redenen gaat deel I van dit proefschrift over de zoektocht naar een (nieuwe), nietinvasieve biomarker die te meten is in het bloed, om zo de diagnose IBD onwaarschijnlijk te maken, zonder dat er een coloscopie noodzakelijk is. 264 Biomarkers and Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease

2 Deel I: Biomarkers van Inflammatory Bowel Disease In Hoofdstuk 2 is de beschikbare wetenschappelijke literatuur over het gebruik van S100A12 als een biomarker in het bloed op een rijtje gezet. S100A12 (ook bekend als calgranuline C) is een calcium-bindend eiwit die wordt uitgescheiden door witte bloedcellen en heeft de potentie om een ontstekingsreactie op gang te brengen. S100A12 is één van de eiwitten uit de S100-familie, evenals het hierboven al genoemde calprotectine. S100A12 concentraties moeten gemeten worden in bloed wat is afgenomen in serumbuizen of heparine-buizen, om een betrouwbare waarde te krijgen. [9] In Hoofdstuk 3 wordt een waarschuwing gegeven voor het gebruik van EDTA-plasmabuizen, aangezien de waarden niet te vergelijken zijn met gestandaardiseerde waarden, die zijn gemeten in serum. S100A12 werkt door koppeling aan de AGE receptor (RAGE), waardoor er een intracellulaire cascade in gang wordt gezet, wat uiteindelijk leidt tot de productie van ontstekingscellen. [10] De oplosbare variant van RAGE (srage) lijkt qua eigenschappen op deze RAGE-receptor, echter mist deze de eigenschap om een ontsteking op gang te brengen. Hierdoor kan srage de aanwezige S100A12 binden, zodat deze niet meer aan de normale RAGEreceptor gekoppeld kan worden. In Hoofdstuk 4 wordt de associatie beschreven van srage met het ziektebeloop bij IBD patiënten. In dit hoofdstuk laten we zien dat, met name in patiënten met CU, een lagere concentratie van srage geassocieerd was met een hogere ziekteactiviteit. Samenvattend is het, ondanks positieve studieresultaten van verschillende S100 biomarkers, nog niet mogelijk om de coloscopie uit het diagnostisch en follow-up armentarium te schrappen. Appendices 265

3 Op het moment dat de diagnose IBD gesteld is zijn er twee fasen van de ziekte mogelijk: patiënten kunnen actieve ziekte hebben, of de ziekte bevindt zich in een staat van remissie. Patiënten met actieve ziekte hebben inductie-therapie nodig om in remissie te komen. Wanneer patiënten in remissie zijn, is er vaak afweeronderdrukkende onderhoudsmedicatie nodig om de ziekte in deze rustige situatie te houden. [11, 12] Tijdens de inductiebehandeling van IBD-patiënten is een hoofdrol weggelegd voor corticosteroïden, biologicals en mesalazine (in CUpatiënten). [11, 12] In patiënten met ernstige ziekte of slechte respons op mono-therapie met corticosteroïden kan aanvullende afweeronderdrukkende onderhoudstherapie gestart worden tijdens de inductiebehandeling. Het toevoegen van biologicals (zoals infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab of ustekinumab) heeft een positieve uitkomst op het krijgen van klinische en endoscopische remissie. [13] Het gebruik van thiopurines als mono-therapie is opzichzelfstaand niet geassocieerd met het verkrijgen van klinische remissie, maar speelt een belangrijke rol in het behouden van remissie en het afbouwen van corticosteroïden tijdens de remissie bij patiënten met matig tot ernstige ziekte. [14-17] Aangezien bijna 80% van de IBD-patiënten een opvlamming van de ziekte krijgt binnen vijf jaar na de diagnose is er bij het merendeel van de patiënten behoefte aan continue afweeronderdrukkende therapie. [18] Thiopurines zijn anti-metabolieten en afweeronderdrukkers die in de jaren 50 van de afgelopen eeuw zijn uitgevonden door Gertrude Elion en George Hitchings. [19] Oorspronkelijk waren thiopurines uitgevonden voor de behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen, maar door de afweeronderdrukkende neven-effecten werden thiopurines later gebruikt bij het voorkomen van transplantaat-afstoting in patiënten met een donororgaan. In 1962 beschreef Dr. Bean voor de eerste keer het gebruik van mercaptopurine (MP) in een patiënt met CU. [20] Vanaf dat moment werden thiopurines in toenemende mate voorgeschreven als afweeronderdrukker bij patiënten met IBD. 266 Biomarkers and Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease

4 Thiopurines zijn beschikbaar in de (bekende) vormen azathioprine (AZA) en MP, en in het meer onbekende thioguanine (TG). De meest gebruikte vormen worden via verschillende enzymen omgezet in twee werkzame metabolieten. In Fig. 1 is dit proces schematisch weergegeven. Azathioprine wordt eerst door glutathion-s-transferase omgezet in 6-MP, wat vervolgens via drie enzymen kan worden omgezet in 1) Thio-urinezuur (TUA, via xanthine oxidase), 2) 6-methylmercaptopurine (6-MMP, via thiopurine-smethyltransferase) of 3) via zowel hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, inosine monofosfaat dehydrogenase en guanosine monofosfaat synthetase in de uiteindelijk werkzame metabolieten 6-thioguaninenucleotides (6-TGN), bestaande uit 6- thioguaninemonofosfaat, 6-thioguaninedifosfaat en 6-thioguaninetrifosfaat (6-TGTP)). Thioguanine, de minder vaak gebruikte thiopurine, wordt direct omgezet in 6-TGN door het gebruik van enkel hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase. [21] Het werkingsmechanisme van thiopurines in IBD berust op het remmende effect van 6-TGTP-gebonden Rac1, waardoor er geprogrammeerde celdood kan optreden in door ontstekingscellen gestimuleerde T-lymfocyten. [22, 23] Figuur 1 Gesimplificeerd schema van het thiopurine metabolisme. AZA: azathioprine; 6-MP: (6-)mercaptopurine; 6-TG: (6-)thioguanine; 6-MMP: 6-methylmercaptopurine; 6-TUA: 6-thiourinezuur; 6-MMPR: 6-methylmercaptopurine ribonucleotides; 6-TIMP: 6-thioinosine monofosfaat; 6-TIDP: 6-thioinosinedifosfaat; 6-TITP: 6-thioinosine trifosfaat; 6-TXMP: 6-thioxanthosine monofosfaat; 6-TGMP: 6-thioguanine monofosfaat; 6-TGTP: 6-thioguanine difosfaat; 6-TGTP: 6-thioguanine trifosfaat; 6-MTG: 6-methylthioguanine; GST: glutathione S-transferase; TPMT: thiopurine S-methyl transferase; XO: xanthine oxidase; HGPRT: hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase; IMPDH: inosine monofosfaat dehydrogenase; GMPS: guanosine monofosfaat synthetase; ITPase: inosine trifosfaat pyrofosfohydrolase; NUDT15: nucleoside difosfaat-linked moiety X motif 15 Naar: Meijer B, Mulder CJ and de Boer NK. NUDT15: a novel player in thiopurine metabolism. J Gastrointest Liver Dis, 2016 Jun;25: Appendices 267

5 In de afgelopen jaren is er toenemende interesse gekomen in het optimaliseren van thiopurine therapie bij IBD-patiënten, in het bijzonder bij patiënten met een afwijkend metabolisme (zogenoemde skewers). Een overzicht van deze optimalisatie strategieën is weergegeven in Tabel 1. Het meten van de concentratie 6-MMP en 6-TGN metabolieten in het bloed (therapeutic drug monitoring, TDM) en het dientengevolge aanpassen van de dosis, het switchen van de therapie naar het minder gebruikte TG, of het toevoegen van bijvoorbeeld allopurinol in patiënten met een afwijkend metabolisme, zijn slechts een greep uit de vele optimalisatiemogelijkheden. [26, 34, 39] In deel II van dit proefschrift wordt het optimaliseren van thiopurine therapie nader bestudeerd, teneinde veilige en effectieve therapie te kunnen bieden aan IBD-patiënten. Tabel 1 Overzicht van thiopurine optimalisatie strategieën. Optimalisatie strategie Referenties Meten van metabolieten (TDM) [24-27] Dosering verspreiden over de dag [28, 29] Switchen tussen AZA en MP [30, 31] Switchen naar thioguanine [32, 33] Allopurinol co-therapie [34-36] TPMT-genotypering/fenotypering [37] Toevoegen van mesalazine [38] Patiënt motiveren n.v.t. TPMT: thiopurine-s-methyltransferase; n.v.t.: niet van toepassing Deel II: Optimaliseren van thiopurine therapie in IBD Hoofdstuk 5 is een praktisch overzicht van de (contra-)indicaties, start- en stopcriteria, toxiciteit, optimalisatie-strategieën, kankerrisico en teratogeniciteit (schade op ongeboren kind) van thiopurine therapie bij IBDpatiënten. In deze klinische review worden er suggesties gedaan aan de IBDbehandelende maag-darm-leverarts om de therapie bij de individuele patiënt aan te passen. Specifieker worden alle scenario s van thiopurine metaboliet metingen besproken met bruikbare suggesties voor iedere situatie, variërend van het motiveren van de patiënt om de therapietrouw te bevorderen, tot het bijstarten van allopurinol of het switchen naar TG. Deze laatste suggestie is in het begin van deze eeuw gerelateerd aan het optreden van nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) van de lever, een aandoening die mogelijk leidt tot ernstige complicaties van (non- 268 Biomarkers and Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease

6 cirrhotische) portale hypertensie. [40] Vanaf deze bevinding in 2003 zijn er multipele studies verricht, waarin werd aangetoond dat NRH een dosisafhankelijk fenomeen is, en dat het voorkomen van NRH in IBDpatiënten die met lage dosis TG worden behandeld vergelijkbaar is met het voorkomen in de populatie die geen thiopurines gebruikt. [41, 42] Daarnaast is recent aangetoond dat het hebben van NRH in een leverbiopt niet tot klachten van portale hypertensie leidt in het overgrote deel van de patiënten. [43] Om de uitkomsten van deze review in perspectief te plaatsen, laten wij in Hoofdstuk 6 de resultaten zien van ons real-life cohort met IBD-patiënten die behandeld werden met thiopurines in de afgelopen 10 jaar. Het positieve effect van bovengenoemde optimalisatie strategieën is reeds aangetoond in meerdere klinische studies, maar er zijn geen gegevens bekend waarin duidelijk gemaakt wordt wat het effect is in de normale populatie met IBD-patiënten, zonder de strikt protocollaire regels zoals in een studieprotocol. [34, 44] In dit grootste real-life cohort tot op dit moment hebben we de voordelen van het toevoegen van allopurinol aan de thiopurinebehandeling laten zien, met name op de afname van het aantal patiënten met toxiciteit van de lever. Dit onderschrijft de bevindingen uit eerdere klinische studies. [34, 36, 45] Tevens beschreven wij in dit hoofdstuk dat er in het tweede 5-jaarscohort een effectiviteit van 40% op thiopurinetherapie werd behaald, wat meer dan 2x hoger was dan in het eerste 5- jaarscohort, hiermee aantonend dat optimaliseren van thiopurine-therapie het gebruik van deze conventionele afweeronderdrukkende therapie verbetert. [46, 47] In Hoofdstuk 7 werd het effect van thiopurine metabolieten op verschillende cellen in het bloed gemeten. 6-Thioguaninenucleotides (de werkzame stof van thiopurines) is qua vorm en eigenschappen vergelijkbaar met de normale bouwstoffen van het menselijk DNA. Hierdoor kunnen thiopurines in het DNA worden ingebouwd, wat leidt tot celdood van met name witte bloedcellen. [48, 49] Appendices 269

7 Aan de andere kant kunnen ook 6-MMP metabolieten (in hoge concentraties) soms zorgen voor leukopenie (tekort aan witte bloedcellen) door het remmen van de aanmaak van nieuwe bouwstoffen van DNA. [50] In dit hoofdstuk hebben wij aangetoond dat met name de witte bloedcellen negatief in verhouding stonden met de hoogte van 6-TGN bij AZA en MP therapie, maar dat deze associatie niet gezien werd in de patiënten die behandeld werden met TG, ondanks hogere absolute concentraties 6-TGN in de laatste groep. Een van de mogelijke verklaringen voor deze discrepantie is het feit dat 6-TGN concentraties gemeten worden in rode bloedcellen, terwijl het werkingsmechanisme van thiopurines berust op het inbouwen in het DNA van de witte bloedcel. Deze omslachtige manier van bepalen komt voort uit het feit dat thiopurines oorspronkelijk zijn uitgevonden voor de behandeling van leukemie. Omdat er bij een succesvolle behandeling van leukemie (vrijwel) geen witte bloedcellen meer aanwezig zijn, is er gekozen om deze metabolieten op een andere manier te meten. [19] Om de concentratie 6-TGN in de witte bloedcel te berekenen hebben wij gebruik gemaakt van de methode zoals beschreven door Lancaster en collega s [51], en hebben wij laten zien dat er een (minimale) negatieve verhouding is tussen 6-TGN en witte bloedcellen, ongeacht welke thiopurine gebruikt werd. In Hoofdstuk 8 hebben wij laten zien dat tot 50% van de IBD-patiënten die intolerant zijn voor, of onvoldoende effect ervaren van AZA therapie een voordeel ervaren van een switch naar MP, het omgezette equivalent van AZA (Figuur 1). Reeds eerder is vastgesteld dat een aanzienlijk deel van de IBD-patiënten die intolerant zijn voor AZA een therapie met MP wel verdragen, ondanks dat de farmacologisch actieve eindstoffen dezelfde zijn (6-MMP en 6-TGN). [31, 52] Een van de mogelijke verklaringen voor dit verschil is de verschillende farmacokinetiek van deze middelen. Aangezien AZA de voorloper is van 6-MP en in de lever moet worden omgezet naar 6- MP, kan deze het first pass mechanisme van de lever omzeilen. [25] Of dit een onderliggende reden kan zijn geweest in de patiënten van Hoofdstuk 8 is maar zeer de vraag, aangezien de meerderheid van deze patiënten een te lage dosering van hun thiopurine ontving (< 2.0 mg/kg in 270 Biomarkers and Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease

8 de AZA groep, <1.0 mg/kg in de MP groep). Een andere interessante verklaring is het feit dat er bij de omzetting van AZA naar MP een imidazolgroep vrijkomt. Deze groep kan op zichzelf verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van bijwerkingen. [30] Heel recent is in een sub-analyse van een Nederlandse studie, de TOPIC-trial, oorspronkelijk bedoeld om de kosteneffectiviteit van TPMT genotypering in IBD-patiënten voorafgaand aan thiopurinetherapie te bestuderen, aangetoond dat patiënten met MP een hogere kans hebben op het ontwikkelen van dosisafhankelijke bijwerkingen vergeleken met de AZA groep. Deze patiënten hadden tevens hogere concentraties 6-MMP en 6-TGN dan de AZA groep, mogelijk door hogere dosering in de MP groep (gemiddelde dosis in de AZA groep 1.05 mg/kg vergeleken met 1.21 mg/kg in de MP groep, P < 0.001). Opmerkelijk genoeg leidde het vaker voorkomen van bijwerkingen niet tot meer uitvallers in de MP groep (AZA: 39.3%, MP: 38.1%, P = 0.50). [53] Hoofdstuk 9 bestaat uit een systematische review van de beschikbare literatuur aangaande de effectiviteit van TG in IBD-patiënten. Aangezien tot op heden de meeste aandacht is besteed aan het veiligheidsprofiel van TG, is er relatief weinig bekend van de effectiviteit van dit middel bij IBDpatiënten. In dit hoofdstuk hebben wij laten zien dat TG een effectief alternatief is in ongeveer 65% van de IBD-patiënten die intolerant zijn voor AZA of MP. In 20% van de TG gebruikers traden (vroege) bijwerkingen die zorgden voor het staken van de therapie. Deze bijwerkingen waren meestal aspecifiek voor thiopurine therapie, zoals maag-darmbezwaren, overgevoeligheidsreacties en een stijging van de leverenzymen. Appendices 271

9 Om de veiligheid en effectiviteit van TG als een off-label medicijn in patiënten met CU te objectiveren, hebben we een vergelijking gemaakt met methotrexaat (MTX), een ander rescue medicament bij de behandeling van CU. Voor deze vergelijking hebben we gebruik gemaakt van de Parelsnoer database, een nationale databank die is opgezet door de Nederlandse Federatie van Universitair medisch centra (NFU). De resultaten van deze studie zijn weergegeven in Hoofdstuk 10. We hebben laten zien dat er voor zowel MTX als TG gunstige korte- en lange termijns veiligheidsresultaten zijn, aangezien 70% van de patiënten in staat was om de therapie voor meer dan één jaar te gebruiken, een percentage wat vergelijkbaar is met patiënten die behandeld worden met reguliere thiopurines. [12, 54, 55] Verder heeft bijna de helft van deze patiënten positieve effecten van deze behandeling op het ziektebeloop ervaren, gedefinieerd als het continueren van therapie zonder de noodzaak tot intensivering van therapie of chirurgisch ingrijpen. In de zoektocht naar opties voor TDM om thiopurine-therapie verder te optimaliseren in hebben we in Hoofdstuk 11 de variabiliteit van xanthine oxidase (XO) tussen 119 IBD-patiënten beschreven. We hebben aangetoond dat er een hogere XO-activiteit waargenomen wordt in mannen vs. vrouwen en vonden een positieve correlatie van XO-activiteit met de leeftijd. Deze studie is de eerste die XO-activiteit meet in IBD-patiënten en zou kunnen dienen als opstap naar toekomstige correlatie-studies tussen XO-activiteit, thiopurine metabolieten en dosering van thiopurines. 272 Biomarkers and Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease

10 Zoals ieder medicijn hebben ook thiopurines de nodige (dosisafhankelijke) bijwerkingen. Twee van de meest ernstige bijwerkingen zijn beenmergtoxiciteit (wat zich kan presenteren als bloedarmoede, tekort aan witte bloedcellen en/of tekort aan bloedplaatjes) en toxiciteit van de lever (wat zich meestal presenteert als een verhoging van de leverenzymen). Het ontstaan van beenmergtoxiciteit is in de literatuur toegeschreven aan hoge 6-TGN concentraties, terwijl toxiciteit van de lever wordt gewijd aan hoge 6- MMP concentraties. [25, 56, 57] In deel III van dit proefschrift worden het ontstaansmechanisme en het vóórkomen van deze twee bijwerkingen nader beschreven. Deel III: Bijwerkingen van thiopurine therapie Ondanks dat beenmergtoxiciteit in de literatuur wordt toegeschreven aan hoge concentraties van de metaboliet 6-TGN, kan leukopenie (tekort aan witte bloedcellen) ook worden veroorzaakt door (extreem) hoge concentraties 6-MMP, zoals gedemonstreerd is in Hoofdstuk 12. Als 6-MMP concentraties tot extreme hoogte stijgen kan dit een remming geven op de vorming van nieuwe bouwstoffen voor het DNA. Hierdoor kunnen er geen nieuwe cellen worden aangemaakt, en treedt er een tekort op aan witte bloedcellen. [50] Deze situatie treedt op in patiënten met een skewed metabolisme, en in Hoofdstuk 12 hebben wij aangetoond dat vrijwel alle patiënten de behandeling met thiopurines konden voortzetten na optimalisatie van de therapie (zoals het aanpassen van de dosering, het toevoegen van allopurinol of het switchen naar TG). Appendices 273

11 In het verleden is beschreven dat er een directe relatie aanwezig is tussen het optreden van NRH en het gebruik van thiopurines. [40] In sommige gevallen kan het bestaan van NRH leiden tot het optreden van (ernstige) portale hypertensie. In Hoofdstuk 13 beschrijven wij de resultaten van onze landelijke database studie onder alle levertransplantatiecentra in Nederland. Aangezien de relatie tussen NRH en het optreden van ernstige complicaties niet voldoende duidelijk is, hebben wij deze database over de afgelopen 20 jaar onderzocht. In de afgelopen 20 jaar hebben 11 patiënten een levertransplantatie ondergaan in Nederland vanwege de diagnose NRH, ontstaan door verschillende factoren. In vijf van deze patiënten is er ooit een thiopurine gebruikt voorafgaand aan de transplantatie, echter in drie van deze vijf patiënten waren er tevens andere factoren aanwezig die gerelateerd zijn aan het ontstaan van NRH (zoals hematologische maligniteiten en/of chemotherapeutische behandeling). Deze resultaten ondersteunen de onlangs gepubliceerde gegevens over het klinisch ziekteverloop van NRH door thiopurines bij IBD-patiënten. [43] Om het veilig behandelen van IBD-patiënten te optimaliseren is het belangrijk om toxiciteit in een vroeg stadium op te sporen. Aangezien in publicaties uit het verleden duidelijk is gemaakt dat het vóórkomen van microscopische afwijkingen van de lever vaak voorkomend is bij IBDpatiënten, ongeacht de gebruikte medicatie, wilden wij de waarde van een niet-invasieve methode bepalen om vroege fibrosering (verlittekening) van de lever op te sporen. [42] In Hoofdstuk 14 beschrijven wij onze resultaten van 200 opeenvolgende IBD-patiënten die een meting van de leverstijfheid met de Fibroscan hebben ondergaan. We vonden hogere mediane stijfheidswaarden in mannen vergeleken met vrouwen en in patiënten die nooit thiopurines hadden ontvangen vergeleken met patiënten die ooit tijdens hun behandeling thiopurines hebben ontvangen. Echter, aangezien het aantal patiënten met matig tot ernstige leverfibrose in onze studie te klein was om ferme conclusies te trekken, verwachten we dat wij met deze studie de deur open zetten voor toekomstige studies die de verhouding tussen metingen van de leverstijfheid en microscopische biopten beschrijven. 274 Biomarkers and Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease

12 Conclusies In conclusie beschrijft dit proefschrift nieuwe inzichten in het gebruik van niet-invasieve biomarkers (meetbaar in het bloed), om de diagnose en follow-up van IBD-patiënten richting te geven en om de verwachte ernst van de IBD te voorspellen. Biomarkers zijn echter op dit moment niet secuur genoeg om een coloscopie achterwegen te kunnen laten. Het tweede deel van dit proefschrift geeft strategieën om de veiligheid en effectiviteit van thiopurine-therapie in IBD-patiënten te optimaliseren, door het gebruik van allopurinol naast een thiopurine, of door het gebruik van de minder bekende thiopurine-variant TG. Tot slot beschrijft dit proefschrift een alternatief ontstaansmechanisme van beenmergtoxiciteit en geeft dit proefschrift een nieuwe visie op de veiligheid van thiopurines als behandeling van IBD. In dit proefschrift worden klinische handvatten gegeven voor het veilig en optimaal gebruik van thiopurines. Referenties op pagina Appendices 275