Experimental and clinical studies on the management of bile duct cancer Kloek, J.J.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Experimental and clinical studies on the management of bile duct cancer Kloek, J.J. Link to publication Citation for published version (APA): Kloek, J. J. (2010). Experimental and clinical studies on the management of bile duct cancer General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 11 Oct 2017

2 Samenvatting in het Nederlands

3 238

4 Samenvatting in het Nederlands Samenvatting in het Nederlands Galwegkanker (cholangiocarcinoom, CCA) is zeldzaam, echter de incidentie neemt in de gehele wereld toe. Dit type kanker ontstaat vanuit epitheelcellen van de galwegen en heeft een zeer slechte prognose omdat de meeste tumoren zijn ingegroeid in omliggend weefsel op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Het cholangiocarcinoom kan worden ingedeeld in intrahepatisch (binnen de lever) en extrahepatisch (buiten), waarbij de laatste wordt gerangschikt in distale en proximale tumoren op basis van lokalisatie in de galwegen. De meeste patiënten met extrahepatische galwegkanker krijgen klachten op het moment dat de tumor de galweg dreigt af te sluiten. Mensen bij wie dat is gebeurd, lijden aan geelzucht. Gal en andere afbraakproducten van de lever komen dan direct in de bloedbaan terecht (cholestase). Leverfuncties raken verstoord en de afweer werkt minder goed. De behandeling van patiënten met galwegkanker is complex en dient interdisciplinair benaderd te worden. Met name het stellen van de juiste diagnose en het voorbereiden van de patiënt voor de noodzakelijk grote operatie vragen veel ervaring. Verwijdering van de uitwendige galwegen in combinatie met een deel van de lever of alvleesklier middels chirurgie biedt de enige kans op genezing. Echter ondanks grote operaties presenteren veel patiënten zich binnen 2 jaar na behandeling met een recidief. De onderzoeken die beschreven worden in dit proefschrift hebben tot doel een beter inzicht te verschaffen in de diagnostische dilemma s en preoperatieve work-up van patiënten met distale en proximale galweg tumoren die in potentie nog in aanmerking komen voor genezing. Tevens wordt ingegaan op de mogelijke risico s van ischemie en reperfusie schade van cholestatische levers, de rol van galwegdrainage voor uitgebreide chirurgie, en het voorspellen van overleving na verwijdering van de tumor. [De resultaten van dit proefschrift worden bediscussieerd in 4 delen. Deel I heeft als titel diagnostische dilemma s bij galwegkanker ; deel II, ischemie en reperfusie schade in cholestatische levers ; deel III, biliaire drainage voor resectie van galwegkanker en deel IV is getiteld, het voorspellen van overleving na resectie van galwegkanker.] Deel I - Diagnostische dilemma s bij galwegkanker Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de huidige literatuur wat betreft de rol van endoscopische cholangiografie, endoscopische echografie, intraductale echografie, brush cytologie en biopsieën in de diagnostiek bij galwegkanker. Endoscopische cholangiografie geeft geen extra informatie over de uitgebreidheid van de tumor, lymfeklier status of vasculaire betrokkenheid. Gezien deze beperkingen en potentiële complicaties zoals cholangitis en zelfs perforaties, moet deze invasieve techniek alleen gebruikt worden bij indicatie voor biliaire drainage al dan niet in een palliatieve setting. Brush cytologie en biopsieën hebben een lage sensitiviteit en zijn daarom van beperkte waarde om kanker uit te sluiten. Intraductale en endoscopische echografie kan worden overwogen op het moment dat de eerste keus beeldvorming namelijk CT en MRCP niet conclusief zijn. Maligne tumoren en goedaardige, benigne inflammatoire laesies, van de galwegen kunnen zich op dezelfde wijze presenteren (met soortgelijke klachten). Onderscheid maken tussen een goedaardige of kwaadaardige zwelling in de galwegen is lastig, omdat aan de ene kant kwaadaardige tumoren geassocieerd zijn met inflammatoire veranderingen en aan de ander kant goedaardige ontstekingen in de galwegen een risicofactor zijn voor het krijgen van galwegkanker. Ondanks verbeterde beeldvormende technieken en toegenomen gebruik hiervan, is bij 15% van de patiënten die de afgelopen 10 jaar geopereerd werden in het AMC voor veronderstelde galwegkanker geen maligniteit aangetroffen. In hoofdstuk 2 hebben we 239

5 bij dit cohort patiënten een analyse verricht om criteria vast te stellen met als doel maligne van benigne galwegstricturen te onderscheiden. Hieruit kwam naar voren dat als bij beeldvormende technieken de vaten in het proces betrokken waren of bij brush cytologie verdachte cellen werden aangetroffen er in alle gevallen sprake was van kanker. Op basis van afwezigheid van verdachte cellen of vaatbetrokkenheid kon galwegkanker echter niet worden uitgesloten. De diagnostische problematiek is daarmee niet opgelost en blijkt zelfs nauwelijks te zijn verbeterd. Daarom werd in hoofdstuk 3, in hetzelfde cohort patiënten gekeken naar de rol van auto-immuun gemedieerde ziekte: immunoglobuline (Ig) G4-gerelateerde cholangitis. Recentelijk was in een cohort patiënten verdacht voor pancreaskanker aangetoond dat een IgG4-gerelateerde ziekte verantwoordelijk was voor een aantal benigne afwijkingen. In de groep patiënten met vermeende maligne galwegtumoren bleek deze auto-immuun ziekte in 6% van de gevallen verantwoordelijk voor de misdiagnose. Het interessante van deze ziekte is dat er frequent verhoogde waarden van IgG4 kunnen worden aangetoond in het bloed. Dit kan helpen in het herkennen van dit ziektebeeld, waardoor grote operaties kunnen worden voorkomen. Niettemin zal de waarde van deze potentiële marker verder onderzocht dienen te worden. Deel II - Ischemie en reperfusie schade in cholestatische levers Het tijdelijk afklemmen van de aanvoerende vaten in de leverhilus, ook wel de Pringle manoeuvre genoemd, is een veelvoorkomende methode om het bloedverlies tijdens een gedeeltelijke leverresectie te verminderen. Deze procedure kan echter wel ischemie en reperfusie (I/R) schade veroorzaken van de toekomstige restlever, wat weer kan resulteren in leverfalen. In twee recentelijk verschenen systematische reviews is aangetoond dat de Pringle manoeuvre veilig is, echter patiënten met cholestase als gevolg van galwegkanker zijn niet meegenomen in de analyses en studies. Om de invloed van cholestase op lever I/R-geïnduceerde schade te onderzoeken hebben we daarom een aantal experimenten opgezet in ratten waarvan de galwegen zijn afgebonden. We hebben in dit model gekeken naar leverschade, energiehuishouding, inflammatie en stolling. Een overgang van aeroob naar anaeroob metabolisme (zuurstofrijke naar zuurstofarme stofwisseling) en verhoogde doorbloeding na een periode van opgeheven orgaanperfusie, allemaal relevant in I/R-geïnduceerde schade, kan in beeld worden gebracht met nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen (NADH) autofluorescentie. Deze NADH autofluorescentie staat in nauwe relatie met adenosine trifosfaat (ATP) productie. In hoofdstuk 4 hebben we gebruik gemaakt van een intravitale fluorescentie microscopie opstelling om deze NADH autofluoresentie (mitochondriale redox status) van cholestatische levers te kwantificeren. Dit in combinatie met directe metingen van ATP in lever homogenaten. Daarbij hebben we gekeken naar de mate van herstel na I/R in cholestatische levers in vergelijking met levers met normaal parenchym (controles). Obstructieve cholestase werd geïnduceerd door het afbinden van de galweg en in controleratten werd een sham (schijn) operatie uitgevoerd. Na een week werden de dieren blootgesteld aan 30 minuten ischemie van de lever gevolgd door reperfusie. Cholestase was geassocieerd met verhoogde schade, meer necrose, apoptose (geprogrammeerde cel dood) en plasma lever enzymen. Ook was er sprake van een verhoogde mitochondriale redox staat, inflammatie en verminderde energie status en anti-oxidatieve capaciteit. Als gevolg hiervan waren cholestatische levers minder goed in staat om I/R geïnduceerde schade op te vangen, wat gedurende de reperfusie fase resulteerde in langere oxidatieve condities en een vertraagd herstel van de energiehuishouding in combinatie met een versterkte inflammatoire respons. Dit ging weer gepaard met enorme toename van schade in de vorm van necrose na 24 uur reperfusie. 240

6 Samenvatting in het Nederlands Hoofdstuk 5 beschrijft de relatie van I/R-geïnduceerde schade en stollingsactivatie. Hiervoor werd hetzelfde model gebruikt en tot 48 uur reperfusie bloedafnamen verricht. Hier toonden we aan dat cholestase per se in ratten geen effect had op de stolling en fibrinolyse. Echter na ischemie ging de verhoogde schade gepaard met een significante verhoging van thrombine productie (marker voor stollingsactivatie) en fibrine degradatie producten. Bovendien toonden cholestatische ratten sterk verlaagde antithrombine III gehaltes en verhoogde waardes van plasminogeen activator inhibitor tot op 48 uur reperfusie. Deze resultaten laten zien dat cholestase I/R-geïnduceerde schade versterkt en dat dit samenvalt met verhoogde stollingsactivatie en dysregulatie van de fibrinolyse. Tot slot is in hoofdstuk 6 het effect van galweg drainage in cholestatische levers op I/R schade onderzocht. We ontwikkelden een model waar de obstructie van de galwegen na een week werd opgeheven en de afvloed van gal naar de darm werd hersteld. Gedraineerde ratten, werden vergeleken met een cholestatische en een controle groep. De cholestatische ratten hadden de meeste schade na I/R en de schade in de gedraineerde groep was vrijwel teruggebracht tot op het niveau van controle ratten. De resultaten uit deel II suggereren dat de Pringle manoeuvre in patiënten met cholestase terughoudend zou moeten worden toegepast totdat effectieve tegenmaatregelen zijn gevonden. Voorts tonen onze data aan dat preoperatieve biliaire drainage de chirurgische uitkomst van cholestatische patiënten die een uitgebreide leverresectie moeten ondergaan, zou kunnen verbeteren. Deel III - Biliaire drainage voor resectie van galwegkanker Hoofdstuk 7 geeft een overzicht van de literatuur wat betreft de geschiedenis en huidige inzichten over preoperatieve biliaire drainage (PBD). PBD is geïntroduceerd met het idee de chirurgische uitkomst (peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit) van patiënten die lijden aan obstructieve cholestase als gevolg van galwegkanker te verbeteren. In dierexperimentele modellen is PBD vrijwel volledig geassocieerd met goede resultaten (zie o.a. hoofdstuk 6): verbeterde lever eiwit synthese, voedingsstatus en verminderde inflammatie. Echter, in studies gedaan bij patiënten zijn de resultaten minder overtuigend. Daarbij is het belangrijk onderscheid te maken tussen tumoren dicht tegen de lever aangelegen (proximaal) en tumoren die meer distaal liggen in de regio van de pancreaskop. Voor patiënten met een distaal gelegen tumor die een pancreaskop resectie moeten ondergaan laat de huidige literatuur duidelijk zien dat routinematig draineren niet geïndiceerd is. Voor patiënten met proximale tumoren ontbreken studies die hier onderzoek naar hebben gedaan. Desalniettemin wordt drainage in patiënten die een leverresectie moeten ondergaan in de meeste centra veelvuldig toegepast. Logistiek en wachtlijsten, hoewel soms onvermijdelijk, zouden factoren kunnen zijn die van invloed zijn op de beslissing om voor PBD te kiezen. Tot slot bestaat er nog onduidelijkheid welke techniek de voorkeur dient te hebben: endoscopisch of percutane drainage. In hoofdstuk 8 wordt in een cohort patiënten met een proximale obstructie van de galwegen die verdacht worden van galwegkanker, gekeken welke techniek, endoscopisch of percutaan, de beste resultaten laat zien. Van de 115 patiënten die van 2001 tot 2008 in het AMC werden geopereerd onder verdenking van Klatskin tumor, ondergingen 101 patiënten PBD. Bij 90 patiënten was primair gekozen voor een endoscopische benadering en de overige 11 onderging een percutane drainage. Het technische succespercentage en het aantal stent dislocaties was gelijk in beide groepen. Echter, infectieuze complicaties zoals cholangitis en cholecystitis werden vaker gezien in de endoscopische groep, wat leidde tot meer stentwisselingen en daardoor een langere drainagetijd tot aan de operatie. We concludeerden dat een percutane benadering mogelijk beter 241

7 zou kunnen zijn dan de endoscopische, hoewel er wel een aantal tekortkomingen van de studie waren. Allereerst, het betreft een retrospectieve analyse met een nogal onevenwichtige verdeling van patiënten over beide groepen. Daarbij werden mensen met een percutane benadering bijna allemaal behandeld in het AMC, met meer ervaren radiologen. Dit in tegenstelling tot de endoscopische groep waar de meeste mensen in perifere ziekenhuizen werden behandeld, waar dit een zeldzame aandoening is. Om dus een goede uitspraak te kunnen doen over de beste techniek zou er een gerandomiseerde studie moeten plaatsvinden waarbij de drainages worden uitgevoerd in academische centra met een relatief hoog volume. De relatie tussen inflammatie en een verstoring van de hemostase (stolling) is algemeen bekend. In diermodellen en patiënten is aangetoond dat cholestase gepaard gaat met een pro-inflammatoire staat en in hoofdstuk 9 hebben we gekeken of dit effect heeft op de stollingscascade van cholestatische patiënten. In 24 patiënten met cholestase, als gevolg van een obstruerende galwegtumor in de pancreas regio, werd bloed afgenomen voor eventuele operatie en in 12 daarvan werd nogmaals bloed afgenomen na biliaire drainage. De stollings en fibrinolyse parameters werden vergeleken met waarden uit een controlegroep bestaande uit 10 patiënten met dikke darmkanker. In vergelijking tot deze controlegroep werd bij patiënten met cholestase lagere concentraties gevonden van vitamine K-afhankelijke factoren (f)ii en fvii. Er was sprake van verhoogde thrombine en D-dimer productie in cholestatische patiënten, duidend op stollingsactivatie, terwijl de fibrine afbraak (fibrinolyse) gecomprimeerd was in het bijzijn van cholestase. Vrijwel alle stollings en fibrinolyse veranderingen normaliseerden na biliaire drainage. Op basis van deze resultaten concludeerden we dat ernstige obstructieve cholestase leidt tot een pro-coagulatieve staat ondanks verminderde aanmaak van vitamine K-afhankelijke factoren. Daarbij zijn bovengenoemde afwijkingen vrijwel geheel omkeerbaar door biliaire drainage, wat ervoor pleit dat dit wordt veroorzaakt door de galwegobstructie en niet de onderliggende maligniteit. De verbeteringen als gevolg van de biliaire drainage zouden kunnen bijdragen aan een betere uitkomst na uitgebreide chirurgie in geselecteerde patiënten met cholestase. Deel IV - Het voorspellen van overleving na resectie van galwegkanker Het doel van conventionele stadiering systemen is het voorspellen van overleving op basis van de anatomische uitgebreidheid van de tumor. Prognostische informatie die verkregen wordt kan gebruikt worden om het risico op een recidief in te schatten en om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor gerichte aanvullende therapie. De huidige TNM classificatie voor het cholangiocarcinoom is gebaseerd op patiënten met een tumor voorkomend in de gehele extrahepatische galwegen. In hoofdstuk 10 wordt een overzicht gegeven van de conventionele pathologische factoren die een belangrijke prognostische waarde hebben bij galwegkanker. Ondanks de belangrijke prognostische waarde van deze factoren zijn de meeste niet opgenomen in het TNM classificatiesysteem van het cholangiocarcinoom. Waarschijnlijk kunnen deze additionele factoren de postoperatieve stadiering verbeteren. Uit de laatst verschenen studies geïncludeerd in het huidige overzicht blijkt dat de belangrijkste prognostische factoren voor overleving op de lange termijn zijn: tumorvrije resectie vlakken, lymfeklier status en de differentiatiegraad van de tumor. Verdere verbetering van stadiering systemen en identificatie van nieuwe prognostische factoren (moleculaire markers) zijn cruciaal teneinde patiënten te kunnen selecteren voor geschikte aanvullende therapie. De WHO classificatie van extrahepatische galwegkanker maakt geen onderscheid tussen distale en proximale tumoren. In overeenstemming met de huidige literatuur is de voorspellende 242

8 Samenvatting in het Nederlands waarde van locatie onzeker. De belangrijkste prognostische factoren voor overleving zijn gelijk voor distale en proximale tumoren, waardoor het logisch lijkt om patiënten met extrahepatische galwegkanker in één TNM stageringsysteem onder te brengen. Echter de chirurgische procedure om de meest belangrijke voorspeller voor overleving te verkrijgen, namelijk tumorvrije resectievlakken, is volledig verschillend voor distale en proximale galwegtumoren. Het doel van het onderzoek in hoofdstuk 11 was om in een cohort van patiënten geopereerd in het AMC voor galwegkanker, naar de invloed van locatie op overleving te kijken, de voorspellende waarde van het TNM classificatie systeem te evalueren en verschillende prognostische modellen (andere clinicopathologische factoren) met elkaar te vergelijken. In een opeenvolgende serie van 175 patiënten met extrahepatische galwegkanker bleek dat locatie ook in ons centrum geen invloed had op overleving. De meest nauwkeurige manier om overleving te voorspellen voor de individuele patiënt was het toevoegen van andere clinicopathologische factoren. Een prognostisch model met lymfeklier status, radicaliteit en differentiatie graad van de tumor was superieur aan het TNM classificatiesysteem. Dit gereduceerde model geeft meer betrouwbare prognostische informatie en zou behulpzaam kunnen zijn bij het op maat leveren van aanvullende therapie. Er is bewijs dat een papillaire groeiwijze van het cholangiocarcinoom een gunstiger prognose heeft dan de meer voorkomende nodulair-scleroserende groeiwijze van het CCA. Hoofdstuk 12 geeft een overzicht van klinische presentatie, behandeling, histopathologische kenmerken en lange termijn uitkomsten na chirurgie van patiënten met intraductale papillaire mucineuze nieuwvormingen (IPMN) van de galwegen in vergelijking tot een cohort patiënten met IPMN van de pancreas. Gastrische, pancreaticobiliaire, intestinale en oncocytische subtypes werden allemaal waargenomen in de IPMN-galweg groep, echter de verdeling was significant anders ten opzichte van de IPMN-pancreas groep. Het 3-jaars overlevingspercentage van maligne galweg en pancreas IPMN was respectievelijk 63% en 65%. De clinicopathologische kenmerken van galweg en pancreas IPMN kwamen grotendeels overeen, hoewel IPMN uitgaande van de galwegen geassocieerd was met een hoger kankerpercentage op het moment van de chirurgische behandeling. De mate van MUC1 expressie, een membraneus mucine, en lymfeklier status hadden een significante impact op overleving in patiënten met maligne IPMN. Tot slot, wordt in hoofdstuk 13 de multidisciplinaire ervaring beschreven, opgedaan in het AMC Amsterdam wat betreft diagnostiek en chirurgische behandeling van proximale CCA over een periode van twee decennia. Er is een langdurige traditie in het AMC ontstaan in de behandeling van patiënten met Klatskin tumoren. De inspanning en ervaring van verscheidene deelspecialismen betrokken in de behandeling van deze complexe tumor hebben geleid tot een institutionele deskundigheid die de uitkomst van patiënten met proximale CCA sterk heeft verbeterd. Een agressievere chirurgische benadering, vanaf 1998 toegepast in ons centrum heeft bijgedragen aan een toegenomen aantal radicale resecties en significante verbetering van de overleving. Onze uitkomsten ondersteunen het pleidooi dat patiënten met deze zeldzame, complexe tumor behandeld zouden moeten worden in zeer gespecialiseerde centra. 243