De behandeling moet ingezet worden als aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging om de bloedsuikerconcentratie na de maaltijden te verlagen.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Repaglinide Sandoz 0,5 mg tabletten Repaglinide Sandoz 1 mg tabletten Repaglinide Sandoz 2 mg tabletten Repaglinide Sandoz 4 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,5 mg repaglinide Elke tablet bevat 1 mg repaglinide Elke tablet bevat 2 mg repaglinide Elke tablet bevat 4 mg repaglinide Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet Repaglinide Sandoz 0,5 mg tabletten Witte, ronde tablet Repaglinide Sandoz 1 mg tabletten Gele, licht gespikkelde, ronde tablet met een breukstreep. De breukstreep dient niet om de tablet te breken. Repaglinide Sandoz 2 mg tabletten Lichtrode, licht gespikkelde, ronde tablet met een breukstreep. De breukstreep dient niet om de tablet te breken. Repaglinide Sandoz 4 mg tabletten Oranje, licht gespikkelde, ronde tablet met een breukstreep. De breukstreep dient niet om de tablet te breken. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Repaglinide is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met type 2-diabetes mellitus, bij wie de hyperglykemie niet langer bevredigend onder controle is door een dieet, afvallen en lichaamsbeweging. Repaglinide is ook geïndiceerd in combinatie met metformine voor gebruik bij volwassenen met type 2-diabetes mellitus die niet bevredigend onder controle is met metformine alleen. De behandeling moet ingezet worden als aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging om de bloedsuikerconcentratie na de maaltijden te verlagen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Repaglinide Sandoz wordt preprandiaal toegediend en wordt individueel getitreerd naar een optimale glykemische controle. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van bloed- en/of urineglucose, moet diens suikerspiegel periodiek worden nagekeken door de arts om de minimale werkzame dosis voor de patiënt te bepalen. Geglycosyleerde hemoglobineconcentraties zijn ook waardevol voor de opvolging van de respons van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is noodzakelijk om onvoldoende verlaging van de suikerspiegel bij de aanbevolen maximale dosering te detecteren (primair falen) en verlies van adequate suikerspiegelverlagende respons na een initiële periode van werkzaamheid (secundair falen).

2 Toediening van Repaglinide Sandoz over een korte termijn kan volstaan tijdens periodes van voorbijgaand verlies van controle bij type 2-diabetici die met een dieet gewoonlijk goed zijn ingesteld. Begindosis De dosering moet bepaald worden door de arts, naar de behoefte van de patiënt. De aanbevolen begindosis is 0,5 mg per dag. Er moet één tot twee weken gewacht worden tussen de titratiestappen (zoals bepaald door respons van de suikerspiegel). Als patiënten overschakelen van een ander oraal hypoglykemisch geneesmiddel, is de aanbevolen startdosis 1 mg. Onderhoud De aanbevolen maximale eenmalige dosis is 4 mg samen met de hoofdmaaltijden. De totale maximale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 16 mg. Speciale populaties Ouderen Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten >75 jaar oud. Nierinsufficiëntie Repaglinide wordt niet beïnvloed door nierstoornissen (zie rubriek 5.2). Acht procent van één dosis van repaglinide wordt uitgescheiden via de nieren en de totale plasmaklaring van het product is verminderd bij patiënten met nierfalen. Aangezien de gevoeligheid voor insuline verhoogd is bij diabetici met nierfalen, is voorzichtigheid geboden bij de titratie van deze patiënten. Leverinsufficiëntie Er werd geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Verzwakte of ondervoede patiënten Bij verzwakte of ondervoede patiënten moet de initiële en onderhoudsdosering conservatief zijn en er is een zorgvuldige dosistitratie vereist om hypoglykemische reacties te voorkomen. Patiënten die andere orale hypoglykemische geneesmiddelen krijgen Patiënten kunnen rechtstreeks overschakelen van andere orale hypoglykemische geneesmiddelen op repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsverhouding tussen repaglinide en de andere orale hypoglykemiërende geneesmiddelen. De aanbevolen maximale startdosering voor patiënten die overstappen op repaglinide is 1 mg vóór de hoofdmaaltijden. Repaglinide mag in combinatie met metformine worden gegeven, als de bloedglucose onvoldoende onder controle is met metformine alleen. In dit geval moet de dosering van metformine en maaltijden behouden blijven. De startdosering van repaglinide is 0,5 mg, ingenomen voor de hoofdmaaltijd; de titratie gebeurt op basis van de respons van de suikerspiegel zoals voor monotherapie. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Repaglinide moet worden ingenomen voor de hoofdmaaltijd (d.w.z. preprandiaal). De doses worden doorgaans ingenomen binnen 15 minuten voor de maaltijd, maar de tijd kan variëren van direct vóór de maaltijd tot 30 minuten ervoor (d.w.z. preprandiaal 2, 3 of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd nemen) moeten de instructie krijgen een dosis voor die maaltijd over te slaan (of toe te voegen). In geval van gelijktijdig gebruik met andere werkzame stoffen, zie rubriek 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen. 4.3 Contra-indicaties

3 Overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Diabetes mellitus type 1, C-peptidenegatief Diabetische ketoacidose, met of zonder coma Ernstige leverfunctiestoornis Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Repaglinide mag alleen voorgeschreven worden als de slechte controle over de suikerspiegel en symptomen van diabetes aanhouden ondanks de gepaste pogingen met dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies. Wanneer een patiënt die stabiel is op een oraal hypoglykemiërend geneesmiddel wordt blootgesteld aan stress zoals koorts, trauma, infectie of chirurgie, kan verlies van glykemische controle optreden. In deze gevallen kan het nodig zijn om te stoppen met repaglinide en tijdelijk verder te behandelen met insuline. Hypoglykemie Repaglinide kan net als andere insulinesecretagogen hypoglykemie veroorzaken. Combinatie met insulinesecretagogen Het bloedglucoseverlagende effect van orale hypoglykemiërende geneesmiddelen vermindert mettertijd bij veel patiënten. Dit kan te wijten zijn aan progressie van de ernst van de diabetes of aan verminderde gevoeligheid voor het geneesmiddel. Dit verschijnsel staat bekend als secundair falen, te onderscheiden van primair falen, waarbij het geneesmiddel ondoeltreffend is bij een individuele patiënt wanneer het voor het eerst wordt toegediend. De aanpassing van de dosis en naleving van een dieet en lichaamsbeweging moeten geëvalueerd worden voordat een patiënt geklasseerd wordt als een geval van secundair falen. Repaglinide werkt via een bepaalde bindingsplaats met een kortdurende werking op de β-cellen. Gebruik van repaglinide in geval van secundair falen op insulinesecretagogen werd niet onderzocht in klinisch onderzoek. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de combinatie met andere insulinesecretagogen. Combinatie met NPH- (Neutral Protamine Hagedorn) insuline of thiazolidinediones Er zijn onderzoeken naar een combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinediones uitgevoerd. Het baten/risicoprofiel moet echter bepaald worden in vergelijking met andere combinatietherapieën. Combinatie met metformine Combinatietherapie met metformine verhoogt het risico op hypoglykemie. Acuut coronair syndroom Het gebruik van repaglinide kan gepaard gaan met een toegenomen incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1. Gelijktijdig gebruik Repaglinide Sandoz moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden bij patiënten op geneesmiddelen die het metabolisme van repaglinide beïnvloeden (zie rubriek 4.5). Als gelijktijdig gebruik nodig is, zijn opvolging van de suikerspiegel en nauwlettend klinisch toezicht vereist. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een aantal geneesmiddelen beïnvloeden het metabolisme van repaglinide. De arts moet daarom rekening houden met mogelijke interacties. In vitro gegevens wijzen erop dat repaglinide overwegend wordt gemetaboliseerd door CYP2C8, maar ook door CYP3A4. Uit klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers valt ook af te leiden dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is dat betrokken is bij het metabolisme van repaglinide, en dat CYP3A4 een kleinere rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen als CYP2C8 geremd wordt.

4 Dientengevolge kunnen het metabolisme en dan ook de klaring van repaglinide veranderd worden door bestanddelen die deze enzymen van cytochroom P-450 beïnvloeden via inhibitie of inductie. Speciale voorzichtigheid is geboden als remmers van zowel CYP2C8 als 3A4 samen worden toegediend met repaglinide. Op basis van in vitro gegevens lijkt repaglinide een substraat te zijn voor actieve opname in de lever (organisch aniontransporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, zouden ook de plasmaconcentraties van repaglinide kunnen verhogen, zoals werd aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder). De volgende stoffen kunnen het hypoglykemiërende effect van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, claritromycine, itraconazol, ketokonazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox, clopidogrel,andere antidiabetica, monoamineoxidaseremmers (MAOI), niet-selectieve bètablokkers, angiotensineconversie-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, NSAID s, octreotide, alcohol en anabole steroïden. Gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal daags), een remmer van CYP2C8, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) vergroot de AUC van repaglinide met een factor 8,1 en de C max met een factor 2,4 bij gezonde vrijwilligers. De halfwaardetijd werd verlengd van 1,3 uur tot 3,7 uur, wat mogelijk leidde tot een versterkt en verlengd suikerspiegelverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide na 7 uur steeg met een factor 28,6 door gemfibrozil. Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal daags), een matige CYP2C8-remmer en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg vergrootte de AUC, C max en T½ van repaglinide (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significante effecten op de bloedglucoseconcentraties. Dit uitblijven van farmacodynamisch effect werd waargenomen met een subtherapeutische dosis van repaglinide. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd bepaald voor doseringen hoger dan 0,25 mg voor repaglinide en 320 mg voor trimethoprim, moet gelijktijdig gebruik van trimethoprim met repaglinide vermeden worden. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet de suikerspiegel zorgvuldig opgevolgd worden en is nauwlettend klinisch toezicht nodig (zie rubriek 4.4). Rifampicine, een krachtige remmer van CYP3A4, maar ook CYP2C8, werken zowel als inductor en inhibitor van het repaglinidemetabolisme. Zeven dagen voorbehandeling met rifampicine (600 mg), gevolgd door gelijktijdige toediening van repaglinide (een eenmalige dosis van 4 mg) op dag zeven leverde een 50% kleinere AUC op (effect van een gecombineerde inductie en inhibitie). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste rifampicinedosis werd toegediend, kromp de AUC van repaglinide met 80% (effect van inductie alleen). Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine en repaglinide kan het dus nodig zijn om de dosering van repaglinide aan te passen. Dit moet gebaseerd worden op zorgvuldig opgevolgde suikerspiegelconcentraties bij het begin van de rifampicinebehandeling (acute inhibitie), na toediening (gemengde inhibitie en inductie), stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na stopzetting van rifampicine, als het inducerende effect van rifampicine verdwenen is. Er kan niet uitgesloten worden dat andere inductoren, bv. fenytoïne, carbamazepine., fenobarbital, sint-janskruid een vergelijkbaar effect hebben. Het effect van ketoconazol, een prototype van een krachtige en competitieve remmer van CYP3A4, op de farmacokinetiek van repaglinide werd bestudeerd bij gezonde patiënten. Gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol vergrootte de AUC en verhoogde de C max van repaglinide met een factor 1,2 met profielen van suikerspiegelconcentraties die minder dan 8% veranderden bij gelijktijdige toediening (een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide). Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een inhibitor van CYP3A4, werd ook bestudeerd bij gezonde vrijwilligers en dit vergrootte de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glucosewaarde waargenomen bij gezonde vrijwilligers. In een interactieonderzoek bij gezonde vrijwilligers zorgde gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige inhibitor van CYP3A4 op basis van het mechanisme, voor een lichte toename van de AUC van repaglinide met een factor 1,4 en van de C max met 1,7 en voor een toename van de gemiddelde incrementele AUC van seruminsuline met 1,5 en de maximale concentratie met 1,6. Het exacte mechanisme voor deze interactie is nog niet duidelijk.

5 In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers zorgde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (herhaaldelijke toediening van 100 mg) voor een toename van de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk ongeveer 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet werd bepaald met hogere doseringen dan 0,25 mg voor repaglinide, moet gelijktijdig gebruik van ciclosporine met repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk lijkt, is zorgvuldige klinische opvolging en opvolging van de suikerspiegel geboden (zie rubriek 4.4). In een interactiestudie met gezonde vrijwilligers leidde gelijktijdige toediening van deferasirox (30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (één dosis, 0,5 mg) tot een stijging van de systemische blootstelling aan repaglinide (AUC) met een factor 2,3 ten opzichte van de controlegroep) (90% BI [2,03-2,63]), een stijging van de C max met een factor 1,6 (90% CI [1,42-1,84]) en een kleine, significante daling van de bloedglucosewaarden. Aangezien de interactie niet is aangetoond met doseringen hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt, moet een zorgvuldige klinische controle en zorgvuldige controle van de bloedglucose worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). In een interactiestudie met gezonde vrijwilligers leidde gelijktijdige toediening van clopidogrel (oplaaddosis van 300 mg), een CYP2C8-remmer, tot een stijging van de blootstelling (AUC0 ) aan repaglinide met factor 5,1. Continue toediening van clopidogrel (dagelijkse dosis van 75 mg) verhoogde de blootstelling (AUC0 ) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden werd waargenomen. Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Gelijktijdige toediening van cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine met repaglinide (allemaal CYP3A4-substraten), veranderde de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant. Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische gegevens van digoxine, theofylline of warfarine bij evenwicht, wanneer toegediend aan gezonde vrijwilligers. Doseringsaanpassing van deze verbindingen is daarom niet noodzakelijk bij gelijktijdige toediening met repaglinide. De volgende stoffen kunnen het hypoglykemiërende effect van repaglinide verzwakken: Orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica. Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of stopgezet bij een patiënt op repaglinide, moet de patiënt onder nauwlettend toezicht gehouden worden voor veranderingen in de glykemische controle. Wanneer repaglinide samen wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die voornamelijk door de gal worden uitgescheiden, zoals repaglinide, moet rekening gehouden worden met mogelijke interacties. Pediatrische patiënten Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd bij kinderen en jongeren. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er is geen onderzoek verricht met repaglinide bij zwangere vrouwen. Repaglinide moet worden vermeden tijdens de zwangerschap. Borstvoeding Er zijn geen studies uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding gaven. Repaglinide mag niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven. Vruchtbaarheid

6 Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan beschreven in rubriek Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Repaglinide heeft geen directe invloed op het vermogen om te rijden en machines te gebruiken, maar kan hypoglykemie veroorzaken. Patiënten moeten de raad krijgen om voorzorgen te nemen om hypoglykemie te vermijden tijdens het autorijden. Dit is vooral belangrijk bij personen die zwakkere waarschuwingstekenen hebben van hypoglykemie of ze niet zien aankomen of die vaak aanvallen hebben van hypoglykemie. In deze omstandigheden moet overwogen worden of het raadzaam is om een auto te besturen 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest gemelde bijwerkingen zijn veranderingen in de bloedglucosewaarden, d.w.z. hypoglykemie. Het optreden van dergelijke reacties is afhankelijk van individuele factoren, zoals eetgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm Op basis van de ervaring met repaglinide en met andere hypoglykemische geneesmiddelen zijn de volgende bijwerkingen gezien: De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot < 1/1.000); zeer zelden ( < 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Immuunsysteemaandoeni Allergische reacties* ngen Zeer zelden Voedings- en Hypoglykemie Vaak stofwisselingsstoornissen Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid Niet bekend Oogaandoeningen Refractiestoornis* Zeer zelden Hartaandoeningen Cardiovasculaire ziekte Zelden Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn, diarree Braken, constipatie Vaak Zeer zelden Lever- en galaandoeningen Misselijkheid Niet bekend Abnormale leverfunctie, Zeer zelden verhoogde leverenzymen* Huid- en onderhuidaandoeningen Overgevoeligheid* Niet bekend * zie rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Allergische reacties Veralgemeende overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.

7 Refractiestoornissen Van veranderingen in suikerspiegel is bekend dat ze leiden tot voorbijgaande visusstoornissen, vooral in het begin van de behandeling. Zulke stoornissen werden alleen gemeld in zeer weinig gevallen na het begin van de repaglinidebehandeling. Geen van deze gevallen heeft geleid tot stopzetting van de repaglinidebehandeling in klinisch onderzoek. Abnormale leverfunctie, verhoogde leverenzymen Geïsoleerde gevallen van verhoogde leverenzymen zijn gemeld tijdens de behandeling met repaglinide. De meeste gevallen waren licht en tijdelijk van aard, en zeer weinig patiënten hebben de behandeling beëindigd vanwege verhoogde leverenzymen. In zeer zeldzame gevallen is ernstig leverfalen gemeld. Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden in de vorm van erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Er is geen reden om kruisallergeniciteit met sulfonylureum te vermoeden, vanwege het verschil in chemische structuur. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Repaglinide werd toegediend met wekelijks opgevoerde doses van 4-20 mg viermaal daags over een periode van 6 weken. Er zijn geen veiligheidsproblemen opgetreden. Aangezien hypoglykemie in dit onderzoek werd vermeden door een verhoogde calorie-inname, kan een relatieve overdosering leiden tot een versterkt glucoseverlagend effect met ontwikkeling van hypoglykemische symptomen (duizeligheid, transpireren, tremor, hoofdpijn enz.). Als deze symptomen optreden, moeten de gepaste maatregelen getroffen worden om de lage suikerspiegel bij te sturen (orale koolhydraten). Ernstigere hypoglykemie met stuipen, bewustzijnsverlies of coma moeten behandeld worden met intraveneuze glucose. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige suikerspiegelverlagende geneesmiddelen, excl. insulines, ATC-code: A10BX02 Werkingsmechanisme Repaglinide is een kort werkend oraal secretagoog. Repaglinide verlaagt de bloedglucoseconcentratie acuut door de afgifte van insuline uit de pancreas te stimuleren, een effect afhankelijk van het functioneren van de β-cellen in de eilandjes van Langerhans. Repaglinide sluit de ATP-afhankelijke kaliumkanalen in de β-celmembraan via een doelwitproteïne dat verschilt van dat voor andere secretagogen. Hierdoor depolariseert de β-cel en dit leidt tot een opening van de calciumkanalen. De resulterende toegenomen calciuminflux induceert de insulineuitscheiding uit de β-cel. Farmacodynamische effecten Bij type 2-diabetici trad de insulinotrope respons op een maaltijd op binnen 30 minuten na een orale dosis van repaglinide. Dit leidde tot een suikerspiegelverlagend effect tijdens de maaltijdperiode. De verhoogde insulineconcentratie hield niet langer aan dan de duur van de stimulatie door de maaltijd.

8 De plasmarepaglinideconcentratie daalde snel en 4 uur na toediening werden lage concentraties waargenomen in het plasma van type 2-diabetici. Klinische werkzaamheid en veiligheid Een dosisafhankelijke daling in de suikerspiegel werd aangetoond bij type 2-diabetici bij toediening in doses van 0,5 tot 4 mg repaglinide. Klinische onderzoeksresultaten hebben aangetoond dat repaglinide optimaal werkt bij toediening vóór de hoofdmaaltijden (preprandiale toediening). De doses worden gewoonlijk ingenomen binnen 15 minuten voor de maaltijd, maar dit kan variëren van onmiddellijk tot 30 minuten vóór de maaltijd. Eén epidemiologisch onderzoek wees op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten op repaglinide vergeleken met patiënten op sulfonylureum (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Repaglinide wordt snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, wat leidt tot een snelle stijging in de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. De piekplasmaconcentratie treedt op binnen één uur na toediening. Nadat de piek bereikt wordt, daalt de plasmaconcentratie snel. De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biobeschikbaarheid van 63% (CV 11%). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van repaglinide, als repaglinide werd toegediend 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand. Tijdens klinisch onderzoek werd een hoge interindividuele variabiliteit (60%) in de plasmaconcentraties van repaglinide waargenomen. De intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide getitreerd moet worden op basis van de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door de intra-individuele variabiliteit. Distributie De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een laag distributievolume, 30 l (consistent met de distributie in de intracellulaire vloeistof), en een sterke binding aan plasma-eiwitten bij de mens (meer dan 98%). Eliminatie Repaglinide wordt snel geëlimineerd uit het bloed, binnen 4-6 uur. De plasmaeliminatiehalfwaardetijd is ongeveer één uur. Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd. De metabolieten van repaglinide worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een kleine fractie van de toegediende dosis (minder dan 8%) verschijnt in de urine, hoofdzakelijk als metabolieten. Minder dan 1% van repaglinide wordt teruggevonden in de feces. Speciale patiëntengroepen De blootstelling aan repaglinide is sterker bij patiënten met leverinsufficiëntie en bejaarde type 2- diabetici. De AUC (SD) na een blootstelling van 2 mg als eenmalige dosis (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x u (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x u (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie, en 117,9 ng/ml x u (83,8) bij bejaarde type 2-diabetici. Na een behandeling van 5 dagen met repaglinide (2 mg x 3/dag) bij patiënten met een ernstig verstoorde nierfunctie (creatinineklaring: ml/min), toonden de resultaten een significante stijging (verdubbeling) van de blootstelling (AUC) en de halfwaardetijd (t 1/2) vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens beschikbaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

9 Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico op voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit en carcinogeen vermogen. Repaglinide werd niet teratogeen bevonden in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale ledemaatontwikkeling bij foetussen en pasgeboren jongen van ratten werden waargenomen bij vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Repaglinide Sandoz 0,5 mg tabletten Glycerol 85% Meglumine Maiszetmeel Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Hydroxypropylcellulose Poloxameer type 188 Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat Polacriline kalium USP/NF Microkristallijne cellulose Repaglinide Sandoz 1 mg tabletten Glycerol 85% Meglumine Maiszetmeel Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Hydroxypropylcellulose Poloxameer type 188 Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat Polacriline kalium USP/NF Microkristallijne cellulose IJzeroxidegeel (E 172) Repaglinide Sandoz 2 mg tabletten Glycerol 85% Meglumine Maiszetmeel Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Hydroxypropylcellulose Poloxameer type 188 Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat Polacriline kalium USP/NF Microkristallijne cellulose IJzeroxiderood (E 172) Repaglinide Sandoz 4 mg tabletten Glycerol 85% Meglumine Maiszetmeel Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Hydroxypropylcellulose Poloxameer type 188 Colloïdaal watervrij silica

10 Magnesiumstearaat Polacriline kalium USP/NF Microkristallijne cellulose IJzeroxiderood (E 172) IJzeroxidegeel (E 172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar voor HDPE flessen: houdbaarheid na het openen: 6 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

11 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Over het algemeen zijn aluminium/aluminium blisterverpakkingen en HDPE flessen beschikbaar met een PP schroefdop die silicagel bevatten als droogmiddel. De blisterverpakking (aluminium/aluminium) bevat respectievelijk 30, 60, 90, 120, 270 tabletten. De flessen (HDPE) bevatten respectievelijk 30, 60, 90, 250 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgen voor het verwijderen Geen speciale vereisten. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 0,5 mg: BE BE mg: BE BE mg: BE BE mg: BE BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: Datum van laatste verlenging: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van goedkeuring : 04/2016