Management of first trimester miscarriage; new insight in old dilemmas Verschoor, M.A.C.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Management of first trimester miscarriage; new insight in old dilemmas Verschoor, M.A.C. Link to publication Citation for published version (APA): Verschoor, M. A. C. (2017). Management of first trimester miscarriage; new insight in old dilemmas General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 25 Sep 2017

2 CHAPTER 2 Treatment options for first trimester miscarriage: new insights (article in Dutch) M.A.C. Verschoor M. Lemmers M.Z. Wekker W.M. Ankum B.W.M. Mol M. Goddijn Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2014;158:A7900 (Dutch)

3 22 Chapter 2 Abstract Een miskraam is de meest voorkomende complicatie in het eerste trimester van de zwangerschap. Er zijn 3 behandelopties voor vrouwen met een vroege miskraam: afwachten, curettage of medicamenteuze behandeling. Traditioneel is curettage de meest toegepaste behandeling, maar zowel een afwachtend beleid als medicamenteuze behandeling met misoprostol zijn kosteneffectiever. Curettage vergroot het risico op chirurgische complicaties en intra-uteriene verklevingen (syndroom van Asherman), en is geassocieerd met vroeggeboorte bij een volgende zwangerschap. Na adequate voorlichting is de voorkeur van de vrouw doorslaggevend; de behandelkeuze voor vroege miskramen leent zich bij uitstek voor gezamenlijke besluitvorming. In Nederland ontbreekt een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van vrouwen met een miskraam.

4 Treatment options for first trimester miscarriage 23 Casus Bij een 32-jarige vrouw, gravida 2 para 1, wordt bij een amenorroeduur van 8 weken echoscopisch vastgesteld dat de zwangerschap niet vitaal is. In overleg met de verloskundige besluit patiënte een week te wachten op een spontane miskraam. Er treedt in die week geen bloed- en weefselverlies op, waarna de verloskundige haar naar de tweede lijn verwijst. Na counseling over mogelijke behandelopties kiest patiënte voor medicamenteuze behandeling met misoprostol. Hierop verliest zij na 24 h het zwangerschapsproduct. Een week na deze behandeling is het cavum uteri leeg en kan patiënte uit verdere controle worden ontslagen. 2 Introductie Een miskraam is de meest voorkomende zwangerschapscomplicatie. Van alle zwangerschappen eindigt 10-15% in een miskraam in het eerste trimester; dit komt in Nederland neer op zo'n miskramen per jaar (bron: Prismant Landelijke LMR informatie ). Er zijn verschillende behandelopties voor vrouwen met een vroege miskraam: afwachten, chirurgisch ingrijpen (curettage) of medicamenteuze behandeling. In het verleden werd aan vrouwen met een miskraam een afwachtend beleid of een vacuümcurettage aangeboden, maar recent is medicamenteuze behandeling met misoprostol ook effectief gebleken.(1-4) In 2004 verscheen de NHG standaard 'Miskraam';(5) hierin wordt de medicamenteuze behandeling met misoprostol niet genoemd. De Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen maakte met de NHG landelijke afspraken over de begeleiding en verwijzing van vrouwen met een miskraam. In deze overeenkomst wordt medicamenteuze therapie kort benoemd maar niet uitgewerkt.(6) Een richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie of een multidisciplinaire richtlijn met inbreng van zowel eerste- als tweedelijnshulpverleners ontbreekt vooralsnog. In dit artikel bespreken wij de stand van zaken rondom de behandeling van vrouwen met een miskraam en schetsen wij de behoefte aan een landelijke richtlijn over dit onderwerp. Zoekstrategie Om relevante literatuur, met name over medicamenteuze behandeling, te identificeren zochten we naar relevante artikelen in PubMed en de Cochrane Library. De volgende zoektermen werden daarbij gebruikt: PATIENTS ((incomplete[tiab] OR missed[tiab] OR spontaneous[tiab]) AND abortion*[tiab]) OR miscarriage*[tiab] OR pregnancy failure [tiab] AND INTERVENTION Misoprostol [Mesh] OR misoprostol[tiab] OR cytotec[tiab] OR SC [tiab] OR SC [tiab] OR SC29333[tiab]. Referenties van de gevonden artikelen werden gescand op relevante citaties. We overwogen alleen studies met een publicatiedatum vanaf het jaar 2000 voor bespreking in dit artikel, omdat met name de medicamenteuze behandeling pas in de 21e eeuw een grote vlucht heeft genomen.

5 24 Chapter 2 Definities Een miskraam in het eerste trimester is het spontane verlies van een intra-uteriene zwangerschap. De term 'miskraam' wordt ook gebruikt voor de doorgaans echoscopische diagnose van een niet-vitale zwangerschap tijdens het eerste trimester. De symptomen van een miskraam zijn vaginaal bloed- en weefselverlies, buikkrampen en pijn. Overigens duidt bloedverlies niet altijd op een miskraam: van alle zwangere vrouwen heeft ongeveer 20% bloedverlies in het eerste trimester. Bij 50% van hen blijft de zwangerschap daarbij behouden.(7) Door het verrichten van echoscopieën in het eerste trimester wordt de diagnose 'miskraam' steeds vaker vastgesteld voordat symptomen optreden. Het echoscopische beeld kenmerkt zich dan door een afwezige of gestopte hartactie bij een embryo met een kruin-stuitlengte ('crown-rump length', CRL) 7,0 mm, of door een lege vruchtzak (zwangerschapsring 25,0 mm zonder embryo en/of dooierzak).(8) De term 'missed abortion' werd gehanteerd toen echoscopie in het eerste trimester nog niet gebruikelijk was en dient niet meer gebruikt te worden. Men kan beter spreken van een 'niet-vitale zwangerschap'.(9) Bij toenemend bloedverlies en ontsluiting is de 'miskraam in gang'. Bij volledige uitdrijving (expulsie) van het zwangerschapsweefsel is de miskraam compleet. Bij een incomplete miskraam is er nog zwangerschapsweefsel aanwezig in utero. Behandeling Er zijn 3 behandelopties voor een miskraam: afwachten, chirurgisch ingrijpen in de vorm van een curettage, of medicamenteuze behandeling. Van de diverse medicamenteuze opties wordt misoprostol het meest gebruikt. Een enquête die werd uitgevoerd in 2013 laat zien dat inmiddels bijna alle gynaecologische centra misoprostol aanbieden als behandeloptie.(10) Wel is er variatie in de medicatieschema's en zijn er diverse misoprostolregimes in gebruik. Afwachten De meest terughoudende behandeloptie is wachten op spontane expulsie van het zwangerschapsweefsel. De gerapporteerde succespercentages verschillen en hangen af van het moment van diagnose en de duur van het afwachten. In een studie uit 2002 trad bij 37% van de vrouwen met een niet-vitale zwangerschap binnen 1 week een complete miskraam op en bij bijna 50% binnen 6 weken.(11) In een review uit 2004 werden bij een follow-upduur die varieerde van 3 dagen tot 6 weken succespercentages van genoemd.(12) Bij een incomplete miskraam lijkt afwachtend beleid effectiever dan bij een niet-vitale zwangerschap met een intacte vruchtzak voordat er symptomen zijn. Bij een incomplete miskraam resulteert afwachten bij 50-80% van de vrouwen in het verdwijnen van het resterende weefsel.(13) De duur van het bloedverlies is bij afwachten langer dan bij een curettage, maar het aantal infecties verschilt niet. Ook bespaart afwachten vergeleken met direct behandelen gemiddeld ruim 600 euro per patient.(14) Een ander voordeel van afwachten is dat vrouwen het proces in hun eigen omgeving kunnen ondergaan. De nadelen zijn dat het proces onvoorspelbaar is en dat het bloedverlies langer aanhoudt; dit zijn beide argumenten om niet voor deze optie te kiezen. Tevens is er een kans op een incomplete miskraam, waardoor soms alsnog een curettage nodig is; bij ruim bloedverlies kan dat in een spoedsetting zijn.

6 Treatment options for first trimester miscarriage 25 Uiteindelijk is de tevredenheid van vrouwen die afwachten groot: 84% van de vrouwen die kiezen voor afwachten zou dit een volgende keer weer doen.(15) Curettage Een curettage is effectief: bij meer dan 90% van de patiënten is het cavum uteri bij echoscopische controle na de ingreep leeg.(12, 14) Bij een klassieke curettage wordt de inhoud van het cavum met een curette verwijderd; bij een vacuümcurettage wordt het zwangerschapsproduct afgezogen met vacuüm. Volgens een review uit 2010 met in totaal 550 patiënten heeft vacuümcurettage de voorkeur boven een klassieke curettage, omdat de eerste minder bloedverlies geeft (gemiddeld verschil: -17,1 ml; 95%BI: -24, ,15), kan worden uitgevoerd in een poliklinische setting onder lokale anesthesie, en minder pijnlijk is (relatief risico (RR): 0,74; 95%-BI: 0,61-0,90).(16) Theoretisch is ook de kans op intra-uteriene verklevingen (syndroom van Asherman) groter na een klassieke curettage. Deze intrauteriene adhesies kunnen leiden tot een verstoorde menstruatie, onvruchtbaarheid of een herhaalde miskraam. Volgens een recente meta-analyse met in totaal 1770 patiënten vormen deze adhesies zich bij gemiddeld 19,1% van de vrouwen na een curettage, maar niet alle patiënten ontwikkelen ook daadwerkelijk klachten.(17) Een ander langetermijnrisico is de kans op vroeggeboorte in volgende zwangerschappen. Grote cohortstudies tonen een verhoogd risico van 25-60%, terwijl bij meerdere curettages het risico nog verder oploopt (Odds ratio: 1,74; 95% BI: 1,10-2,76) (Lemmers M, schriftelijke mededeling, 2014).(18) Mogelijke acute complicaties van curettage zijn uterusperforatie, cervixlaesies, infecties en anesthesiologische complicaties. De risico's hierop zijn klein (incidentie: < 5%), maar deze complicaties kunnen wel leiden tot ernstige morbiditeit, zoals darm- en blaasletsel. Gezien de nieuwe inzichten in de langetermijncomplicaties is een curettage mogelijk niet de behandeling van eerste keuze wanneer er niet-invasieve, effectieve en kosteneffectieve alternatieven voorhanden zijn. 2 Medicamenteuze behandeling Er zijn meerdere medicamenten die gebruikt kunnen worden om expulsie van het zwangerschapsweefsel te bewerkstellingen. Misoprostol is hiervan het meest onderzocht en toegepast.(2) Deze prostaglandine E1-analoog werd in eerste instantie ontwikkeld voor de preventie van maagulcera, maar kent zonder officiële registratie inmiddels ook diverse toepassingen binnen de gynaecologie en obstetrie. Zo wordt misoprostol gebruikt voor inductie van de baring bij intrauteriene sterfte, voor inductie van a terme baringen en als uterotonicum bij hemorragie post partum.(2) Ook wordt het gebruikt voor abortus provocatus.(1) Het gebruik van misoprostol bij niet-vitale zwangerschappen is relatief nieuw en de gerapporteerde effectiviteit ervan verschilt. Afhankelijk van de gebruikte dosering van misoprostol (variërend van 100 tot 800 µg), de toedieningsweg, het al dan niet geven van een herhaaldosering, en de tijd die wordt afgewacht alvorens eventueel alsnog wordt gecuretteerd (variërend van 3 dagen tot 2 weken), heeft ten minste 50% maar in sommige situaties meer dan 90% van de patiënten na behandeling een leeg cavum uteri.(2-4) De tijd tot expulsie van het zwangerschapsproduct is bij misoprostol beduidend sneller dan bij placebo (RR: 4,7; 95%-BI: 2,7-8,3 voor expulsie binnen 24 h na start van behandeling), terwijl het relatief risico op het alsnog ondergaan van een curettage kleiner is (2 trials, n = 104; RR: 0,40: 95%-BI: 0,26-0,60).(2) Een mogelijk nadeel van het gebruik van misoprostol is het optreden van ruim bloedverlies waardoor een acute curettage alsnog noodzakelijk wordt. De hoeveelheid bloedverlies bij misoprostolbehandeling is weliswaar groter dan bij een curettage, maar dit lijkt klinisch niet relevant

7 26 Chapter 2 omdat de duur van het bloedverlies beperkt is tot enkele dagen en er geen significante daling van de hemoglobinewaarde is.(19) De meest voorkomende bijwerkingen van misoprostol zijn misselijkheid, braken en diarree.(13) De expulsie van het zwangerschapsproduct kan gepaard gaan met al dan niet hevige buikkrampen. Er lijkt echter geen verschil in pijnbeleving te zijn vergeleken met een curettage.(13) Pijnstilling met NSAID's, eventueel in combinatie met paracetamol, lijkt afdoende; er is geen verschil in gebruik van opiaten bij misoprostolbehandeling vergeleken met placebo.(13) De kosten van een primaire behandeling met misoprostol zijn gemiddeld 550 euro lager dan die van een primaire curettage, ook als wordt gecorrigeerd voor eventuele aanvullende behandeling.(20) Hoewel misoprostol bewezen effectief is, is er geen richtlijn voor de toe te passen dosering of voor het combineren met mifepriston, een glucocorticoïd met antiprogestagene werking. In Nederland alleen al zijn 23 verschillende protocollen in omloop voor het gebruik van misoprostol bij een miskraam.(10) Misoprostol kan op verschillende manieren worden toegediend: vaginaal, oraal, sublinguaal of buccaal.(2) Het meest beschreven is een vaginale dosis van 800 µg of een orale dosis van 600 µg, die vaak na h wordt herhaald als geen expulsie plaatsvond. De richtlijn 'Ectopic pregnancy and miscarriage' van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) van het Royal College of Obstetricians and Gynaecologists in Groot-Brittannië adviseert een éénmalige dosis van 800 µg vaginaal, of oraal als de patiënt dat prefereert.(8) In 2006 verscheen de Cochrane-review 'Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks)'.(2) Sindsdien zijn diverse nieuwe studies gepubliceerd die verschillende doseringen misoprostol met elkaar vergeleken. De review wordt daarom momenteel bijgewerkt. Het gebruik van mifepriston 200 mg oraal h voordat misoprostol wordt genomen, kan het slagingspercentage van de behandeling mogelijk verder verhogen. Bij abortus provocatus wordt dit al toegepast.(1) De antiprogestagene werking leidt tot een snellere loslating van het zwangerschapsweefsel en tot verweking en dilatatie van de cervix. Vrouwen met een niet-vitale zwangerschap hebben echter al dalende progesteronspiegels. Eerdere studies vonden bovendien tegenstrijdige resultaten, waardoor de toegevoegde waarde van mifepriston onduidelijk is. Daarom zal binnenkort in Nederland een nieuw onderzoek starten, de M&M-trial (ABR NL , EudraCT ), waarin éénmalige behandeling met misoprostol 800 µg oraal voorafgegaan wordt door inname van mifepriston 600 mg oraal of placebo. Wanneer er bij echoscopische controle na misoprostolbehandeling resterend zwangerschapsweefsel wordt gezien, wordt vaak overgegaan op curettage. Mogelijk verdwijnt de zwangerschapsrest alsnog spontaan, bijvoorbeeld bij de eerstvolgende menstruatie, maar goede informatie over de beste behandeling ontbreekt. In 2012 startte een multicentrische RCT, de MisoREST-studie (MisoREST staat voor 'Zwangerschapsrest na misoprostol'), waarin de effectiviteit en kosteneffectiviteit van curettage na incomplete expulsie van een miskraam in het eerste trimester wordt vergeleken met afwachtend beleid. De resultaten hiervan worden medio 2015 verwacht.(21) Overigens kan misoprostol in een lage dosering ook voorafgaand aan een curettage worden gegeven, met als doel het verweken van de cervix en het vergemakkelijken van de toegang tot het cavum uteri. Mogelijk verlaagt dit het risico op chirurgische complicaties. Dit onderwerp verdient nader onderzoek.(22)

8 Treatment options for first trimester miscarriage 27 Implicaties voor de klinische praktijk Op het gebied van behandeling treedt een verschuiving op van chirurgisch ingrijpen met curettage naar medicamenteuze behandeling met misoprostol. Dit is een non-invasieve en goedkope behandeloptie. Een afwachtend beleid of medicamenteuze behandeling verkleint het risico op chirurgische complicaties of het syndroom van Asherman. Er bestaan in Nederland echter grote regionale verschillen in behandeling. Een richtlijn is een eerste stap om deze praktijkvariatie, die mogelijk leidt tot inefficiënte behandeling van een grote groep patiënten, te verminderen. Wellicht kan hiervoor de bestaande NICE richtlijn als leidraad gebruikt worden.(8) De voorkeur van de patiënte is van groot belang bij de keuze voor een behandeling. Met kennis over de verschillende behandelopties, hun effectiviteit en hun voor- en nadelen is gezamenlijke besluitvorming goed mogelijk. De patiënte dient daarbij uiteraard voorgelicht te worden over de beschikbare opties. Zij moet weten dat een curettage het effectiefst is, maar ook de grootste risico's kent. Met name over de langetermijnrisico s wordt steeds meer bekend. Verder moet zij geïnformeerd worden over de effectiviteit van een afwachtend beleid of medicamenteuze behandeling, en over de opties wanneer er na de behandeling toch een zwangerschapsrest achterblijft. Voor vrouwen telt de mate van ervaren pijn en de tijd tot zij hun dagelijkse activiteiten kunnen hervatten het zwaarst in de keuze voor een behandeling.(23) Dit zou dan ook aan orde moeten komen in de counseling. Het aantal onderzoeken dat de duur van het ziekteverlof bestudeerde is echter beperkt. Een studie vergeleek 4 groepen patiënten: 2 groepen waren gerandomiseerd tussen curettage (n = 52) of medicamenteuze behandeling (n = 53), 1 groep kreeg curettage vanwege de behandelvoorkeur van de patiënte (n = 424) en 1 groep kreeg medicamenteuze behandeling vanwege voorkeur van de patiënte (n = 303). Patiënten die kozen voor medicamenteuze behandeling hadden een korter ziekteverlof (1 dag) dan vrouwen die kozen voor een curettage (2 dagen), en minder vrouwen in de medicamenteuze groep waren langer dan 1 week afwezig. In de gerandomiseerde onderzoeksarmen waren deze getallen juist omgekeerd.(24) Vanuit maatschappelijk oogpunt is de vraag aan de orde of de invasievere en duurdere curettage als primaire behandeling moet worden aangeboden, terwijl er met afwachten en misoprostolbehandeling non-invasieve en kosteneffectieve alternatieven beschikbaar zijn. Van de jaarlijks vrouwen met een miskraam wordt nu naar schatting de helft gecuretteerd. Wanneer deze patiënten in plaats daarvan primair misoprostol zouden krijgen en dit bij 90% van hen effectief is, scheelt dit 9000 curettages; dit komt overeen met bijna 5 miljoen euro per jaar. Gezien de noodzaak tot evaluatie van de zorgkosten is ook dit een belangrijk gegeven. 2 Advies NICE richtlijn De NICE-richtlijn adviseert om eerst 1-2 weken af te wachten, om medicamenteuze behandeling aan te bieden wanneer afwachten niet acceptabel is voor de patiënte, en slechts in uitzonderingsgevallen direct een curettage aan te bieden.(8) Dit beleid kan ook in een nieuwe Nederlandse richtlijn overwogen worden. Conclusie Een miskraam in het eerste trimester is de meest voorkomende zwangerschapscomplicatie. Naast een afwachtend beleid en curettage wordt inmiddels ook medicamenteuze behandeling met misoprostol door bijna alle gynaecologen aangeboden als behandeloptie. Er wordt steeds meer bekend over de

9 28 Chapter 2 nadelige langetermijneffecten van curettage. Er is een grote praktijkvariatie bij de behandeling van vrouwen met een miskraam; een richtlijn kan de zorg voor deze patiënten optimaliseren. De voorkeur van de vrouw is van groot belang bij de behandelkeuze. Leerpunten Een miskraam in het eerste trimester is de meest voorkomende zwangerschapscomplicatie. In het verleden waren de meest toegepaste behandelopties voor vrouwen met een vroege miskraam een afwachtend beleid of curettage. In Nederland is geen multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van vrouwen met een vroege miskraam. Het gebruik van misoprostol wordt steeds vaker toegepast als primaire behandeling van vrouwen met een vroege miskraam; er is echter een grote praktijkvariatie. Curettage vergroot het risico op chirurgische complicaties en intra-uteriene verklevingen (syndroom van Asherman), en is geassocieerd met vroeggeboorte bij een volgende zwangerschap. De keuze voor de behandeling van vrouwen met een vroege miskraam leent zich bij uitstek voor gezamenlijke besluitvorming.

10 Treatment options for first trimester miscarriage 29 References 1. Brouns J, Burger MPM, Van Wijngaarden WJ. Evaluation of the introduction of a new treatment for the termination of pregnancy in The Netherlands. Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. 2010;89(9): Neilson JP, Hickey M, Vasquez J. Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006(3). 3. Trinder J, Brocklehurst P, Porter R, Read M, Vyas S, Smith L. Management of miscarriage: expectant, medical, or surgical? Results of randomised controlled trial (miscarriage treatment (MIST) trial). British Medical Journal. 2006;332(7552): Zhang J, Gilles JM, Barnhart K, Creinin MD, Westhoff C, Frederick MM, et al. A comparison of medical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure. New England Journal of Medicine. 2005;353(8): Flikweert S W-dWM, Meijer LJ, De Jonge A, Van Balen JAM.. NHG-standaard Miskraam (Tweede herziening). Huisarts & Wetenschap. 2004;47: Boomsma LJ DD, Van Balen JAM, et al. Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak Miskraam. Huisarts & Wetenschap. 2006;49: Wittels KA PA, Brown DF, Camargo Jr CA. United States emergency department visits for vaginal bleeding during early pregnancy, American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2008;198(523):e NICE. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management Van Oppenraaij RH GM, Lok CA, Exalto N. De jonge zwangerschap: revisie van de Nederlandse benamingen voor klinische en echoscopische bevindingen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2008;152: Verschoor MA LM, Wekker MZ, Huirne JA, Goddijn M, Mol BW, Ankum WM. Practice variation in the management of first trimester miscarriage in the Netherlands: a nationwide survey. Obstetrics and Gynecology International 2014;2014: Wieringa-de Waard M, Vos J, Bonsel GJ, Bindels PJE, Ankum WM. Management of miscarriage: a randomized controlled trial of expectant management versus surgical evacuation. Human Reproduction. 2002;17(9): Graziosi GC MB, Ankum WM, Bruinse HW. Management of early pregnancy loss. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2004;86: Neilson JP, Gyte GML, Hickey M, Vazquez JC, Dou LX. Medical treatments for incomplete miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013(3). 14. Nanda K, Lopez LM, Grimes DA, Peloggia A, Nanda G. Expectant care versus surgical treatment for miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012(3). 15. Wieringa-de Waard M, Bindels PJE, Vos J, Bonsel GJ, Stalmeier PFM, Ankum WM. Patient preferences for expectant management vs. surgical evacuation in first-trimester uncomplicated miscarriage. Journal of Clinical Epidemiology. 2004;57(2): Tuncalp O, Gulmezoglu AM, Souza JP. Surgical procedures for evacuating incomplete miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010(9). 17. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, Brolmann HAM, et al. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome. Human Reproduction Update. 2014;20(2): Bhattacharya S, Lowit A, Bhattacharya S, Raja EA, Lee AJ, Mahmood T, et al. Reproductive outcomes following induced abortion: a national register-based cohort study in Scotland. Bmj Open. 2012;2(4). 19. Davis AR, Hendlish SK, Westhoff C, Frederick MM, Zhang J, Gilles JM, et al. Bleeding patterns after misoprostol vs surgical treatment of early pregnancy failure: results from a randomized trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2007;196(1):

11 30 Chapter Graziosi GCM, van der Steeg JW, Reuwer PHW, Drogtrop AP, Bruinse HW, Mol BWJ. Economic evaluation of misoprostol in the treatment of early pregnancy failure compared to curettage after an expectant management. Human Reproduction. 2005;20(4): Verschoor MAC, Lemmers M, Bossuyt PM, Graziosi GCM, Hajenius PJ, Hendriks DJ, et al. Surgical versus expectant management in women with an incomplete evacuation of the uterus after treatment with misoprostol for miscarriage: the MisoREST trial. Bmc Pregnancy and Childbirth. 2013; Kapp N, Lohr PA, Ngo TD, Hayes JL. Cervical preparation for first trimester surgical abortion. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010(2). 23. Petrou S, McIntosh E. Women's Preferences for Attributes of First-Trimester Miscarriage Management: A Stated Preference Discrete-Choice Experiment. Value in Health. 2009;12(4): Rorbye C, Norgaard M, Nilas L. Medical versus surgical abortion efficacy, complications and leave of absence compared in a partly randomized study. Contraception. 2004;70(5):393-9.