PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN POSTOPERATIEVE PIJN BIJ CHOLECYSTECTOMIE

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN POSTOPERATIEVE PIJN BIJ CHOLECYSTECTOMIE Melissa VEREECKEN Promotor: Prof. Dr. E. Mortier Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN POSTOPERATIEVE PIJN BIJ CHOLECYSTECTOMIE Melissa VEREECKEN Promotor: Prof. Dr. E. Mortier Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum Melissa Vereecken Prof. Dr. E. Mortier

5 Voorwoord Deze thesis werd geschreven in het kader van de masterproef , een onderdeel van de opleiding geneeskunde aan de universiteit Gent. De vraagstelling in deze thesis handelt over de werking van pre-emptieve en intra-peritoneale analgesie ter preventie van postoperatieve pijn bij cholecystectomie. Laparoscopische cholecystectomie is een frequente ingreep die vaak wordt uitgevoerd ter curatie van cholelithiasis. Postoperatieve pijn is een belangrijke complicatie, die vaak de oorzaak is van een verlengde hospitalisatie. Vandaar dat adequate pijnstilling in de postoperatieve setting zowel voor de patiënt als voor het ziekenhuis van groot belang is. De vraagstelling is gegroeid vanuit het concept of er mogelijkheden bestaan die de transitie van acute naar chronische pijn kunnen voorkomen. Dit werd nagekeken in de context van postoperatieve pijn. Ook mogelijkheden ter preventie van acute en chronische postoperatieve pijn werden bekeken. Ik heb gekozen voor het onderwerp pijn omdat deze klacht courant voorkomt. In elke discipline komt is dit aanwezig. Het onderwerp pijn vind ik intrigerend en komt in onze opleiding maar beknopt aan bod. Voor het schrijven van deze thesis was pijn een vaag begrip voor mij. Deze thesis heeft mij nieuwe inzichten gegeven in dit onderwerp. Pijn blijft een complex fenomeen en er blijven nog verschillende vragen onbeantwoord. Ik vond de vraagstelling van deze thesis echter één van de belangrijke. Hoe pijn voorkomen kan worden, is een essentiële vraag bij chronische pijn. Deze pijn kan immers niet altijd behandeld worden. Preventieve maatregelen treffen die ook daadwerkelijk efficiënt zijn, zou in de toekomst veel leed kunnen voorkomen. Het was met andere woorden een verrijkende ervaring om dieper in te gaan in de wereld van pijn. Daarom wil ik graag mijn promotor Prof. Dr. E. Mortier, afgevaardigd bestuurder van het UZgent, bedanken om me te begeleiden in dit interessante onderwerp. Steeds stond hij klaar om al mijn vragen te beantwoorden. Bovendien heeft hij me begeleid in de overmaat aan informatie rond dit onderwerp. Daarnaast wil ik zijn secretaresse mevr. M.-J. De Keyser bedanken voor het maken van afspraken. Verder wil ik ook mijn commissaris Prof. Dr. W. Buylaert bedanken. Ook Prof. Dr. J. Devulder en Dr. E. Crombez wil ik hier vermelden voor het mogen bijwonen van consultaties op de pijnkliniek. Tot slot wil ik ook familie en collega-studenten bedanken en in het bijzonder mijn vader en Frederick Dochy voor de nuttige tips en het nalezen van deze thesis. Melissa Vereecken i

6 Inhoudsopgave Voorwoord... i Inhoudsopgave...ii Abstract Inleiding Methodologie Resultaten Conclusie... 2 Inleiding Definitie van pijn Definities in verband met pijn Mechanisme Acute en chronische pijn Long-term potentiation Perifere sensitisatie Centrale sensitisatie Emotionele en psychologische componenten van chronische pijn Classificatie van pijn Indeling naar de duur van de pijn Indeling naar het onderliggend pathofysiologisch proces Indeling naar de oorsprong van de pijn Postoperatieve pijn Definitie Epidemiologie Mechanisme Risicofactoren Preventiemogelijkheden Het concept van pre-emptieve analgesie Definitie Doelstelling Medicatie Huidige evolutie ii

7 7. Ernst van de pijn Methodologie Onderzoeksvraag Methodologie Bronnen Sleutelwoorden Restricties In- en exclusiecriteria PICO Kwaliteitscontrole van de artikelen Hiërarchie van evidentie Resultaten Algemene karakteristieken van de geïncludeerde studies Cholecystectomie Primair eindpunt: postoperatieve pijn (VAS score) Secundair eindpunt: postoperatief analgeticum gebruik Secundair eindpunt: bijwerkingen Discussie Definitie Pre-emptief Pre-emptieve versus preventieve versus protectieve analgesie Cholecystectomie en pijn Pijntypes Multifactoriële oorzaken van pijn Psychologisch aspect Werkingsmechanisme analgetica en anesthetica NSAID/COX-2 inhibitoren NMDA receptor antagonisten Lokale wonde infiltratie Intra-peritoneale infiltratie Bespreking resultaten Pre-emptieve analgesie Intra-peritoneale infiltratie Toekomst iii

8 Conclusie Referentielijst Bijlagen... I 1. Tabellen... I 1.1. Tabel 1... I 1.2. Tabel 2... I 2. Toelatingen betreffende figuren... II 2.1. Figuur 1... II 2.2. Figuur 2... III 2.3. Figuur 3... V 2.4. Figuur 4... VII iv

9 Abstract 1.1. Inleiding Ondanks dat laparoscopische cholecystectomie leidt tot minder pijn dan de open procedure, is het geen pijnvrije operatie. De acute pijn na laparoscopische cholecystectomie is complex. Deze pijn is verantwoordelijk voor een verhoogde morbiditeit en veroorzaakt een verlengde hospitalisatieduur. Vandaar dat het belangrijk is om te zoeken naar goede postoperatieve pijnbestrijding. Hiervoor bestaan er verschillende technieken. Het doel van deze thesis bestaat erin om het effect van preemptieve en intra-operatieve analgesie te vergelijken. Bij pre-emptieve analgesie zal er specifiek gezocht worden naar het effect van NSAID/COX-2 inhibitoren en lokale wonde infiltratie. De resultaten worden preferentieel bekeken op lange termijn om het effect op chronische pijn te evalueren. Als dit niet mogelijk is, zal het effect op korte termijn bekeken worden. De intensiteit van acute pijn is immers een risicofactor voor het ontwikkelen van chronische pijn Methodologie Om het onderwerp te kunnen kaderen werd er eerst gezocht naar de pathofysiologie van acute en chronische pijn. Daarna werden het mechanisme dat aan de basis ligt van de transitie van acute naar chronische pijn en de verschillende preventiemogelijkheden bekeken. Tot slot werden preemptieve en intra-operatieve analgesie bestudeerd. Hiervoor werden er RCT s geïncludeerd. Er werd zowel op PubMed als op ISI Web of Science gezocht. In totaal werden er 25 RCT s gevonden. Eén artikel werd geweerd omdat het niet dubbelblind was Resultaten Er waren 24 studies die aan de inclusiecriteria voldeden. Voor pre-emptieve analgesie werden zowel NSAID/COX-2 inhibitoren als lokale wonde infiltratie besproken. Van de 8 studies met NSAID/COX-2 inhibitoren hadden er 6 een positief resultaat voor de VAS pijn score. Het effect op het postoperatief analgeticum gebruik was nog meer conform. Hier toonden 7 van de 8 studies een daling van het gebruik van analgetica aan. Bij lokale wonde infiltratie waren de resultaten globaal positief zowel voor de VAS pijnscore als voor het analgeticum gebruik. Er was slechts 1 studie met een negatief resultaat. Dit resultaat was er wanneer de vergelijking werd gemaakt tussen preincisionele toediening en deze na de verwijdering van de trocaar. Deze studie toonde echter een positief resultaat wanneer het vergeleken werd met placebo. Voor intra-peritoneale infiltratie waren de studies zeer heterogeen en zijn de resultaten controversieel. De meerderheid kan echter wel een positief resultaat aantonen. Qua bijwerkingen blijken vooral lokale wonde infiltratie en intraperitoneale infiltratie zeer veilig te zijn. De NSAID s en COX-2 inhibitoren hadden in de studies geen ernstige bijwerkingen, maar omwille van de vele exclusiecriteria die in deze RCT s toegepast worden, kan dit zeker niet geëxtrapoleerd worden naar de algemene populatie. 1

10 1.4. Conclusie Bij de NSAID/COX-2 inhibitoren kan er geconcludeerd worden dat er verder onderzoek noodzakelijk is om het positief effect te bevestigen. Het huidige positieve effect is echter gunstiger dan dat van 10 jaar geleden. In verschillende studies wordt er aangeraden om een multimodale analgesie te gebruiken in plaats van monotherapie met NSAID s. Wat betreft de COX-2 inhibitoren moeten de theoretische voordelen ten opzichte van de NSAID s uitgezet worden tegenover de verhoogde kosten en het risico op cardiovasculaire complicaties. Bij pre-emptieve lokale wonde infiltratie met een anestheticum is er evidentie voorhanden dat deze behandeling effectief is om postoperatieve pijn te verminderen. Bovendien is deze methode veilig. Ten slotte is ook het effect van de intra-peritoneale infiltratie op de VAS pijnscore positief. Er is minder effect op het postoperatief analgeticum gebruik. Het effect op de pijn is echter kortdurend. Verder onderzoek zal nodig zijn om te bepalen of er ook een effect is op chronische pijn. Deze techniek blijkt echter veilig te zijn en kan een voordeel hebben wanneer een dagopname gepland wordt, omwille van het directe effect op pijnverlichting. Tot slot kan er gesteld worden dat het effect van een multimodale aanpak toekomstperspectieven kent. De bovenstaande technieken worden immers al vaak gecombineerd toegepast tijdens laparoscopische cholecystectomie. 2

11 Inleiding 1. Definitie van pijn De International Association for the Study of Pain (IASP) stelt volgende definitie van pijn voorop: Pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring die in verband wordt gebracht met bestaande of dreigende weefselbeschadiging of die wordt beschreven in termen van weefselbeschadiging. Pijn ervaren kan echter zonder duidelijke oorzaak.(1, 2) De pijnsystemen vormen een specifieke submodaliteit van het somatosensorieel systeem.(3) Zoals bij andere sensorische systemen is de perceptie van pijn afhankelijk van gespecialiseerde neuronen met specifieke receptoren, namelijk de nociceptoren. Deze neuronen detecteren de pijnlijke stimulus en geven het signaal door naar het centrale zenuwstelsel.(4) Pijn en nociceptie zijn geen synoniemen. De term nociceptie beschrijft enkel het antwoord op traumatische of schadelijke stimuli. Derhalve is nociceptie het waarnemen van weefselbeschadiging. Vandaar dat alle nociceptie pijn produceert, maar dat niet alle pijn afkomstig is van nociceptie. Veel patiënten ervaren pijn zonder de aanwezigheid van een schadelijke stimulus.(4) 2. Definities in verband met pijn Hieronder worden enkele termen gedefinieerd die essentieel zijn in deze scriptie.(5) Figuur 1 Pijn sensitisatie In deze grafiek wordt de pijnintensiteit uitgezet tegenover de stimulus intensiteit. Bij de normale pijn respons wordt er pijn door de patiënt pas waargenomen wanneer een bepaalde pijndrempel overschreden wordt. Een traumatische verwonding kan de normale curve laten opschuiven naar links. Hierbij veroorzaken normaal pijnloze stimuli een pijnrespons (allodynie) of is de pijnrespons op normaal mineure pijnstimuli overdreven. (hyperalgesie) Schadelijke stimuli kunnen dus het antwoord van het centraal zenuwstelsel sensitiseren op volgende stimuli, die in de toekomst zullen plaatsvinden. Bron: Gottschalk et al.(6) Allodynie betekent dat een normaal nietpijnlijke stimulus toch pijn veroorzaakt (zie ook Figuur 1 Pijn sensitisatie ).(5, 6) Analgesie is de afwezigheid van pijn ondanks een stimulatie door een stimulus die normaal gezien pijnlijk of schadelijk is.(5) Hyperalgesie is een overdreven pijnrespons op stimuli die normaal slechts een mineure pijn veroorzaken. Het reflecteert een verhoogde pijnsensatie bij een stimulus die hoger is dan de normale drempel. Huidige evidentie suggereert dat hyperalgesie het gevolg is van een afwijking van het nociceptieve systeem, samengaand met perifere en/of centrale sensitisatie (cfr.infra) (zie ook Figuur 1 Pijn sensitisatie ).(5, 6) Hyperesthesie is een verhoogde sensitiviteit voor een stimulus. Het refereert naar cutane sensibiliteit. Deze term wordt gebruikt om aan te geven dat er zowel een verlaagde drempel is voor 3

12 om het even welke stimulus en dat er een verhoogde respons is op normale stimuli. Dit in tegenstelling tot allodynie waar het gaat over pijn na een stimulus die normaal niet pijnlijk is. Hyperesthesia includeert zowel allodynie en hyperalgesie.(5) De pijndrempel is de minste ervaring van pijn die een individu kan herkennen. Het reflecteert met andere woorden de discriminatie tussen schadelijke en niet-schadelijke prikkels. Het is gevoelig voor de identificatie van sensorische veranderingen in neuropathische situaties (zie ook Figuur 1 Pijn sensitisatie ).(5, 6) Het pijntolerantielevel is het hoogste niveau van pijn dat een individu kan verdragen. Dit wordt beïnvloed door motivatie en cultuur. (7) 3. Mechanisme 3.1. Acute en chronische pijn De fysiologie van acute pijn kan men samenvatten als een pathway met een duidelijk begin- en eindpunt. Een schadelijke stimulus veroorzaakt een transductie en activatie van een nociceptor. Daarna volgt transmissie van het pijnlijk signaal naar het ruggenmerg en vervolgens gebeurt er modulatie. Tenslotte is er perceptie van de pijn ter hoogte van de cortex. Bij acute pijn stopt de transductie en transmissie wanneer er geen schadelijke stimulus meer aanwezig is. Dusdanig heeft de fysiologie van acute pijn een biologische functie die het lichaam beschermt tegen schadelijke Figuur 2 Fysiologie van acute en chronische pijn Bij acute pijn is er een duidelijk begin- en eindpunt. De transductie en transmissie stoppen wanneer er geen schadelijke stimulus meer aanwezig is. Bij chronische pijn is de fyiologie eerder een cyclus met een onduidelijk begin- en eindpunt. Perifere en centrale sensitisatie zijn één van de mechanismen waardoor acute pijn evolueert naar chronische pijn. Bron: Meyr et al.(8) stimuli.(8) Bij chronische pijn worden dezelfde pathways, moleculen, synapsen en zenuwen gebruikt, maar ze functioneren op een andere wijze. Chronische pijn is eerder een cyclus met een onduidelijk begin- en eindpunt. Perifere en centrale sensitisatie zijn één van de mechanismen waardoor acute pijn evolueert naar een chronische cyclus.(8) Een ander mechanisme is longterm potentiation (LTP). LTP is een vorm van centrale sensitisatie. Meer waarschijnlijk is centrale sensitisatie een vorm van LTP. Dit wordt beschouwd als een cellulair en synaptisch model voor het geheugen alsook voor het aanleren van gedrag.(9) Figuur 2 4

13 Fysiologie van acute en chronische pijn (8) toont het verschil in fysiologie tussen acute en chronische pijn Long-term potentiation LTP treedt op wanneer kortstondige hoogfrequente series van elektrische stimuli gestuurd worden naar het centrale zenuwstelsel. Deze resulteren in een verhoogde efficiëntie van de transmissie in synapsen in de hippocampus. Simultane activatie van meerdere receptoren is vereist voor de inductie van spinale LTP. De tijdsduur van spinale LTP hangt enerzijds af van het karakter en de intensiteit van de perifere pijnlijke geconditioneerde stimulus en anderzijds van de activiteitsgraad in de dalende controlebanen van de hersenstam. In normale fysiologische omstandigheden is er een dalende inhiberende baan die het effect van LTP voorkomt.(9) 3.3. Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is het proces waarbij de transmissie van een pijnlijk signaal het ruggenmerg dysproportioneel of in afwezigheid van een schadelijke stimulus bereikt. Een gevolg van weefselbeschadiging is een gelokaliseerde, perifere inflammatie met inflammatoire cytokines. Deze kunnen de nociceptoren via 2 wegen beïnvloeden. Cytokines kunnen de nociceptoren activeren, waardoor er een transductie optreedt die niet het gevolg is van een schadelijke stimulus. Daarnaast kunnen de inflammatoire mediatoren de fysiologie van de nociceptoren veranderen door het verlagen van hun excitatiedrempel. Hierdoor is er minder schadelijke stimulatie nodig voor transductie en transmissie. Dit proces noemt men primaire hyperalgesie. Bovendien zorgt perifere inflammatie voor het recruteren van een groter aantal gevoelige nociceptoren. Lokale inflammatie primet met andere woorden de receptoren.(8, 10) Onder hyperalgetische priming verstaat men het mechanisme van neuronale plasticiteit in primaire afferente nociceptieve zenuwvezels waardoor een acute inflammatoire verwonding kan leiden tot langdurende hypersensitiviteit van de nociceptoren. De ε isoform van proteine kinase C (PKC) in deze nociceptoren speelt een belangrijke rol in het fenomeen hyperalgetische priming. Normaliter (unprimed) wordt mechanische hyperalgesie geïnduceerd door prostaglandine E 2 (PGE 2 ). PGE 2 bindt op een prostaglandine E 2 receptor en activeert proteine kinase A (PKA). Dit veroorzaakt acute pijn. In de geprimede status leidt de binding tot activatie van PKC- ε wat aanleiding geeft tot geamplificeerde en verlengde chronische hyperalgesie.(11) 3.4. Centrale sensitisatie Bij centrale sensitisatie wordt het evenwicht tussen excitatie en inhibitie verstoord ten voordele van excitatie. Centrale sensitisatie is een vorm van synaptische plasticiteit in het ruggenmerg die de pijnsignalisatie amplificeert.(10) Twee elektrofysiologische kenmerken van centrale sensitisatie zijn ten eerste wind-up van de actiepotentiaalfrequentie en ten tweede LTP (cfr. supra).(12) 5

14 Wind-up wordt beschouwd als een systeem dat verantwoordelijk is voor de amplificatie van een nociceptief signaal afkomstig uit de perifere nociceptoren. Aan de hand van een moleculaire pathway zal de productie van actiepotentialen vergemakkelijkt worden en zal dit leiden tot windup.(13) Het volledige moleculaire concept van wind-up zal verder niet besproken worden. Ter hoogte van de centrale synaps in de dorsale hoorn van het ruggenmerg wordt centrale sensitisatie geïnduceerd. Perifere excitatoire signalen resulteren in de loslating van neuropeptide transmitters (bv. glutamaat en substance P). Repetitieve vrijstelling van deze peptides kan magnesiumionen verplaatsen en kan leiden tot een stijging van intracellulaire calciumconcentratie. Magnesiumionen blokkeren normaliter de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren. Door hun verplaatsing worden deze receptoren gedeblokkeerd en geactiveerd. Een status van centrale windup wordt verworven door de intracellulaire calciumconcentratie.(8, 10, 14) Wanneer de schadelijke stimulus of de perifere sensitisatie onderhouden wordt, kan centrale sensitisatie voor een onbepaalde duur actief blijven. De NMDA-receptor weerspiegelt de drijvende kracht van centrale sensitisatie en dit kan farmacologisch geblokkeerd worden (cfr. infra). Andere interventies gericht op de excitatoire receptoren kunnen de wind-up fase voorkomen.(8, 10, 14) Samengevat geeft dit het volgende mechanisme. Perifere sensitisatie veroorzaakt een lokale primaire hyperalgesie die pijn en sensitisatie veroorzaakt ter hoogte van het gebied van beschadiging. Centrale sensitisatie veroorzaakt een secundaire hyperalgesie waarbij de pijn en inflammatie voorbijgaat aan het lokale beschadigde gebied. Centrale sensitisatie veroorzaakt ook de sensatie van allodynie.(8, 10, 14) 3.5. Emotionele en psychologische componenten van chronische pijn Niet alle mensen met inflammatoire verwondingen ontwikkelen chronische pijn. Er spelen nog andere factoren mee in de transitie van acute naar chronische pijn. De activiteit van de dalende inhiberende systemen kan mogelijks gemoduleerd worden door alertheid, aandacht, stress, depressie en angst. Deze ongunstige psychologische toestanden kunnen de drempel om LTP te induceren in pijnpathways verlagen. Gedragstherapieën en cognitieve therapieën die gebruikt worden om patiënten met chronische pijn te behandelen, hebben waarschijnlijk een invloed op de synaptische functies in de hersenen.(9) Angst, vrees en depressie kunnen een merker zijn van globale processen in het centraal zenuwstelsel die ofwel de dalende banen moduleren ofwel zorgen voor verhoogde levels van microgliale activatie bij verwonding. Daardoor verhoogt het zowel de pijnduur als de probabiliteit dat nieuwe verwondingen chronische pijn zullen veroorzaken.(14) Dit wordt verder niet besproken. 6

15 4. Classificatie van pijn Een duidelijke kijk op pijn kan verkregen worden door pijn onder te verdelen in verschillende klassen. Dit kan aan de hand van de duur (acute vs. chronische pijn), de pathofysiologie (nociceptieve, neuropathische of psychogene pijn), de oorsprong (postoperatieve pijn, ) of de lokalisatie van pijn (bv lumbago, ). Dit laatste zal verder niet besproken worden Indeling naar de duur van de pijn Acute pijn is van korte duur en is te wijten aan nociceptie. Dit kan een verwonding, een ziekteproces of een abnormale functie van een spier of viscera zijn. Nociceptieve pijn is noodzakelijk om weefselbeschadiging te detecteren, te lokaliseren en te beperken. Daarom kan acute pijn beschouwd worden als een waarschuwingssignaal (cfr. supra). De meeste vormen van acute pijn zijn zelflimiterend en zullen verdwijnen binnen enkele dagen of weken met een adequate behandeling. Wanneer de pijn echter niet overgaat door een abnormale genezing of door een inadequate behandeling, dan wordt de pijn chronisch.(4) Bij chronische pijn heeft de pijn in se zijn functie verloren.(2) Chronische pijn kan te wijten zijn aan nociceptie, maar hier spelen psychologische en gedragsfactoren ook een belangrijke rol (cfr. supra en infra) Indeling naar het onderliggend pathofysiologisch proces Aan de hand van de pathofysiologie kan men pijn classificeren in 4 categorieën namelijk nociceptieve, inflammatoire, neuropathische en psychogene pijn. Vooreerst wordt nociceptieve pijn besproken. Dit ontstaat door stimulatie van een nociceptor. De pijn die men voelt, wordt veroorzaakt door de activatie van perifere sensorische neuronen. Dit gebeurt door een intens mechanisch, chemisch of thermisch schadelijke stimulus. Deze pijn wordt onderverdeeld in somatische en viscerale pijn.(10) Somatische pijn kan verder ingedeeld worden in oppervlakkige en diepe pijn. Oppervlakkige pijn wordt veroorzaakt door een schadelijke stimulus ter hoogte van de huid, subcutane weefsels of muceuze weefsels. Het is een goed gelokaliseerde pijn en wordt omschreven als een scherpe, stekende, kloppende of brandende sensatie. Diepe somatische pijn is afkomstig uit spieren, pezen, gewrichten of botten. In tegenstelling tot oppervlakkige pijn is het een doffe pijn, die minder goed gelokaliseerd is.(4) Bij laparoscopische cholecystectomie wordt de somatische pijn gedefinieerd als oppervlakkige pijn op de buikwand die scherp afgelijnd is. Deze component wordt veroorzaakt door schade aan het diafragma en aan het peritoneum. Het wordt door de patiënt waargenomen bij de insteekplaats van de trocaars.(15) 7

16 Viscerale pijn refereert naar pijn die afkomstig is van een verwonding aan de interne organen of aan ondersteunende weefsels. Dit kan bijvoorbeeld afkomstig zijn van de pariëtale pleura, het pericard of het peritoneum.(4) Bij laparoscopische cholecystectomie is viscerale pijn een diepe, doffe en moeilijk te lokaliseren pijn in het abdomen.(15) De pijnintensiteit wordt beïnvloed door hoesten.(16)viscerale pijn is gerelateerd aan irritatie van het diafragma door koolzuur en door viscerale manipulatie tijdens de operatie. (4) Ten tweede wordt inflammatoire pijn besproken. Deze is een verhoogde pijnsensitiviteit die het gevolg is van weefselbeschadiging en inflammatie. De loslating van inflammatoire mediatoren leidt tot een verlaging van de pijndrempel van zenuwen die het ontstoken weefsel innerveren. Door de verhoogde excitabiliteit van neuronen in het centrale zenuwstelsel is inflammatoire pijn ook geassocieerd met een overdreven respons op normale sensorische stimuli. Dit fenomeen kan langer duren dan de weefselbeschadiging. De veranderingen zijn echter reversibel en de normale sensitiviteit wordt uiteindelijk hersteld. Deze pijn ligt aan de basis van acute postoperatieve pijn tot de wonde genezen is (cfr. infra).(10) Ten derde is er neuropathische pijn. Deze wordt veroorzaakt door veranderingen in het zenuwstelsel. Deze zorgen ervoor dat de pijn blijft bestaan ondanks de verwonding reeds genezen is. Meestal is er een primair letsel of dysfunctie van de perifere zenuwen of het centrale zenuwstelsel zelf. Bij deze pijn is er een combinatie van sensorisch verlies samen met een paradoxale hypersensitiviteit. Zenuwbeschadiging is het beginpunt van veranderingen in het centrale zenuwstelsel. Deze zorgen ervoor dat de hersenen een abnormale functie uitvoeren zoals spontane pijn, dysesthesie en hypersensitiviteit. (10) Ten slotte is psychogene pijn een label voor alle soorten pijn die het best uitgelegd kan worden aan de hand van psychologische problemen. Vaak vertonen patiënten met chronische pijn een graad van psychologische stoornissen. Patiënten kunnen angstig of depressief zijn als gevolg van pijn, maar angst en/ of depressie kunnen een bijdrage leveren aan het ontstaan van pijn. De psyche beïnvloedt pijn en vice versa.(17) 4.3. Indeling naar de oorsprong van de pijn. Zoals eerder vermeld kan pijn ook ingedeeld worden naargelang de oorsprong, zoals kankerpijn of postoperatieve pijn. Aangezien deze thesis de rol van pre-emptieve analgesie zal pogen in te schatten, wordt postoperatieve pijn hier breder omkaderd. 8

17 5. Postoperatieve pijn 5.1. Definitie In tegenstelling tot pijn is er geen uniforme definitie voor chronisch postchirurgische pijn (CPSP). Macrae et al. stellen volgende definitie voor. Het is pijn die zich ontwikkelt na een chirurgische ingreep. Deze pijn duurt minimum 2 maanden. Daarnaast zijn andere oorzaken voor de pijn uitgesloten. De mogelijkheid dat de pijn een continuüm is van een vooraf bestaand probleem moet onderzocht worden en indien mogelijk ook uitgesloten.(18) 5.2. Epidemiologie Chronisch postchirurgische pijn komt voor bij allerlei operaties, zoals lidmaatamputaties, thoracotomie, mastectomie, liesbreukoperatie en cholecystectomie. De incidentie is zeer verschillend, respectievelijk 30-80%, meer dan 50%, 50%, 0-37%, 3-56%(19) of volgens Macrae 50-85%, 5-65%, 20-50%, 5-35%, 5-50%.(20) Deze cijfers zijn schattingen en er is een grote variatie naargelang het artikel waaruit de cijfers gehaald worden. Desalniettemin geeft de prevalentie een goed beeld van de impact van het probleem.(20) 5.3. Mechanisme Wat moeilijk begrepen wordt door pijnartsen, is dat elke CPSP eerst acuut is geweest. Dit betekent dat aan de ontwikkeling van CPSP een transitioneel proces verbonden is. Er is echter geen simpel continuüm van acute naar chronische pijn die correleert met de duur of intensiteit van een perifere verwonding. Zoals reeds eerder vermeld, kan pijn veroorzaakt worden door verschillende pathofysiologische processen. De psychologische pijn wordt hier buiten beschouwing gelaten. Inflammatoire pijn ligt aan de basis van acute postoperatieve pijn. In een subgroep van patiënten kan een continue, inflammatoire respons leiden tot chronische pijn. De zenuwbeschadiging tijdens de operatie veroorzaakt een neuropathische component die zich onmiddellijk ontwikkelt en die blijft bestaan ondanks de afwezigheid van een perifere schadelijke stimulus. Schade aan zenuwen is waarschijnlijk een noodzakelijke voorwaarde voor de ontwikkeling van CPSP. Het voorgaande is mogelijk door neuronale plasticiteit. Beschadiging aan het perifere zenuwstelsel kan persisterende maladaptieve plasticiteit produceren.(10) Hieronder wordt het mechanisme aan de hand van figuur 3 Mechanismen verantwoordelijk voor chronische postoperatieve pijn uitgelegd door middel van 8 stappen.(10) Wanneer een axon doorgesneden wordt 1, zal het distale uiteinde degenereren en omgeven worden met inflammatoire cellen. Deze actie zorgt voor het vrijlaten van pijnproducerende signaalmolecules zoals TNF- α die ervoor zorgen dat de pijnsignalisatie verhoogd wordt. Vervolgens wordt door de perifere zenuwbeschadiging een neuroma gevormd in het gebied van de verwonding. 2 Vervolgens is dit neuroma een bron van ectopische spontane excitabiliteit in sensorische vezels. 9

18 Deze ectopisch pacemakeractiviteit draagt bij tot spontane pijn, verhoogt de pijnsensitiviteit en produceert tactiele allodynie. Veranderingen in genexpressie in het dorsale ganglion veranderen de excitabiliteit, de antwoordmogelijkheid, de transmissie en de overleving van sensorische neuronen. 3 Ook de dorsale hoorn wordt dus een gebied van veranderde activiteit en genexpressie. Dit zorgt voor het ontstaan van centrale sensitisatie, een verlies aan inhibitorische interneuronen alsook microgliale activatie. Dit heeft een amplificatie van het sensorisch signaal als gevolg. 4 Ook dalende banen van de hersenstam moduleren de transmissie in het ruggenmerg. 5 Vervolgens dragen het limbisch systeem en de hypothalamus bij tot een veranderd gemoed, gedrag en autonome reflexen. 6 Uiteindelijk wordt pijnsensatie gegenereerd in de cortex. 7 Daarnaast speelt er nog een factor van genomische predispositie van een patiënt voor chronische pijn mee. 8 Ten slotte beïnvloeden deze genen eveneens de reactie op behandeling.(10, 20) Figuur 3 Mechanismen verantwoordelijk voor chronische postoperatieve pijn. De zenuw wordt beschadigd tijdens chirurgie. 1 Macrofagen infiltreren in de beschadigde zone en produceren prostaglandines. Dit zorgt voor het pijnsignaal. 2 Er ontstaat dorsale genexpressie in het dorsale ganglion die de excitabiliteit, het antwoord, de transmissie en het overleven van sensibele zenuwen verandert. 3 Dit vindt ook plaats in de dorsale hoorn. 4 De dalende banen vanuit de hersenstam moduleren de transmissie in het ruggenmerg. 5 Het limbisch systeem en de hypothalamus dragen bij tot een veranderd gedrag en veranderde autonome reflexen. 6 De sensatie van pijn wordt gegenereerd in de cortex. Dit wordt beïnvloed door vorige ervaringen, cultuur en verwachtingen. 7 Tenslotte zijn er bepaalde genen die een patiënt predisponeren voor het ontwikkelen van chronische pijn en het effect van de ingestelde therapie. 8 Bron: Kehlet et al.(10) Samenvattend kan men concluderen dat chirurgische zenuwbeschadiging leidt tot neuronale plasticiteit en centrale sensitisatie wat aan de oorsprong ligt van chronische pijn.(20) Aangezien niet iedereen chronische pijn ontwikkelt zullen bepaalde risicofactoren een rol spelen in het ontstaan Risicofactoren Aangezien de etiologie van chronische pijn zijn wortels vindt in een biopsychosociaal model, zijn fysische, psychologische en sociale factoren ook betrokken bij de ontwikkeling van CPSP. Men 10

19 kan de risicofactoren onderverdelen in biomedische en patiëntgerelateerde factoren. Tot de biomedische factoren worden preoperatieve pijn, ernstige acute postoperatieve pijn, methodes van anesthesie, chirurgische benaderingen en radio- of chemotherapie gerekend. Demografische, psychosociale en genetische factoren behoren tot de patiënt gerelateerde factoren. Onder psychosociale factoren verstaat men preoperatieve angst, sociale ondersteuning, depressie, catastrofering, psychologische kwetsbaarheid, stress en late werkhervatting.(1, 10, 20-24) 5.5. Preventiemogelijkheden Chronische pijn na chirurgie is meestal van neuropathische etiologie, waardoor het moeilijk behandelbaar is. Preventie is daarom van groot belang.(20) Aangezien chirurgie op zichzelf een risicofactor is, moet men alles in het werk stellen om het aantal operaties terug te dringen. Dit kan door het vroegtijdig screenen, bv. bij borstcarcinomen, waardoor er minder invasieve ingrepen nodig zijn. Soms is het ook beter een afwachtende houding aan te nemen bij asymptomatische aandoeningen zoals bij een asymptomatische liesbreuk. Niettemin zijn chirurgische ingrepen soms levensnoodzakelijk en kunnen ze niet vermeden worden.(20) Daarom is men genoodzaakt om die chirurgische techniek te gebruiken die de minste aanleiding geeft tot chronische pijn. Minimaal invasieve technieken bieden hier een mogelijkheid. Op die manier wordt grote zenuwbeschadiging vermeden.(10, 23) Aangezien er evidentie bestaat dat ernstige postoperatieve pijn geassocieerd is met een hoge incidentie van CPSP, moet goede perioperatieve analgesie gestart worden.(20) Of pre-emptieve en intra-operatieve analgesia een klinische betekenis kunnen leveren in het voorkomen van chronische postchirurgische pijn wordt verder in het hoofdstuk discussie besproken (cfr. infra). Andere strategieën zijn: educatie, patiëntbewaking, management van psychosociale factoren en functionele rehabilitatie.(22) Deze worden verder niet besproken omdat ze hier niet van toepassing zijn. 6. Het concept van pre-emptieve analgesie Het concept van pre-emptieve analgesie werd voor het eerst geïntroduceerd door Crile in Op basis van klinische observaties bedacht men de hypothese dat het preoperatief toedienen van analgesie postoperatieve pijn zou kunnen verminderen.(25, 26) Deze hypothese werd verder uitgediept door Wall en Woolf. Zij onderzochten of het voorkomen van nociceptieve stimuli die het ruggenmerg bereiken, een effect heeft op postoperatieve pijn.(25) De efficiëntie van dit concept wordt in deze scriptie toegelicht aan de hand van cholecystectomie Definitie Pre-emptieve analgesie wordt gedefinieerd als een anti-nociceptieve behandeling. Deze behandeling moet de veranderingen in centrale processing van de afferente input voorkomen, aangezien deze input postoperatieve pijn amplificeert.(25, 27) Dit is echter niet de enige definitie. 11

20 Er zijn er ongeveer 3 in omloop, die gebruikt worden als basis voor klinische studies. Ten eerste wordt pre-emptieve analgesie gedefinieerd als een behandeling die start voor chirurgie. Dit is de eenvoudigste benadering. De tweede omvat enkel de chirurgische periode. Deze heeft als doel om de instelling van centrale sensitisatie te voorkomen die veroorzaakt wordt door de incisionele verwonding. De derde definitie omvat de periode van chirurgie en de initiële postoperatieve periode. Hierbij wordt de instelling van centrale sensitisatie voorkomen, die veroorzaakt wordt door zowel incisionele als inflammatoire verwondingen. De definitie wordt verder besproken in de discussie.(26) 6.2. Doelstelling Er wordt verwacht van de pijnbehandeling met pre-emptieve analgesie dat deze in staat zou zijn om onmiddellijke postoperatieve pijn te reduceren alsook om de ontwikkeling van chronische pijn te voorkomen.(25) Door het volledig blokkeren van alle pijnsignalen afkomstig van de chirurgische wonde zou het mogelijk zijn om de sensitisatie van het nociceptieve systeem te voorkomen. Dit betekent dat de nociceptieve stimuli geblokkeerd moeten worden vanaf de incisie tot de heling van de wonde. Met andere woorden betekent dit zowel pre-, intra- als postoperatief. Hier wordt reeds duidelijk dat de timing en de duur van de analgesie een belangrijke impact op de efficiëntie zullen hebben.(25) 6.3. Medicatie Verschillende interventies kunnen gebruikt worden als pre-emptieve analgesie. De medicatie kan niet-steroidale anti-inflammatoire drugs (NSAID)/ cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitoren, intraveneuze opioïden of NMDA receptor antagonisten zijn. Overigens zijn ook de toedieningsmogelijkheden verschillend. Epidurale, caudale en spinale regimes of perifere lokale anesthetica behoren tot de mogelijkheden.(25, 27) Verder is men ook aan het experimenteren met anti-epileptica en corticoïden.(28, 29) Intraveneuze opioïden worden hier verder niet besproken aangezien men het erover eens is dat dit niet leidt tot vermindering van postoperatieve pijn.(27, 30) Ook de behandeling met anti-epileptica en corticoïden worden hier niet besproken. Aangezien dit eerder te beschouwen is als protectieve analgesie en niet pre-emptieve.(31) 6.4. Huidige evolutie Aan de hand van cholecystectomie zal hier nagegaan worden wat de huidige stand van zaken is betreffende de efficiëntie van pre-emptieve analgesie en intra-peritoneale infiltratie. Er is immers een risico op chronische postoperatieve pijn van 10-40% (al naargelang de bron). In een studie van Bisgaard et al. werd het aantal patiënten dat 1 jaar postoperatief nog pijn had, geschat op 5%.(32) De operaties worden tegenwoordig meestal laparoscopisch uitgevoerd. Dit heeft verschillende voordelen in vergelijking met de conventionele open procedure. De voordelen zijn dat er betere cosmetische resultaten geboekt wordt, de hersteltijd sneller is, het ziekenhuisverblijf korter is, er minder complicaties zijn en er minder pijn is. Toch is het geen pijnloze operatie en blijft 12

21 postoperatieve pijn een belangrijk probleem. Het is de frequentste klacht en de belangrijkste oorzaak van uitstel van ziekenhuisontslag bij cholecystectomie.(15, 16, 33-37) 7. Ernst van de pijn Alvorens men pijn kan behandelen, is het noodzakelijk de ernst ervan te meten. Hiervoor kan men gebruik maken van verschillende maatstaven. De Visual Analog Scale (VAS), Faces Pain Scales (FPS), Verbal Rating Scale (VRS), een pijndagboek of de schaal van McGill worden besproken. Ten eerste bestaat er de Visual Analog Scale. Bij deze systematiek wordt aan de patiënt gevraagd om de intensiteit van zijn pijn te visualiseren op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 geen pijn is en 10 ondraaglijke pijn.(38) Een tweede mogelijkheid is de Faces Pain Schaal. Dit wordt voornamelijk in de pediatrie gebruikt. Aan de hand van gezichtsuitdrukkingen geeft men een cijfer betreffende de geschatte ernst van pijn.(2) Ten derde bestaat er de Verbale Rating Score (VRS). Bij de VRS wordt het pijngevoel omgezet naar woorden zoals geen, milde, matige, ernstige of zeer ernstige pijn. Volgens Ohnhaus et al. geeft de VRS een hogere score dan wat verkregen wordt via de VAS pijnscore. Dit laatste systeem beantwoordt meer aan wat een patiënt echt ervaart. Toch wordt het VRS systeem vaak gebruikt in RCT s.(38) Ten vierde bestaat er een pijndagboek. Dit pijndagboek bevat het aantal uren per etmaal dat de patiënt in bed moet liggen omwille van onhoudbare pijn, hoeveel en welke medicatie hij gebruikt, zijn Activities of Daily Living (ADL) niveau. Dit is handig om de pijn te beoordelen op lange termijn, zonder dat het antwoord beïnvloed wordt door de intensiteit van de pijn op het moment van de consultatie.(2) Tot slot bestaat ook de McGill Vragenlijst. Deze McGill pijnvragenlijst is een checklist van woorden die symptomen beschrijven. Door het analyseren van scores in verschillende sensorische en affectieve dimensies kan men de kwaliteit identificeren.(39) 13

22 Methodologie 1. Onderzoeksvraag Na het opzoeken van achtergrondinformatie omtrent de evolutie van acute naar chronische pijn, werd het accent gelegd op postchirurgische pijn. Naar aanleiding van de relatief hoge prevalentie van chronische postchirurgische pijn, ontstond de vraag naar preventie. Daarvoor werden de risicofactoren bekeken en de mogelijkheden om te interveniëren (cfr. supra). De onderzoeksvraag betreft de werking van pre-emptieve en intra-operatieve analgesie. Meer bepaald: Kan preemptieve of intra-operatieve analgesie chronische postchirurgische pijn voorkomen? Deze vraag voldoet aan de FINER criteria. 2. Methodologie Achtereenvolgens worden bronnen, sleutelwoorden, restricties, in- en exclusiefactoren, Patient Intervention Controle Outcome (PICO), kwaliteitscontrole en hiërarchie van evidentie besproken Bronnen Verschillende databases zoals PubMed en ISI werden geraadpleegd. Voornamelijk ISI Web of Knowledge werd gebruikt. Er werd ook gezocht in bibliotheken, o.a. Cochrane Library en Access Medicine. Op de Cochrane Library werden er geen relevante artikelen gevonden. Op Access Medicine daarentegen werd algemene achtergrondinformatie gevonden over acute en chronische pijn en over bijwerkingen van medicatie. Bij het vinden van relevante artikelen, reviews en meta-analyses werden de referentielijsten gecontroleerd op mogelijke essentiële informatie Sleutelwoorden Omdat er een groot aanbod aan informatie bestaat, werd er specifiek per onderwerp gezocht. Deze onderwerpen zijn acute en chronische pijn, chronische postchirurgische pijn, pre-emptieve analgesie en intra-peritoneale infiltratie. Vooreerst was het belangrijk om te beschikken over enige achtergrondinformatie om het onderwerp te kunnen kaderen in de context. Daarom werden acute en chronische pijn en hun mechanismen als eerste aangepakt. Er werd begonnen met zoektermen als mechanism en pathophysiology in combinatie met ofwel transition from acute to chronic pain, pain chronification of evolution to chronic pain. Naarmate het inzicht in het onderwerp groeide, werden termen als peripheral sensitisation, central sensitisation, wind-up en pain cycle toegevoegd. Vervolgens werd het onderwerp vernauwd naar chronische postchirurgische pijn. Er werd specifiek gezocht naar artikelen met als titel chronic post*surgical pain. Daarna werden er zoektermen gebruikt als transition from acute to chronic post*surgical pain, chronic post*surgical pain of chronic post*operative pain in combinatie met epidemiology, mechanism, risk factors of prevention. 14

23 Ten slotte werd er een antwoord gezocht op de onderzoeksvraag. Ook hier is achtergrondinformatie over pre-emptieve analgesie essentieel. Daarvoor werd de term pre*emptive analgesia ingevoerd. Later werd er gezocht naar cholecystectomie en pre-emptieve analgesie. Hiervoor werden volgende zoektermen gebruikt. Randomized Controlled Trial (RCT), cholecystectomy werden in combinatie met pre*emptive analgesia, NSAID, COX-2 specific inhibitor, NMDA receptor antagonist, local infiltration of local instillation gebruikt. Verder werden ook de termen pre*incisional en post*incisional als zoektermen ingevoerd. Ten slotte werd er ook op de laatste topic gezocht, namelijk intra-peritoneale infiltratie. De zoektermen hiervoor waren: cholecystectomy en intra*peritoneal infiltration Restricties Mogelijke beperkingen die kunnen opgelegd worden, zijn taal, beschikbaarheid, jaar van publicatie en publicatietype. Uiteraard zorgt dit voor een selectie van bepaalde artikelen, waardoor de kans bestaat dat artikelen met een goede inhoud kunnen ontbreken. Desalniettemin is het onmogelijk om geen restricties op te leggen. Er werd gekozen om Engelstalige, beschikbare en recente artikelen te selecteren. Met beschikbaar wordt online of aanwezig in de biomedische bibliotheek te Gent bedoeld. Wanneer het echter gaat om een relevant artikel dat niet gemist kan worden, wordt het aangekocht bij de Universiteit Gent. Onder recente artikelen worden artikelen van de afgelopen 10 jaar verstaan. Als publicatietype worden reviews gebruikt voor het vergaren van achtergrondinformatie. Echter voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag worden RCT s en meta-analyses geselecteerd. Wegens de vele voordelen van RCT s wordt er geprefereerd om deze te gebruiken voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag In- en exclusiecriteria Een goede grondgedachte voor het in- en uitsluiten van studies is noodzakelijk bij het maken van deze scriptie. Deze criteria zijn de periode waarin studies gepubliceerd zijn, de populatie die geaccepteerd is voor de studie, de belanghebbende ziekte of conditie, de interventie die bestudeerd wordt, het al dan niet noodzakelijk zijn van een dubbelblinde studie, de aanvaardbare controlegroepen, de verwachte primaire uitkomst, het maximale aantal loss of follow-up dat aanvaardbaar is en de minimaal aanvaardbare lengte van follow-up.(40) Wat de PICO (Patiënt, Interventie, Controlegroep, Outcome) zou moeten inhouden wordt besproken in 2.5 (cfr. infra). Om een klinisch relevant scriptie te schrijven, is het essentieel om up-to-date te zijn. Daarom worden artikelen pre-2000 geweerd. De populatie moet volwassenen zijn, dierenexperimenten worden buiten beschouwing gelaten. Bovendien is de populatiegrootte van de studie belangrijk voor de power. Daarom wordt er voorzichtig omgesprongen met studies die een te kleine subset van de populatie bespreken. Aangezien een dubbelblinde studie een performanter resultaat geeft, 15

24 moeten de studies dubbelblind zijn. De onderzoeksvraag betreft chronische post-chirurgische pijn, meer bepaald na laparoscopische cholecystectomie. Om dit te onderzoeken is een follow-up van minimum 2 maanden noodzakelijk. De meeste studies bekijken echter de acute postchirurgische pijn. Aangezien dit bij sommige operaties een risicofactor is voor het ontwikkelen van chronische pijn, wordt dit ook goedgekeurd. Ten slotte moet er ook rekening gehouden worden met de dropouts PICO PICO bevat de essentiële dingen die bekeken moeten worden vooraleer verschillende RCT s vergeleken kunnen worden. In de RCT s moet het gaan om patiënten die een operatie ondergaan, meer bepaald een cholecystectomie. Deze patiënten moeten voorheen gezond geweest zijn. De interventie is het toedienen van pre-emptieve analgesie of intra-peritoneale infiltratie. De controle groep zijn mensen die geen pre-emptieve analgesie krijgen, maar wel dezelfde blokkade met anesthetica op het einde van de chirurgie als de patiëntengroep met pre-emptieve analgesie. De vergelijking met placebo wordt getolereerd, maar voorzichtige conclusies dienen hieruit genomen te worden Kwaliteitscontrole van de artikelen Om de kwaliteit van de artikelen na te gaan, moeten de impact factor, de bias en confounding, de betrouwbaarheid en de interne en externe validiteit gecontroleerd worden. Enkel de impact factor zal hier besproken worden. De impact factor geeft aan hoeveel keer een tijdschrift citeert naar artikelen die gepubliceerd worden in het desbetreffende tijdschrift per jaar. Een hoge impact factor betekent veel citaties en dit is gerelateerd aan een grote betrouwbaarheid. Zo hebben The Lancet en The New England Journal of Medicine een hoge impact factor, respectievelijk 30.8 en 47. Toch zijn tijdschriften met een lage impact factor niet onbelangrijk. Wanneer een tijdschrift zich beperkt tot een bepaalde specialisatie, zal dit tijdschrift nooit een groot aantal citaties kunnen halen. Bijgevolg is het belangrijk om per vakgebied te kijken naar de top 10 van tijdschriften, die van betekenis zijn in de anesthesie (zie tabel 1 Top 10 Impact Factors in bijlage).(40, 41) Desalniettemin komen niet alle artikelen uit tijdschriften die in deze top 10 staan. Toch moet ik rekening houden met de impact factor van die tijdschriften. Daarom worden ze in kaart gebracht in tabel 2 (zie tabel 2 Impact Factors van de overige tijdschriften in bijlage).(41) 2.7. Hiërarchie van evidentie Bij evidence-based medicine is er een niveau van bewijsvoering om de gevonden wetenschappelijke literatuur te graderen. Er wordt aan een bepaald onderzoek meer bewijskracht toegekend wanneer de design en uitvoering van het onderzoek ervoor zorgen dat er geen systematische bias van de uitkomst kan zijn.(42) In de ideale situatie bestaat er over het onderwerp 16

25 een review van de verschillende RCT s. Wanneer dit niet zo is, dan moet er gezocht worden naar primaire onderzoeken. De grootste bewijskracht wordt geleverd door de RCT. Daarna volgen de niet-gerandomiseerde klinische studies met een goede design, zoals cohorteonderzoeken, patiëntcontroleonderzoek en dergelijke.(42) Deze volgorde van bewijskracht wordt uitgedrukt volgens een ABCD-schaal. De tabel 3 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies (42) toont aan dat er bij deze schaal een onderscheid gemaakt wordt tussen interventie, diagnostische accuratesse-onderzoek en schade/bijwerkingen, etiologie en prognose. In deze tabel is enkel de eerste kolom interventie van belang voor deze thesis (zie tabel 3 vrij naar Offringa et al.).(42) Tabel 3 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies. Interventie Diagnostisch accuratesse onderzoek Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose A1 Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken. A2 Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met een voldoende omvang aan patiënten en controles. B C Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken zoals genoemd bij A2. Hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek en cohorte onderzoek. Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard ) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard. Dit betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad Onderzoek ten opzichte van een referentietest. Er wordt echter niet voldaan aan alle kenmerken die onder A2 genoemd zijn. Onderzoek van niet-vergelijkende aard. Prospectief cohorte onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor confounding en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. Prospectief cohorte onderzoek. Er wordt niet aan alle kenmerken zoals genoemd onder A2 voldaan. Hiertoe behoren ook retrospectief cohorte onderzoek of patiënt-controle onderzoek. D Mening van deskundigen. * Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies. Bron: vrij naar Offringa et al. (42) Op basis van de resultaten van de studies zullen er conclusies genomen worden. Tabel 4 Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs (42) toont aan dat de conclusies van een verschillend niveau zijn afhankelijk van het type studie waarop ze gebaseerd zijn (zie tabel 4, vrij naar Offringa et al.).(42) Tabel 4 Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs. Niveau Conclusie gebaseerd op 1 Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onderzoeken van niveau A2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerd 2 Één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onderzoeken van niveau B, onafhankelijk van elkaar uitgevoerd 3 Één onderzoek van niveau B of C 4 Mening van deskundigen Bron: vrij naar Offringa et al.(42) 17

26 Resultaten 1. Algemene karakteristieken van de geïncludeerde studies De initiële zoekopdracht over pre-emptieve analgesie levert enorm veel resultaten op. Daarom wordt er besloten om enkel studies te bekijken met betrekking tot cholecystectomie. Bovendien wordt er een restrictie gezet op de verschillende mogelijkheden van pre-emptieve analgesie. Enkel NSAID s/cox-2 inhibitoren, NMDA receptor antagonisten en lokale wonde infiltratie worden onderzocht. Aangezien lokale wonde infiltratie vaak samen gegeven wordt met intra-peritoneale infiltratie, wordt dit ook bekeken. Alle geïncludeerde studies zijn RCT s. Al deze studies voldoen aan het A2 criterium behalve 1 studie.(43) Deze indeling is gebaseerd op de methodologische kwaliteit van een studie (zie tabel 3 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies ). Hieruit volgt dat de conclusies die gebaseerd zijn op deze studies, ten minste een bewijskracht niveau 2 zullen hebben (zie tabel 4 Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs ). De RCT s zijn gepubliceerd tussen 2000 en 2011 en zijn geschreven in het Engels. De studiepopulaties variëren tussen 33 en 263. De meeste studies selecteerden patiënten met een American Society of Anesthesiology status I of II. De exclusiecriteria zijn in de meeste studies acute en open cholecystectomie. Wanneer de studies NSAID s/cox-2 inhibitoren gebruiken zijn er meer exclusiefactoren. Dit heeft reeds een invloed op de bekomen resultaten. De meest gerapporteerde uitkomsten zijn de VAS pijnscores, het analgeticum gebruik en mogelijke bijwerkingen. Het primaire eindpunt is de VAS pijnscore omwille van de onderzoeksvraag. Als secundaire eindpunten worden het analgeticum gebruik en bijwerkingen beschouwd omdat het analgetica gebruik dicht aansluit bij de postoperatieve pijn. Omdat naast postoperatieve pijn de bijwerkingen van de medicatie belangrijk zijn voor het postoperatieve herstel van de patiënt, worden deze ook bekeken. Ten slotte werd er gekeken naar de impactfactors. Deze zijn zeer laag. Van sommige tijdschriften werd er zelfs geen impact factor gevonden (zie tabel 1 Top 10 Impact Factors en 2 Impact Factors van de overige tijdschriften in bijlage). 2. Cholecystectomie 2.1. Primair eindpunt: postoperatieve pijn (VAS score) De VAS pijnscores worden op verschillende tijdstippen gemeten in de studies, zoals na 4u, 6u en 12u postoperatief. Deze individuele tijstippen zijn niet van belang. De globale VAS pijnscore tussen de verschillende studies zal vergeleken worden, wanneer dit mogelijk is. Om het effect te bestuderen op chronische pijn zou er een follow-up van minimum 2 maanden moeten zijn. Dit is 18

27 echter zelden van toepassing. Daarom wordt het effect op acute postoperatieve pijn onderzocht. De intensiteit van acute pijn is immers een mogelijke risicofactor voor de ontwikkeling van chronische pijn.(20, 32) NSAID/COX-2 inhibitor Het pre-emptief effect van de NSAID s en COX-2 inhibitoren werd onderzocht in 8 studies. Voor een gedetailleerd overzicht van deze studies, wordt er verwezen naar tabel 5 Resultaten van RCT s betreffende NSAID/COX-2 inhibitor bij cholecystectomie. Van deze 8 rapporteerden er 6 een gunstig resultaat voor preoperatieve analgesie (niveau 1 van bewijskracht). Er is slechts 1 voorbeeld van een studie die opgebouwd werd vanuit de basis pre- versus postoperatieve toediening (cfr. infra). Boccara et al. wilden aantonen dat de behandeling met ketoprofen voor chirurgie effectiever was dan dezelfde behandeling op het einde van de chirurgie. De conclusie van deze studie was dat de postoperatieve pijnintensiteit (VAS) lager was in de preoperatieve studiegroep.(44) De 5 andere studies vergelijken het preoperatief toedienen van een NSAID/ COX-2 specifieke inhibitor met placebo. Het effect op de VAS pijnscore was significant beter met de NSAID/ COX-2 specifieke inhibitor.(45-49) Aangezien postoperatieve pijn bij beweging een rol speelt in de snelheid van revalidatie is het belangrijk dat dit ook bekeken wordt. Twee studies namen dit als een aparte parameter in hun studie op. Papadima et al. bekeken zowel het effect op de VAS pijnscore in rust als bij beweging. Beide scores waren significant lager met parecoxib en lornoxicam in vergelijking met placebo.(48) Ook Yeh et al. bekeken dit en kwamen tot hetzelfde resultaat.(49) Bij Gan et al. werd het verschil in normale activiteitsgraad bekeken, wat in direct verband staat met bewegingspijn. Ook dit was significant beter in de behandelde groep.(47) In tegenstelling tot deze gunstige resultaten waren er ook 2 studies met een negatief resultaat. Puura et al. vonden geen statistisch significant verschil tussen de groepen wat betreft de postoperatieve pijnintensiteit.(50) Ook bij Akaraviputh et al. verschilden de pijnscores op geen enkel tijdspunt tussen de 2 groepen.(51) Deze 2 studies onderzochten slechts 70 patiënten, wat behalve de studie van Papadima et al. het minste is van de 8 studies. De power van deze studies kan te laag zijn om een effect aan te tonen. Bovendien is de dosis bij Akaraviputh de laagste van al de RCT s. De kans bestaat dat de dosis te laag was om een effect aan te tonen.(51) 19

28 Tabel 5 Resultaten van RCT s betreffende NSAID/COX-2 inhibitor bij cholecystectomie Referentie Ref. Nr. Publ. jaar Aantal in controle/ Dosis (mg) Tijdstip Effect: VAS* Effect: Analg. Conclusie van de auteurs behandeling gebruik* Joshi et al. (45) / Preop + + Preoperatief parecoxib is opioïdsparend. Boccara et al. (44) /24/24/ Preop Postop + - Preoperatief ketoprofen verbetert postoperatieve analgesie. Sandhu et al. (46) / Preop + + Pre-emptief etoricoxib reduceert postoperatieve pijn. Gan et al. (47) / min Preop + + Preoperatieve parecoxib en postoperatieve valdecoxib zijn een waardige hulp in de behandeling van pijn en verbetert de patiënten hun resultaten. Papadima et al. (48) /25/ min Preop + + Parecoxib en lornoxicam zijn qua analgetisch effect gelijk en beiden zijn efficiënter dan placebo voor de management van pijn. Akaraviputh et al. (51) / min Preop en 12u erna - + Perioperatieve toediening van parecoxib heeft geen significant effect op de postoperatieve pijn verlichting, maar een preoperatieve infusie van 20 mg kan de postoperatieve opioïd consumptie reduceren. Puura et al. (50) /23/ u30 min Preop - + Etoricoxib is geschikt als premedicatie voor LC omdat het de nood aan postoperatieve opioïden reduceert. Yeh et al. (49) /20/21/ min. Voor incisie DM+T&T/ DM&T:+(2,4u) DM&DM+T:+(1u) + voor DM, DM+T Pre-emptieve behandeling met dextromethorphan, niet tenoxicam, zorgt voor significante analgesie. Legende: Ref. Nr.= referentienummer; Publ. jaar= publicatiejaar; Analg. gebruik= analgeticum gebruik; Preop= preoperatief; Postop= postoperatief; DM= dextromethorphan; T= tenoxicam NMDA receptor antagonist Van de NMDA receptor antagonisten werd een goed resultaat verwacht omwille van hun werkingsmechanisme. Anno 2000 werd er gerapporteerd dat ketamine de meest significante voordelen had.(26) Op dit moment kan er geconcludeerd worden dat ketamine en dextromethorphan een potentieel antihyperalgetisch hebben, maar dat het klinisch nut gelimiteerd wordt door slechts matige effecten of door significante bijwerkingen.(31) Er werden slechts 2 20

29 studies gevonden die dateren uit 2001 en 2004.(49, 52) Deze studies combineren de toediening van een NMDA receptor antagonist met een NSAID/COX-2 specifieke inhibitor of met lokale infiltratie met ropivacaine. Bovendien werden er geen recentere studies gevonden. Daardoor kan geconcludeerd worden dat het pad van de NMDA receptor antagonisten niet meer geëxploreerd wordt Lokale wonde infiltratie Een andere methode voor het pre-emptief toedienen van analgesie is de lokale wonde infiltratie. Over deze topic werden er 5 studies gevonden. Voor de uitgebreide analyse van deze studies wordt er verwezen naar tabel 6 Resultaten van RCT s betreffende lokale wonde infiltratie bij cholecystectomie. Van deze 5 studies werd Hasaniya et al. geweerd omdat deze RCT niet dubbelblind is.(43) Er zijn 2 studies die pre- en post-incisionele lokale infiltratie vergelijken. Cantore et al. noteerden een statistisch significant verschil, gunstig voor de pre-incisionele groep.(53) Hiertegenover vond Uzunköy et al. geen verschil tussen de toediening voor en na chirurgie. Er was wel een positief effect wanneer het vergeleken werd met placebo.(54) De overige studies die de pre-incisionele infiltratie van een anestheticum met placebo vergeleken, gaven ook allemaal een positief resultaat ondanks de verschillende dosissen die werden gebruikt (niveau 1 van bewijskracht).(37, 43, 52, 54) Naast verschillende dosissen werden er in de studies diverse medicaties gebruikt. Zo kan men gebruik maken van ropivacaine, bupivacaine of levobupivacaine. Papagiannopoulou et al. vergelijken ropivacaine met levobupivacaine en kwamen tot de conclusie dat levobupivacaine effectiever is om postoperatieve pijn te reduceren. Zij berekenden echter geen gemiddelde VAS pijnscore, waardoor deze studie minder betrouwbaar is.(37) Tot slot wordt opgemerkt dat deze methode in recente studies vaak gecombineerd wordt met intra-peritoneale infiltratie.(16, 34, 55-58) 21

30 Tabel 6 Resultaten van RCT s betreffende lokale wonde infiltratie bij cholecystectomie Referentie Ref. Nr. Publ. jaar Aantal in controle/ behandeling Dosis (mg of %) Tijdstip Effect: VAS* Effect: Analg. gebruik* Conclusie van de auteurs Papaziogas et al. (52) /17/18 1mg/kg 10 mg/ml Voor incisie + voor K+R, R in vgl met P + voor K+R,R in vgl met P Pre-incisionele behandeling met IV ketamine en lokale infiltratie met ropivacaine vermindert postoperatieve pijn. Cantore et al. (53) / mg (7) 339 mg (post) Pre- & post incisie + voor pre + voor pre Pre-incisionele lokale infiltratie met levobupivacaine vermindert pijn en analgeticum gebruik. Uzunköy et al. (54) /15/ % Pre-& post incisie +(vlg P) -(pre en post) + (vlg P) -(pre en post) De injectie van bupivacaine in de trocaars reduceert postoperatieve pijn, maar er is geen verschil tussen preoperatief en postoperatief. Hasaniya et al. (43) /43 0.5% Voor incisie en trocar insertie + + Infiltratie van lokale anesthesie in de trocar sites reduceert postoperatieve pijn en vermindert medicatie gebruik. Papagiannopoulou et al. (37) /20/19 1% 0.5% Voor huid incisie + op 4u + voor L op 24u + voor L Lokale infiltratie met levobupivacaine is effectiever dan ropivacaine in het reduceren van postoperatieve pijn. Legende: Ref. Nr.= referentienummer; Publ. jaar= publicatiejaar; Analg. gebruik= analgeticum gebruik; K= ketamine; R= ropivacaine; P= placebo; Pre= pre-incisioneel; Post= post-incisioneel; L= levobupivacaine Intra-peritoneale infiltratie Lokale wonde infiltratie wordt vaak samen gegeven met intra-peritoneale infiltratie. Ondanks het feit dat dit geen pre-emptieve methode is, wordt dit toch besproken. De studies omtrent intra-peritoneale infiltratie waren zeer heterogeen, zowel qua anestheticum, dosis en tijdstip. De details van deze studies kunnen teruggevonden worden in tabel 7 Resultaten van RCT s betreffende intra-peritoneale infiltratie bij cholecystectomie. Wat echter wel consistent is, is het feit dat de RCT s allemaal een lokaal anestheticum met placebo vergelijken. Als lokale anesthetica werden ropivacaine, bupivacaine en levobupivacaine gebruikt. De dosissen varieerden tussen 0.25% en 0.75% of tussen 2 en 7.5mg/ml. Daarnaast was er ook een verschil tussen de tijdstippen waarop het anestheticum toegediend werd. Bij Labaille et al. werd de dosis ropivacaine 2 keer toegediend.(15) Ook bij Papadima et al. kregen de patiënten 2 maal levobupivacaine, nl. onmiddellijk voor de extubatie en op 8u postoperatief.(16) Dit werd ook toegepast bij Gupta et al. Er was echter 1 verschil. Dit verschil situeert zich in de 22

31 autonomie van de patiënt. Deze kon zelf kiezen op basis van de intensiteit van de postoperatieve pijn of hij nood had aan een extra injectie.(58) Er is 1 studie van Maestroni et al. die ropivacaine toediende voor het creëren van het pneumoperitoneum. Er was enkel een positief resultaat op T0 (op tijdstip 0u) en T2 (op tijdstip 2u postoperatief). Ze berekenden geen gemiddelde VAS pijnscore.(36) Bij 3 andere studies werd ropivacaine gegeven nadat het pneumoperitoneum gecreëerd was. Kim et al. behaalden een positief resultaat tot 24u postoperatief.(35) Ook Labaille et al. vonden een lagere VAS pijnscore in de behandelde groep.(15) Daarentegen vonden Hilvering et al. geen verschil in VAS pijnscores tussen de 2 groepen.(56) Verder waren er 4 studies die het anestheticum op het einde van de chirurgie gaven. Ze bekwamen controversiële resultaten. Memedov et al. concludeerden dat ropivacaine effectief was voor het voorkomen van pijn gedurende de eerste 24u.(59) Ook Ng et al. bekwamen een positief resultaat. Dit was echter enkel het geval wanneer de VAS pijnscore gemeten werd tijdens inspiratie. In rust was er geen significant verschil.(57) Elfberg et al. vonden daarentegen geen vermindering van postoperatieve pijn.(60) Ahmed et al. hadden 4 studiegroepen. De eerste groep kreeg geen specifieke behandeling (groep A), de tweede kreeg 0.9% NaCl (groep B), de derde bupivacaine (groep C) en de laatste lignocaine (groep D). In hun resultaten werd een onderscheid gemaakt tussen abdominale en schouderpijn. Wat betreft abdominale pijn was er een significant verschil tussen groep A en B op alle tijdstippen, behalve op 24u. Verder had groep D significant minder abdominale pijn dan groep C. Daarentegen was er geen verschil in schouderpijn tussen groepen A en B, behalve op 24u. Groepen C en D waren statistisch significant in vergelijking met groep A, maar het toedienen van bupivacaine (C) was niet verschillend van placebo (B).(55) Daarnaast zijn er nog 3 studies die werken met herhaalde infiltratie. Papadima et al. dienden zowel voor, onmiddellijk na, als 8u na chirurgie het anestheticum toe.(16) Dit regime zorgde voor een reductie van postoperatieve pijn op alle tijstippen tot 24u nadien. Ook Labaille et al. gaven zowel een infiltratie na het creëren van het pneumoperitoneum, als op het einde van de chirurgie. Zij hadden een lagere viscerale pijnscore zowel tijdens rust, hoesten als beweging. De pariëtale pijnscore was gelijkaardig tussen de 3 groepen.(15) Tot slot gaven Gupta et al. intermittente injecties postoperatief. De patiënt kon hiervoor kiezen afhankelijk van de pijnintensiteit. Er werd een statistisch significant verschil gevonden in pijnintensiteit gedurende de eerste 4 uur bij diepe pijn en pijn tijdens hoesten, maar niet voor incisionele of schouderpijn.(58) Tenslotte waren er 4 studies die een combinatie van de verschillende mogelijkheden gebruikten, nl. pre-incisionele en intra-peritoneale infiltratie. Drie van de vier studies vonden een positief effect op 23

32 de VAS pijnscore (niveau 1 van bewijskracht). Enkel Hilvering et al. vonden geen verschil in VAS pijnscores tussen de 2 groepen.(33-35, 56) Tabel 7 Resultaten van RCT s betreffende intra-peritoneale infiltratie bij cholecystectomie Referentie Ref. Nr. Publ. jaar Aantal in controle/ Dosis Tijdstip Effect: VAS* Effect: Analg. Conclusie van de auteurs behandeling gebruik* Louizos et al. (34) /25/26/ ml (0.25 %) Pre-incisie &einde - (enkel combina tie is +) + (alles in vgl met placebo) De combinatie van preincisionele infiltratie met intra-peritoneale instillatie is gunstig. Pappas- Gogos et al. (33) /20/20/ 20/20/ mg/ ml Begin & einde + + Pre-incisionele lokale infiltratie plus intraperitoneale infusie met ropivacaine op het begin in combinatie met NaCl infusie op het einde vermindert pijn. Elfberg et al. (60) /33 2 mg/k Einde - - Intra-peritoneale bupivacaine reduceert pijn niet significant. Ahmed et al. (55) /50/50/ % Einde + * Intra-peritoneale irrigatie met ofwel placebo, bupivacaine of lignocaine kan viscerale abdominale pijn verminderen. (lignocaine: best) Kim et al. (35) /20 2mg/ kg in 100 ml Na pneumoperitoneum + tot 24u + t.e.m. 48u Intra-peritoneale instillatie van ropivacaine bij het begin van LC gecombineerd met placebo infusie is een effectieve methode om pijn te reduceren. Hilvering et al. (56) / % (100 ml) Voor huidincisie, na pneumoperitoneum - - Gecombineerde subcutane en intra-peritoneale toediening van levobupivacaine had geen invloed op postoperatieve pijn bij LC. Memedov et al. (59) /15/ mg R 16 mg L Einde + + Zowel lornoxicam en ropivacaine zijn effectief voor het voorkomen van pijn gedurende de eerste 24u na LC. Papadima et al. (16) /36 12 ml 0.5% Voor incisie en op einde en 8u na aparte dosissen van intra-peritoneaal toegediende levobupivacaine vermindert postoperatieve pijn en de nood voor opioïden in vergelijking met placebo. Maestroni et al. (36) /30 5mg/ kg Voor pneumoperitoneum + op T0,T2 - Het toedienen van ropivacaine voor het pneumoperitoneum is een waardige pre-emptieve 24

33 analgesie. Labaille et al. (15) /14/ mg 300 mg Na pneumoperitoneum en op het einde + + De intra-peritoneale toediening van ropivacaine voor en na chirurgie vermindert postoperatieve pijn. Gupta et al. (58) /16 0.5% 20 ml Op het einde en na chirurgie + - Acute postoperatieve pijn kan verminderd worden door het gebruik van intermittente injecties met ropivacaine in het galblaasbed. Ng et al. (57) /21 20 ml 2.5m g/ml Op het einde intraperiton eael en wonde infiltratie + (bij inspirati e) - (in rust) - Intra-peritoneale toediening van levobupivacaine met adrenaline staat gelijk met matige analgesie. Ref. Nr.= referentienummer; Publ. jaar= publicatiejaar; Analg. gebruik= analgeticum gebruik; Vgl= vergelijking; LC= laparoscopische cholecystectomie; T0= op tijdstip 0= direct na chirurgie; T2= 2u postoperatief; R= ropivacaine, L= levobupivacaine,*= vergelijkingen tussen groep A-C, A-D, B-C en B-D significant (waarbij A: geen specifieke behandeling, groep B: 0.9% NaCl, groep C : bupivacaine en groep D: lignocaine) 2.2. Secundair eindpunt: postoperatief analgeticum gebruik NSAID/COX-2 inhibitor Betreffende het analgeticum gebruik is er in het algemeen een positief effect van NSAID/ COX-2 inhibitor. (zie tabel 5 Resultaten van RCT s betreffende NSAID/COX-2 inhibitor bij cholecystectomie ) Na de operatie is er dus een minder gebruik van analgetica (niveau 1 van bewijskracht). Enkel Boccara et al. toonden een negatief resultaat. Dit is echter de enige studie die ketoprofen gebruikt als preoperatief analgeticum.(44) Bij Joshi et al. was het gebruik van fentanyl significant verschillend tussen de placebo en de parecoxib groep gedurende de volledige periode van follow-up, nl. 5 dagen.(45) Ook volgens Sandhu et al. is het postoperatief gebruik van orale analgetica minder in de etoricoxib groep.(46) Zowel het aantal patiënten die postoperatief nood hadden aan analgetica, als de gemiddelde dosis gebruikte analgetica was lager in de parecoxib en lornoxicam groep bij Papadima et al. Onderling werd er geen verschil genoteerd.(48) De andere studies die parecoxib gebruikten waren Gan et al. en Akaraviputh et al. die ook een positief resultaat rapporteerden gedurende de eerste 4u en de eerste 24u respectievelijk.(47, 51) Yeh et al. bekeken het effect van zowel een NMDA receptor antagonist al dan niet gecombineerd met een NSAID.(49) De groep waarbij men beide medicaties kreeg, scoorde beter qua meperidine gebruik. Een andere studie die gebruik maakte van 2 methodes was Puura et al. Men gebruikte etoricoxib al dan niet met paracetamol en op het einde van de operatie infiltreerde men de 4 incisies met bupivacaine. Deze methode heeft een significant fentanyl sparend effect gedurende de eerste 2 tot 20 uur postoperatief. Paracetamol heeft echter geen bijkomend gunstig effect.(50) 25

34 NMDA receptor antagonist Beide studies tonen een significante verbetering in het postoperatief analgetica gebruik. Net zoals bij het primaire eindpunt, effect op VAS pijnscore, kan ook hier geen conclusie getrokken worden. Er zijn immers te weinig recente studies Lokale wonde infiltratie De resultaten betreffende het postoperatief gebruik van analgetica zijn in grote mate overeenkomstig met de resultaten voor de VAS pijnscore. Dit betekent dat er allemaal positieve studies gevonden zijn, behalve 1. Het pre-emptief toedienen van lokale wonde infiltratie zorgt dus voor een minder analgetica gebruik postoperatief in vergelijking met het toedienen van placebo (niveau 1 van bewijskracht).(37, 43, 52-54) Intra-peritoneale infiltratie De resultaten van intra-peritoneale infiltratie met betrekking tot het postoperatief analgeticum gebruik liggen in dezelfde trend als het resultaat van de VAS pijnscore. Vijf van de 12 studies tonen een negatief resultaat.(36, 56-58, 60) Bij 2 van deze 5 studies is er ook een negatief resultaat betreffende de VAS pijnscore. Enkel Maestroni et al., Ng et al. en Gupta et al. hebben een tegenstrijdig effect tussen de VAS pijnscore en het analgeticum gebruik, met respectievelijk een positief resultaat voor de VAS pijnscore en een negatief resultaat voor het analgeticum gebruik.(36, 57, 58) Kim et al. vonden daarentegen een verschil in tijdsduur van effect. Zo zijn de VAS pijnscore en het analgetica gebruik bij hen significant verschillend tot respectievelijk 24u en 48u.(35) Bij Ahmed et al. waren enkel de vergelijkingen tussen groep A-C, A-D, B-C en B-D significant. Enkel deze laatste 2 zijn relevant voor deze scriptie aangezien ze een vergelijking maken met placebo. Bij de A groep is er immers geen behandeling en dit is niet relevant.(55) Aangezien het positief resultaat slechts bekomen wordt in een 7 van de 12 studies, kan geen conclusie getrokken worden Secundair eindpunt: bijwerkingen De veiligheid en tolerantie van medicatie wordt in studies vaak naar voor gebracht door het evalueren van de bijwerkingen. Zowel de mogelijke bijwerkingen als de incidentie van de bijwerkingen in de gevonden RCT s worden hier uiteengezet NSAID/COX-2inhibitoren NSAID s inhiberen de COX-1 en COX-2 enzymes en verminderen op die manier de perifere en centrale prostaglandineproductie. Daaruit kwam de hypothese naar voor dat ze ideaal zouden zijn voor pre-emptief gebruik.(46) De NSAID s staan berucht voor hun vele bijwerkingen. De belangrijkste zijn gastro-intestinale en hemorrhagische complicaties. In de gevonden studies wordt enkel ketoprofen als NSAID gebruikt. Dit heeft als belangrijkste bijwerkingen dyspepsie en abnormale leverfunctietesten.(61) Bovendien 26

35 kan het een anafylactische of toxische reactie teweegbrengen.(44) De COX-2 inhibitoren zijn beter dan de niet-selectieve NSAID s in de postoperatieve setting, omdat zij minder gastro-intestinale bijwerkingen alsook minder bloedingsneigingen geven.(46) De belangrijkste bijwerkingen zijn van cardiovasculaire aard: acuut myocardinfarct, cerebrovasculair accident en hypertensie.(62) Verder worden ook hoofdpijn en diarree weerhouden.(63) Joshi et al. kwamen tot de vaststelling dat er meer ongunstige parameters waren in de placebo groep. Deze waren echter voornamelijk gecorreleerd met pijn. Hoofdpijn, buikpijn, pijn in het algemeen en arthralgie worden voorop geschoven. In de parecoxib/valdecoxib groep was er een grotere incidentie aan nausea, moeheid, braken en duizeligheid. Dit is echter niet significant. Er wordt geconcludeerd dat het gebruik van pacecoxib en valdecoxib niet geassocieerd is met een verhoogd risico op bijwerkingen.(45) Ook bij Boccara et al. werd er gekeken naar de incidentie van nausea, braken en sedatie. Sedatie was niet verschillend in de 4 groepen. Nausea en braken was echter meer frequent in de groep die preoperatief placebo kreeg en postoperatief propacetamol.(44) Er werd geen verschil aangetoond qua bijwerkingen bij Sandhu et al. Noch de incidentie van nausea en braken, noch bijwerkingen als hoofdpijn waren significant verschillend.(46) Papadima et al. rapporteerden geen enkele bijwerking. Er was slechts 1 patiënt van de 25 die lornoxicam kregen die gebraakt had. Verder werden er geen episodes van bloedingen geobserveerd.(48) Ook Yeh et al. observeerden geen medicatiegerelateerde bijwerkingen.(49) Gan et al. vonden dezelfde resultaten: de patiënten in de parecoxib/valdecoxib groep hadden minder last van nausea en braken.(47) Er worden geen bijwerkingen beschreven in het artikel van Akaraviputh et al.(51) NMDA receptor antagonisten De NMDA receptor antagonisten hebben negatieve effecten op het centrale zenuwstelsel, waaronder confusie, opwinding, irritatie, zenuwachtigheid en het serotonine syndroom.(64) Papaziogas et al. rapporteerden geen psychologische symptomen, die te wijten zouden kunnen zijn aan het gebruik van ketamine.(52) Lokale wonde infiltratie De anesthetica die gebruikt worden voor lokale wonde infiltratie zijn bupivacaine, ropivacaine en levobupivacaine. Bupivacaine heeft veel bijwerkingen, waarvan de incidentie moeilijk te bepalen is. Wanneer er neurologische symptomen optreden, dan kan dit geïnterpreteerd worden als een voorbode voor convulsies en dit moet beschouwd worden als een ernstige intoxicatie. (65) Ropivacaine is een S-enantiomeer dat chemisch gerelateerd is aan bupivacaine. Het is echter aangetoond dat dit minder cardio- en neurotoxisch is.(59) De belangrijkste bijwerkingen van 27

36 ropivacaine zijn hypotensie, bradycardie, nausea, braken en rugpijn.(66) Papaziogas et al. toonden aan dat er geen verschil was in incidentie van postoperatieve nausea en braken tussen de verschillende groepen.(52) Dit was ook het geval bij Papagiannopoulou et al. Geen enkele patiënt had een bijwerking van ropivacaine.(37) Levobupivacaine is een s-isomeer van bupivacaine en is een langwerkend lokaal anestheticum. Het is minder toxisch dan bupivacaine. Er zijn minder bijwerkingen op het myocard en op het centrale zenuwstelsel, waardoor het risico op cardiovasculaire complicaties en convulsies lager is. Bovendien heeft het hetzelfde anesthetisch vermogen als bupivacaine.(53, 56, 57) De aanbevolen dosis van levobupivacaine voor incisionele analgesie is 150mg. Papagiannopoulou et al. toonden aan dat levobupivacaine een groter effect had op de postoperatieve pijn dan ropivacaine.(37) Verder wordt er gesuggereerd om levobupivacaine te combineren met adrenaline, zodat er minder systemische absorptie is.(57) In de studie van Papagiannopoulou et al. werden er geen bijwerkingen gerapporteerd die geassocieerd zouden zijn met levobupivacaine.(37) Ditzelfde resultaat was er bij Cantore et al. Geen enkele patiënt had last van bijwerkingen die te wijten waren aan de lokale anesthetische infiltratie.(53) Omwille van zijn hoge efficiëntie, minimale toxiciteit, beter farmacokinetisch profiel en bredere therapeutische marge wordt er gesuggereerd dat levobupivacaine de beste keuze is.(16, 57) Uzunköy et al. bespraken geen bijwerkingen.(54) Intra-peritoneale infiltratie Net zoals bij lokale wonde infiltratie worden ropivacaine, bupivacaine en levobupivacaine gebruikt bij intra-peritoneale infiltratie. Verder wordt er ook gebruik gemaakt van lornoxicam en lignocaine. Maestroni et al. rapporteren geen bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van ropivacaine.(36) Ook bij Gupta et al. worden er geen grote complicaties gezien.(58, 67) Zowel bij Labaille et al. als bij Gupta et al. is de incidentie van nausea en braken niet significant verschillend.(15, 58) Postoperatieve nausea en braken blijven de belangrijkste problemen na laparoscopische cholecystectomie.(58) Bij Louizos et al. worden er geen bijwerkingen gerapporteerd die te wijten kunnen zijn aan het gebruik van levobupivacaine.(34) Ook bij Hilvering et al. is dit het geval.(56) Papadima et al. rapporteren dat er geen klinische tekens van neurovasculaire of cardiovasculaire toxiciteit geobserveerd worden. Bovendien zijn er ook geen episodes van epigastrische pijn, postoperatieve bloedingen, nausea of braken.(16) Ook Pappas-Gogos et al. bekeken de incidentie van braken en nausea. Dit komt voor in alle groepen.(33) Ook Ahmed et al. vinden op dit punt geen verschil tussen de placebo groep en de groepen behandeld met bupivacaine of lignocaine.(55) Ook Ng et al. concluderen dit.(57) 28

37 Ondanks bupivacaine neuro- en cardiotoxisch is, worden er bij Elfberg et al. geen klinische tekens van neurovasculaire of cardiovasculaire toxiciteit geobserveerd.(60) Kim et al. bespreken geen bijwerkingen.(35) Ook Memedov et al. geven geen exacte cijfers weer van mogelijke bijwerkingen die zouden opgetreden zijn tijdens hun studie.(59) 29

38 Discussie 1. Definitie 1.1. Pre-emptief Het begrip pre-emptief is controversieel. Er zijn verschillende definities in omgang en er worden verschillende benaderingsmogelijkheden weerhouden om de werking aan te tonen. Zoals eerder vermeld, zijn er 3 verschillende definities die aan de basis liggen van de klinische studies. De eerste heeft als eenvoudige eis dat de analgesie toegediend moet worden voor chirurgie. Dit is echter een verkeerde definitie die kan leiden tot valse conclusies. Pre-emptief betekent niet enkel pre-incisioneel.(27) Een insufficiënt afferente blokkade van de nociceptoren kan immers niet pre-emptief zijn, ook al wordt het voor de incisie toegediend. De tweede definitie omvat enkel de chirurgische periode en laat de centrale sensitisatie aan zich voorbij gaan. De centrale sensitisatie wordt veroorzaakt door inflammatie. Deze inflammatoire verwonding gebeurt gedurende de initiële postoperatieve periode. De derde definitie is de breedste. Het start voor de incisie en omvat zowel de chirurgische periode als de initiële postoperatieve periode.(26) Om de werking van pre-emptieve analgesie aan te tonen, zijn er 2 benaderingsmogelijkheden. De eerste controleert of pre-emptieve analgesie in staat is om pijn en analgeticum gebruik te verminderen. Om dit te kunnen bewijzen zijn er studies nodig van het type behandeling/controle groep (PRE versus PLACEBO). De andere mogelijkheid is om aan te tonen dat een behandeling voor chirurgie effectiever is dan dezelfde behandeling op het einde van de chirurgie (PRE versus POST).(68) Dahl et al. vinden dat er een groot verschil is qua belang van beide designs. Positieve resultaten uit studies met een design van pre versus placebo suggereren wel een waardevol klinisch voordeel, maar die resultaten zijn volgens hen geen evidentie. Daarvoor zijn er studies nodig volgens de bovenvermelde 2 e benadering. (25) Aangezien in deze thesis het primaire eindpunt het effect op de VAS pijnscore is en het secundaire eindpunt het effect op het analgeticagebruik, is het logisch dat de meeste studies volgens de eerste benadering zijn opgesteld. Hiermee wordt de hypothese al dan niet bevestigd en zal er toekomstig onderzoek noodzakelijk zijn (cfr. infra) Pre-emptieve versus preventieve versus protectieve analgesie Het verschil tussen pre-emptieve en preventieve analgesie betreft de timing van de analgetische behandeling. Pre-emptive analgesie wordt meestal toegediend voor de chirurgische incisie en heeft als doel om te voorkomen dat vroege schadelijke impulsen het centrale zenuwstelsel bereiken en sensitisatie veroorzaken.(69) Katz en Kissin et al. definiëren preventieve analgesie als ruimere analgesie dan pre-emptieve. De term preventieve analgesie beslaat om het even welk perioperatief analgetisch regime dat in staat is om centrale sensitisatie te voorkomen. Dit is enkel mogelijk door 30

39 een volledige blokkade van pijnsignalen afkomstig van de chirurgische wonde vanaf de incisie tot de heling van de wonde. De interventie kan al dan niet gegeven worden voor chirurgie. Deze behandeling is effectief als de postoperatieve pijn of het analgeticum gebruik verminderd is op een bepaald moment in de tijd dat langer is dan het te verwachten effect. (68-70) Deze definitie ligt aan de basis dat sommige studies de VAS pijnscore enkel op bepaalde tijdstippen vergelijken en niet het volledig gemiddelde. Dit laatste is echter van groter belang in de klinische praktijk. Volgens Pogatzki-Zahn et al. ligt het verschil tussen pre-emptieve en preventieve analgesie in het design, respectievelijk pre versus post en pre versus placebo (cfr. supra).(71) Het verschil tussen pre-emptieve en protectieve analgesie zit vervat in de medicatie. Zo worden er bij pre-emptieve analgesie conventionele analgetica gebruikt, zoals NSAID en opiaten. Bij protectieve analgesie wordt er gebruik gemaakt van combinaties met analgetica en antihyperalgetica, zoals gabapentin. Het doel van antihyperalgetica is het blokkeren van de pathologische pijn en het intact laten van fysiologische pijn. Dit is wat men de protectieve functie noemt.(31) Deze drie mechanismen hebben dus ongeveer hetzelfde basisprincipe, nl. dat de medicatie gegeven wordt voor de incisie en dat deze het doel heeft om de pijn erna te verminderen. Volgens Kissin hoeft er geen verschil gemaakt te worden tussen protectieve (definitie van Moiniche et al.), preventieve (definitie volgens Katz en Kissin) en pre-emptieve analgesie.(68) Dit zou voordelen bieden in de toekomst wanneer er vertrokken zou worden vanuit 1 definitie. Het is immers niet vanzelfsprekend om een algemene conclusie te trekken uit studies die uitgaan van verschillende definities. Volgens Kissin is dit de belangrijkste reden van controversie.(26) 2. Cholecystectomie en pijn 2.1. Pijntypes De pijn na laparoscopische cholecystectomie kan onderverdeeld worden in 3 componenten. Er is zowel incisionele/pariëtale pijn (somatische pijn), viscerale pijn (diepe intra-abdominale pijn) als schouderpijn (gerefereerde pijn) (cfr. supra).(16, 35, 67, 72, 73) Over welke de belangrijkste component van de postoperatieve pijn is, bestaat er geen consensus. Hoewel door Verma et al. en Labaille et al. viscerale pijn vooropgesteld wordt (15, 53) suggereren Kim et al. en Cantore et al. dat pariëtale pijn de belangrijkste is.(35, 53) Viscerale en pariëtale pijn blijken wel allebei het belangrijkst te zijn in de eerste 24 tot 48 uren na chirurgie. Pariëtale pijn kan gecontroleerd worden door pre-incisionele wonde infiltratie en intra-peritoneale infiltratie. Viscerale pijn wordt verminderd door het gebruik van intra-peritoneale lokale anesthetica.(33, 55) Ook schouderpijn kan op deze manier gecontroleerd worden, aangezien 31

40 schouderpijn in deze context gerefereerde pijn is die uitgaat van het diafragma. Schouderpijn is de belangrijkste klacht op de 2 e postoperatieve dag.(16) 2.2. Multifactoriële oorzaken van pijn De pijn na laparoscopische ingrepen kan beïnvloed worden door verschillende oorzaken. Zo spelen het type en de temperatuur (opgewarmd is minder pijn) van het gas dat gebruikt wordt voor het creëren van het pneumoperitoneum, de druk in het peritoneum en het volume gas dat overblijft na chirurgie een belangrijke rol. Het volume van het ingeblazen gas is gecorreleerd met de lengte van de operatie. Desalniettemin is het totale volume gas een belangrijkere factor dan de duur waarin men blootgesteld wordt aan het gas. Een andere oorzaak voor pijn is de vorming van koolzuur uit CO2, waardoor intra-peritoneale acidose ontstaat. Daarentegen zou het verliezen van gal in de intra-peritoneale ruimte tijdens de operatie niet geassocieerd zijn met meer pijn.(36, 59, 73, 74) Andere redenen voor de variatie in pijn tussen verschillende individuen zou te maken kunnen hebben met de graad van invasiviteit van de chirurgie, de ervaring van de chirurg en de hoeveelheid bloedverlies peroperatoir.(67) Aangezien de pijn multifactorieel is, zal een gecombineerde aanpak van de verschillende methodes de grootste pijnverlichting met zich meebrengen.(59, 69, 73) Dit is wat men verstaat onder een Figuur 4 Multimodale aanpak Postoperatieve pijn kan gereduceerd worden door verschillende targets op de pijnpathway te inhiberen. Deze gecombineerde aanpak van de verschillende methodes wordt de multimodale aanpak genoemd. Bron: Gottschalk et al.(6) multimodale aanpak zoals voorgesteld in figuur 4 multimodale aanpak.(6) Er wordt gesuggereerd dat een rectus cover block, het plaatsen van een intraabdominale drain (voor CO2 aflating), intraabdominale infiltratie met lokale anesthetica of opioïden, het gebruik van intramusculaire morfine injecties, patiënt-gecontrolleerde analgesie en injecties met lokale anesthetica in de poortsites postoperatieve pijn kunnen verminderen.(59) Multimodale analgetische technieken zouden gebruikt moeten worden bij elke chirurgische ingreep om maximale analgesie te induceren met minimale bijwerkingen. Volgens Lamacraft heeft deze techniek de meeste kans om het ontwikkelen van chronische post-chirurgische pijn te voorkomen.(69) Verder onderzoek die dit kan onderbouwen is noodzakelijk. Deze aanpak valt echter buiten het bestek van deze scriptie Psychologisch aspect Er mag niet vergeten worden dat pijn een subjectieve sensatie is en dat het moeilijk is om pijn te meten ondanks de verschillende methodes waarvan men gebruik maakt (cfr. supra). Pijn is niet 32