Citation for published version (APA): Hemmes, S. N. T. (2015). Lung-protective perioperative mechanical ventilation

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Lung-protective perioperative mechanical ventilation Hemmes, Sabrine Link to publication Citation for published version (APA): Hemmes, S. N. T. (2015). Lung-protective perioperative mechanical ventilation General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 15 Jul 2017

2 Appendices

3 Nederlandse Samenvatting Introductie Postoperatieve pulmonale complicaties Tijdens en na operaties wordt de ademhaling van patiënten vaak tijdelijk geregeld middels een beademingsmachine (mechanische ventilatie). De belangrijkste instellingen van de beademingsmachine hebben betrekking op de druk waarmee lucht wordt ingeblazen en het volume dat wordt ingeblazen. Suboptimale instellingen kunnen schade aan de long veroorzaken. 1 Dit vergroot waarschijnlijk het risico op het ontwikkelen van postoperatieve complicaties met betrekking tot de longen 2 en kan het klinisch herstel doen verslechteren. 3 Toch is het niet geheel duidelijk wat precies de beste instellingen zijn. 284 Longschade door mechanische ventilatie Er zijn meerdere mechanismen beschreven die tijdens mechanische beademing de long kunnen beschadigen. De twee belangrijkste mechanismen zijn het overrekken van longblaasjes aan het einde van de inademing en het herhaaldelijk openen en sluiten van longblaasjes die samenvallen tijdens de uitademing. 4 Het gebruik van te hoge drukken tijdens de inademing of te grote volumes bij een ademteug (teugvolumes), kan overrekking van longblaasjes veroorzaken. Dit kan verergerd worden door te hoge drukken aan het einde van de uitademing (positive end expiratory pressure, PEEP). Echter, wanneer de PEEP drukken te laag zijn, kan dit resulteren in herhaaldelijk openen en sluiten van longblaasjes tijdens de ademcyclus. Naast deze mechanische stress ondergaat de long ook chemische stress tijdens mechanische beademing. Een hoog percentage zuurstof (FiO 2) in de inademingslucht verhoogt de aanmaak van zogenaamde reactieve zuurstofradicalen, wat schadelijk is voor de cellen. 5 Een hoog percentage FiO 2 (> 0.8) verergert tevens het samenvallen van longblaasjes (atelectase), omdat zuurstof heel snel wordt opgenomen door het lichaam. 6 Op grond van deze mechanismen, bestaat long-beschermende beademing uit beademing met lage teugvolumes om overrekking van longblaasjes te voorkomen en met positieve drukken aan het einde van de expiratie (PEEP) om repetitief openen en sluiten van longblaasjes te vermijden. Hier kunnen nog zogenaamde rekruteer manouvres aan worden toegevoegd. Met deze techniek wordt geprobeerd samengevallen longblaasjes weer te openen. Lagere concentraties zuurstof zouden daarbij kunnen beschermen tegen longschade door het voorkomen van een te hoog zuurstofgehalte in de longen en het bloed. Long-beschermende beademing van patiënten op de Intensive Care Bij patiënten met acute respiratory distress syndrome of ARDS (een ernstige longaandoening dat gekenmerkt wordt door een heftige ontstekingsreactie in de longen) is uit gerandomiseerde onderzoeken gebleken dat lage teugbeademing de incidentie van longschade en zelfs sterfte vermindert. Dit is bevestigd door twee grote metaanalyses. 7, 8 Beademing met hogere PEEP niveaus liet in drie verschillende trials geen beschermend effect zien bij patiënten met ARDS, 9-11 terwijl op grond van een grote meta-analyse hogere PEEP niveaus wel bescherming lijken te bieden bij patiënten met matige of ernstige ARDS. 7 Bij patiënten op de Intensive Care zonder ARDS is het bewijs voor het beschermende effect van lage teugen minder sterk. De auteurs van ee n gerandomiseerde trial concluderen dat het

4 Nederlandse samenvatting gebruik van lage teugvolumes resulteert in een lagere incidentie van longschade. 12 Dit is bevestigd door een conventionele meta-analyse 13 en twee metaanalyses waarbij individuele patiëntdata werden gebruikt. 14, 15 De geïncludeerde studies in deze metaanalyses waren echter van matige kwaliteit, waardoor de uitkomsten met enige voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd. Voor het gebruik van PEEP bij patiënten op de Intensive Care zonder ARDS is weinig onderzoek beschikbaar en worden tegenstrijdige resultaten gerapporteerd. De resultaten van e e n trial suggereerden een beschermend effect van hogere PEEP niveaus, 16, 17 in e e n trial werd geen effect gevonden 12 en de auteurs van e e n trial stelden zelfs nadelige effecten vast. 12 Er zijn geen klinische trials beschikbaar met de schadelijke effecten van een hoog percentage O 2 op de longen als onderwerp. Een hoog percentage O 2 lijkt wel schade te kunnen veroorzaken in andere organen, bij beademende patiënten met of zonder ARDS op de Intensive Care Long-beschermende beademing in chirurgische patiënten Het potentieel beschermende effect van long-protectieve beademing op de Intensive Care wakkerde interesse aan voor long-beschermende beademing ook toe te passen rondom operaties. De laatste jaren zijn verschillende studies naar beademing van chirurgische patiënten op de operatiekamer verricht. Studies naar lage teugbeademing, stelden vast dat de incidentie van postoperatieve complicaties daalde en het klinisch beloop verbeterde Andere studies combineerden lage teugen met hogere PEEP niveaus en vonden ook een verbeterde uitkomst Een grote meta-analyse van studies naar long-beschermende beademing in patiënten zonder longschade die beademend werden op de Intensive Care of tijdens chirurgie bevestigt deze resultaten. 14 Bij veel van deze studies is het echter moeilijk om te onderscheiden welk element het beschermende effect veroorzaakte: lage teugen of hogere PEEP niveaus, of rekruteer manoeuvres, of een combinatie van deze drie. Klinische studies naar het schadelijke effect van een hoog zuurstofpercentage op de longen zijn niet beschikbaar, maar ook in deze patiënten 34, 35 lijken hoge zuurstoffracties schadelijk. Samenvatting van dit proefschrift Doelen proefschrift Dit proefschrift, genaamd long-beschermende beademing rondom en tijdens operaties, richt zich op verschillende aspecten van beademing tijdens en na een operatie, met name op de klinische praktijk en de associaties tussen verschillende beademingsinstellingen en postoperatieve complicaties van de longen. De focus hierbij ligt vooral op PEEP, waarbij wij het effect van intra-operatieve beademing met hogere PEEP niveaus en rekruteer manoeuvres op ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties tijdens lage teugbeademing gedurende open buik chirurgie onderzochten. Onze hypothese was dat het gebruik van hogere PEEP niveaus met rekruteer manoeuvres zou beschermen tegen het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties. 285 Samenvatting Hoofdstuk 1 bestaat uit een algemene introductie, waarin de literatuur gepubliceerd voor het uitvoeren van de studies in dit proefschrift wordt samengevat. Hoofdstuk 2 bevat een meta-

5 analyse van acht klinische studies die de effecten van intra-operatieve beademingsinstellingen op postoperatieve uitkomsten vaststelden bij patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergingen. 36 Hierbij poogden wij onderscheid te maken tussen de effecten van lage teugen en van hogere PEEP niveaus. Onze hypothese was dat zowel lage teugen als hogere PEEP niveaus met of zonder rekruteer manoeuvres het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties kon voorkomen. In een populatie van 1669 patiënten was beademing met lage teugen geassocieerd met minder postoperatieve long schade, longontsteking en atelectase, vergeleken met conventionele beademing. In de meta-analyse met als onderwerp PEEP, konden maar vijf van de acht onderzoeken worden meegenomen (1323 patiënten). In deze vijf onderzoeken werden lage PEEP niveaus (0 tot 3 cmh 2O) met hogere PEEP niveaus (3 12 cmh 2O) vergeleken. Patiënten die met hogere PEEP niveaus werden beademend ontwikkelden minder postoperatieve longschade en atelectase. Daarbij hadden zij minder vaak een longontsteking, al was er sprake van enige heterogeniteit in deze analyse. Er waren geen trials beschikbaar die specifiek rekruteer manoeuvres onderzochten. Een punt van aandacht is dat de vijf studies naar PEEP niveaus in de meta-analyse ook deel waren van de meta-analyse naar lage teugvolumes. Daardoor blijft het in deze analyse onzeker of hogere PEEP niveaus met of zonder rekruteer manoeuvres bijdragen aan het beschermde effect van lage teugbeademing. 286 Hoofdstuk 3 bevat een uitgebreider overzicht van de literatuur over intra-operatieve beschermende beademing. 37 Wij beschrijven hierin zes studies naar preoperatieve voorspellende modellen van postoperatieve pulmonale complicaties, 11 studies naar beschermende beademing tijdens algehele anesthesie met een niet-klinisch primair eindpunt en acht studies naar beschermende beademing met een klinisch primair eindpunt. Uit deze studies concluderen wij dat er toenemend bewijs is dat intra-operatieve long-beschermende beademing het risico op postoperatieve pulmonale complicaties vermindert. De exacte bijdrage van de afzonderlijke elementen (teugvolume, PEEP en rekruteer manouvres) bij long-beschermende beademing blijft echter onduidelijk. Wij sluiten het overzicht af met een voorstel voor een nieuwe benadering van intra-operatieve long-beschermende beademing: permissive atelectasis, oftewel geaccepteerd samenvallen van longdelen. In deze nieuwe strategie worden patiënten beademend met relatief lage PEEP niveaus zonder rekruteer manoeuvres, wat waarschijnlijk overrekking van longblaasjes vermindert. Permissive atelectasis kan echter wel leiden tot lage zuurstoffracties en een lage zuurstofsaturatie in het bloed. Dit kan eventueel worden opgevangen door het percentage ingeademde zuurstof licht te verhogen. In hoofdstuk 4 en 5 presenteren wij een internationale prospectieve observationele studie, gericht op het in kaart brengen van de huidige intra-operatieve beademingsstrategieën en op het onderzoeken de relatie tussen verschillende beademingsinstellingen en het optreden van postoperatieve pulmonale complicaties. 38, Onze hypothese was dat lage teugvolumes en hogere PEEP niveaus het meest toegepast worden, en dat beiden een associatie hebben met een verminderde incidentie van postoperatieve pulmonale complicaties. Gedurende een periode van zeven dagen werd in 146 centra wereldwijd data verzameld van 8,327 volwassen chirurgische patiënten die mechanische beademing tijdens algehele anesthesie ondergingen. Intra-operatieve beademingsinstellingen werden verzameld en postoperatieve pulmonale complicaties gedurende de eerste 5 postoperatieve dagen werden geregistreerd. Onze resultaten laten zien dat patiënten over het algemeen worden beademd met relatief lage teugvolumes (mediaan van

6 Nederlandse samenvatting [ ] ml of 8.1 [ ] ml/kg PBW), een PEEP niveau van 4.0 [ ] cmh 2O en dat rekruteer manoeuvres zelden worden toegepast (9.5%). De maat van de gekozen teugvolumes lijkt sterk op de standard instellingen van veel beademingsmachines (500 ml), wat doet vermoeden dat de beademingsinstellingen weinig op het individu worden aangepast. Postoperatieve pulmonale complicaties kwamen vaak voor (10.4%) en waren geassocieerd met langere ziekenhuisopname en hogere ziekenhuismortaliteit. Twee methodologisch verschillende multivariate analyses lieten beiden zien dat hogere PEEP niveaus geassocieerd waren met het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties, terwijl dit niet gold voor grotere teugvolumes. In hoofdstuk 6 beschrijven wij de resultaten van een meta-analyse van individuele patiëntdata van 15 gerandomiseerde studies naar intra-operatieve long-beschermende beademing. 39 Onze hypothese was dat intra-operatieve beademing met lage teugvolumes beschermt tegen het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties en het klinisch beloop (duur van opname en ziekenhuissterfte) verbetert. Verder was onze hypothese dat het gebruik van hogere PEEP niveaus bijdraagt aan het beschermende effect van lage teugvolumes. De resultaten (verkregen bij totaal 2,127 patiënten) lieten zien dat intra-operatieve long-beschermende beademing de incidentie van postoperatieve pulmonale complicaties vermindert, maar dat het geen effect heeft op het verdere postoperatieve beloop. Patiënten die een pulmonale complicatie ontwikkelden in de postoperatieve periode hadden wel een verlengde duur van opname op de Intensive Care en in het ziekenhuis, alsmede een verhoogde mortaliteit. De analyse van het individuele effect van lage teugvolumes, liet een verminderde incidentie van postoperatieve pulmonale complicaties zien. Wanneer het gebruik van hogere PEEP niveaus werd toegevoegd aan de analyse van lage teugvolumes, nam het beschermende effect niet toe. In de analyse van het individuele effect van hogere PEEP niveaus werd geen significant effect op het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties gezien. In hoofdstukken 7 en 8 beschrijven wij een internationale studies waarin beademing met PEEP niveaus van 12 cmh 2O gecombineerd met rekruteer manoeuvres worden vergeleken met PEEP niveaus van 2 cmh 2O zonder rekruteer manoeuvres tijdens beademing met lage teugvolumes in niet-obese patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties die open buik chirurgie ondergaan. 40, 41 In deze studie hebben wij de hypothese getest of beademing met hogere PEEP niveaus met rekruteer manoeuvres beschermt tegen het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties. Wij hebben 900 patiënten uit 30 centra verspreid over Europa en Noord- en Zuid-Amerika geïncludeerd. De incidentie van pulmonale complicaties gedurende de eerste 5 postoperatieve dagen verschilde niet tussen patiënten die hogere PEEP niveaus ontvingen en patiënten die met lage PEEP niveaus werden beademend. Patiënten beademd met hogere PEEP niveaus ontwikkelden vaker lage bloeddrukken tijdens de operatie en hadden vaker medicatie nodig om de bloeddruk te verhogen. Patiënten beademd met lage PEEP niveaus hadden intra-operatief vaker een lage zuurstofsaturatie. De resultaten van deze trial suggereren dat long-beschermende beademing met lage teugvolumes niet verder verbeterd wordt door het toepassen van hogere PEEP niveaus met rekruteer manoeuvres tijdens intraoperatieve beademing en dat hogere PEEP niveaus mogelijk kunnen leiden tot een verslechterde hemodynamiek. In hoofdstuk 9 presenteren wij enkele commentaren op dit stuk, samen met onze reactie hierop

7 In de studie gerapporteerd in hoofdstuk 10 hebben wij onderzocht of het ontwikkelen van postoperatieve longschade bijdraagt aan sterfte. Wij hebben een tweede meta-analyse gedaan waarbij we individuele patiëntdata uit 12 verschillende onderzoeken naar intra-operatieve beschermende beademing hebben gebruikt. 43 Onze hypothese was dat het ontwikkelen van postoperatieve longschade geassocieerd is met een slechtere uitkomst en dat de intra-operatieve beademingsinstellingen effect hebben op het postoperatieve beloop. In een cohort van 3365 patiënten bleek het ontwikkelen van postoperatieve longschade geassocieerd te zijn met een verhoogde mortaliteit, met name bij patiënten die geopereerd werden in de borstkas (thoracale procedure), vergeleken met patiënten die buikchirurgie ondergingen. Het ontwikkelen van postoperatieve longschade kwam tussen deze twee groepen overeen. Het ontstaan van longschade was geassocieerd met een langere opnameduur op de Intensive Care en in het ziekenhuis. Het gebruik van beschermende beademingsstrategieën was geassocieerd met een lagere incidentie van postoperatieve longschade, maar het had geen effect op het klinisch beloop. Wanneer een patiënt postoperatief longschade ontwikkelde bleek de voorafgaande intra-operatieve beademing geen invloed te hebben op het wel of niet overlijden van de patiënt. Dit suggereert dat de positieve invloed van intra-operatieve long-beschermende beademing beperkt is tot het verminderen van postoperatieve longschade en geen invloed heeft op mortaliteit. 288 In hoofdstuk 11 beschrijven wij hoe we ons onderzoek uitbreidden van de operatiekamers naar patiënten die postoperatief beademd worden op de Intensive Care. Hiervoor analyseerden wij data van twee eerdere studies naar patiënten die een geplande ongecompliceerde coronaire bypass operatie ondergingen. 44, 45 Wij onderzochten of beademen met hogere PEEP niveaus tijdens de postoperatieve periode effect had op de compliantie van het respiratoire systeem en op gasuitwisseling in de long tijdens de eerste uren postoperatieve beademing. Met de compliantie van het respiratoire systeem wordt de verandering van longvolume bij een bepaalde beademingsdruk bedoeld, dit komt overeen met de elastische krachten van de long. Verder onderzochten wij of beademen met hogere PEEP niveaus invloed had op de totale duur van postoperatieve beademing. 46 Wij testten de hypothese dat hogere PEEP niveaus resulteren in betere compliantie en gaswisseling, maar geen invloed hebben op duur van postoperatieve beademing. In een cohort van 121 patiënten stelden wij vast dat hogere PEEP niveaus leidden tot betere compliantie en gaswisseling, maar dat dit effect alleen bleef bestaan bij PEEP niveaus boven 5 cmh 2O. Na verwijderen van de beademingsbuis verdwenen de verbeterde compliantie en gaswisseling. Patiënten die beademend werden met hogere PEEP niveaus hadden minder extra zuurstoftoediening nodig op de afdeling waar ze verder herstelden van hun operatie, wat suggereert dat zij mogelijk minder vorming van atelectase hadden. De totale duur van de postoperatieve beademing was langer in patiënten beademd met hogere PEEP niveaus. Een gedeeltelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat deze patiënten meer en langer slaapmiddelen kregen toegediend. Discussie De belangrijkste bevinding van dit proefschrift is dat intra-operatieve beademing met hogere PEEP niveaus in patiënten met een normaal gewicht die een grote chirurgische ingreep ondergaan niet lijkt te beschermen tegen het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties

8 Nederlandse samenvatting tijdens beademing met lage teugvolumes (hoofdstuk 6 en 8). Hogere PEEP niveaus kunnen zelfs potentieel schade veroorzaken, door verslechtering van de hemodynamiek (hoofdstuk 8) en mogelijk ook door toename van het risico op postoperatieve pulmonale complicaties (hoofdstuk 5). In dit proefschrift laten wij verder zien dat long-protectieve beademing met lage teugen en hogere PEEP niveaus beschermt tegen het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties, maar dat dit geen invloed heeft op duur van opname of mortaliteit (hoofdstukken 6 en 10). Patiënten die postoperatief een pulmonale complicatie ontwikkelen hebben wel een langere opnameduur en een hogere mortaliteit (hoofdstukken 5, 6 en 10). Tot slot, bij patiënten die een cardiale bypass operatie ondergingen verbetert het toedienen van hogere PEEP niveaus tijdens postoperatieve beademing de compliantie en oxygenatie, maar dit houdt geen stand na het stoppen van de beademing en het verwijderen van de beademingsbuis. De duur tussen het einde van de operatie en extubatie was in deze groep verlengd (hoofdstuk 11). PEEP beschermt mogelijk niet In tegenstelling tot de algemene opvatting, laat dit proefschrift zien dat beademing met hogere PEEP niveaus niet bijdraagt aan het beschermende effect van beademing met lage teugen op het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties. Een meta-analyse van individuele patiëntdata liet zien dat er geen toegevoegd beschermend effect van hogere PEEP niveaus is op de incidentie van pulmonale complicaties in patiënten die beademend werden met lage teugvolumes (hoofdstuk 6). 39 Dezelfde studie vond geen directe associatie tussen het niveau van PEEP en het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties. Bij patiënten na een cardiale bypass operatie bleek beademing met hogere PEEP niveaus geen blijvend effect te hebben op longcompliantie of verbeterde gaswisseling (hoofdstuk 11). 46 Uit de PROVHILO trial bleek dat beademing met PEEP van 12 cmh 2O niet beschermde tegen het ontwikkelen van postoperatieve complicaties tijdens beademing met lage teugen (hoofdstuk 8). 41 Het niveau van PEEP dat gebruikt werd in deze studie werd bekritiseerd, omdat het hoger is dan het niveau van PEEP dat over het algemeen wordt toegepast in de klinische praktijk. 47 De hogere PEEP drukken zouden de drukken aan het eind van de inspiratie hebben verhoogd, wat mogelijk de longblaasjes heeft kunnen overrekken. Dit zou het beschermende effect van hogere niveaus van PEEP teniet kunnen hebben gedaan. Wij hebben echter het niveau van PEEP gebaseerd op eerdere experimenten, waar een PEEP niveau boven de 10 cmh 2O werd aangeraden om het repetitief openen en sluiten van de longblaasjes tijdens intra-operatieve beademing te voorkomen Zoals wij bespreken in onze Author s reply (hoofdstuk 9), 42 hebben wij in onze studie geobserveerd dat de hogere PEEP groep een toename van compliantie had tijdens intraoperatieve beademing. Dit suggereert dat de longblaasjes effectief worden geopend tijdens de beademing, zonder duidelijke tekenen van overrekking. Aan de andere kant zagen wij ook dat de hogere PEEP groep hogere drukken aan het einde van de inademing had (zogenaamde peak drukken), wat bijgedragen zou kunnen hebben aan overrekking van delen van de long. 289 PEEP kan mogelijk schade veroorzaken Het gebruik van hogere PEEP niveaus zou zelfs mogelijk schade kunnen veroorzaken. Hogere PEEP niveaus verslechteren de intra-operatieve hemodynamiek (hoofdstuk 8) 41 en kunnen zelfs het risico op postoperatieve pulmonale complicaties verhogen (hoofdstuk 5). Bij beademde

9 patiënten na cardiale bypass chirurgie lijken hogere PEEP niveaus de totale postoperatieve beademingsduur te verlengen (hoofdstuk 11). 46 Het nadelige effect van PEEP op de hemodynamiek is eerder beschreven. 51, 52 De negatieve effecten van PEEP op het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties is echter in strijd met eerdere recente studies. 27, 53, 54 Een mogelijke verklaring hiervoor is, dat vergeleken met deze trials, de toegediende teugvolumes veel kleiner waren. In de LAS VEGAS studie vonden wij ook geen verband tussen de grootte van teugvolumes en het ontwikkelen van postoperatieve complicaties. Wanneer beademd wordt met lage teugvolumes, zouden te hoge PEEP niveaus mogelijk kunnen bijdragen aan het overrekken van bepaalde longdelen. Driving pressure Experimentele studies laten inderdaad zien dat beademing met te hoge drukken aan het einde van de inademing (plateau drukken) schadelijk is voor de long ( stress ). Echter, mogelijk is de repetitieve uitrekking van longblaasjes gedurende de ademcyclus ( strain ) meer schadelijk De maximale uitrekking van de long tijdens beademing kan het beste worden berekend door de driving pressure : de drukken bij het einde van de inademing (plateau drukken) minus de positieve drukken bij het einde van de uitademing (PEEP). In beademde ratten lijkt driving pressure de belangrijkste schadelijke factor van beademing. 59 In studies bij patiënten met ARDS lijkt er een associatie te bestaan tussen driving pressure en slechtere klinische uitkomst In een grote individuele patiëntdata analyse van klinische studies die het effect van beschermende beademing onderzochten in patiënten met ARDS, bleek driving pressure van alle beademingsfactoren het sterkst geassocieerd met mortaliteit PEEP en driving pressure De effecten van PEEP op het open houden van de long versus het overrekken van de long is complex. Aan de ene kant kan PEEP voorkomen dat longdelen samenvallen, waardoor de long homogeen open blijft en het repetitieve samenvallen van longdelen aan het einde van de uitademing wordt voorkomen. Aan de andere kant, wanneer het niveau van PEEP niet effectief de long open houdt, stijgen de drukken aan het einde van de inademing, wat kan leiden tot overrekking van longblaasjes en tot schade aan de long. 56, 64, 65 Het optimum binnen dit delicate balans blijft onduidelijk en verschilt mogelijk per patiënt. Wellicht kan PEEP in de toekomst per patiënt ingesteld worden, zodat de optimale driving pressure (plateau drukken min PEEP) kan worden gevonden per patiënt en zo longschade kan worden verminderd. Meer onderzoek zal moeten worden verricht naar de effecten van driving pressure op postoperatieve complicaties en hoe driving pressure (en dus PEEP) het beste kan worden ingesteld op de beademingsmachine.

10 Nederlandse samenvatting Conclusie Dit proefschrift toont als eerste aan dat intra-operatieve beademing met hogere PEEP niveaus in patiënten met een normaal gewicht die een grote chirurgische ingreep ondergaan niet lijkt te beschermen tegen het ontwikkelen van postoperatieve pulmonale complicaties tijdens beademing met lage teugvolumes. Hogere PEEP niveaus kunnen zelfs mogelijk schade veroorzaken door verslechtering van de intra-operatieve hemodynamiek en toename van het risico op postoperatieve pulmonale complicaties. 291

11 Referenties Tremblay LN, Slutsky AS. Ventilator-induced lung injury: from the bench to the bedside. Intensive care medicine 2006; 32(1): Canet J, Gallart L, Gomar C, et al. Prediction of Postoperative Pulmonary Complications in a Population-based Surgical Cohort. Anesthesiology 2010; 113(6): Mazo V, Sabate S, Canet J, et al. Prospective external validation of a predictive score for postoperative pulmonary complications. Anesthesiology 2014; 121(2): Slutsky AS, Ranieri VM. Ventilator-induced lung injury. The New England journal of medicine 2014; 370(10): Kallet RH, Matthay MA. Hyperoxic acute lung injury. Respiratory care 2013; 58(1): Edmark L, Kostova-Aherdan K, Enlund M, Hedenstierna G. Optimal oxygen concentration during induction of general anesthesia. Anesthesiology 2003; 98(1): Putensen C, Theuerkauf N, Zinserling J, Wrigge H, Pelosi P. Metaanalysis: ventilation strategies and outcomes of the acute respiratory distress syndrome and acute lung injury. Ann Intern Med 2009; 151(8): Burns KE, Adhikari NK, Slutsky AS, et al. Pressure and volume limited ventilation for the ventilatory management of patients with acute lung injury: a systematic review and metaanalysis. PLoS One 2011; 6(1): e Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. Jama 2008; 299(6): Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. Jama 2008; 299(6): Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and metaanalysis. Jama 2010; 303(9): Determann RM, Royakkers A, Wolthuis EK, et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with conventional tidal volumes for patients without acute lung injury: a preventive randomized controlled trial. Critical care 2010; 14(1): R1 13. Serpa Neto A, Nagtzaam L, Schultz MJ. Ventilation with lower tidal volumes for critically ill patients without the acute respiratory distress syndrome: a systematic translational review and metaanalysis. Current opinion in critical care 2014; 20(1): Serpa Neto A, Cardoso SO, Manetta JA, et al. Association between use of lung-protective ventilation with lower tidal volumes and clinical outcomes among patients without acute respiratory distress syndrome: a metaanalysis. Jama 2012; 308(16): Serpa Neto A, Simonis FD, Barbas CS, et al. Association between tidal volume size, duration of ventilation, and sedation needs in patients without acute respiratory distress syndrome: an individual patient data metaanalysis. Intensive care medicine 2014; 40(7): Pepe PE, Hudson LD, Carrico CJ. Early application of positive end-expiratory pressure in patients at risk for the adult respiratory-distress syndrome. The New England journal of medicine 1984; 311(5): Manzano F, Fernandez-Mondejar E, Colmenero M, et al. Positive-end expiratory pressure reduces incidence of ventilatorassociated pneumonia in nonhypoxemic patients. Critical care medicine 2008; 36(8): Stub D, Smith K, Bernard S, et al. Air Versus Oxygen in ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2015; 131(24): de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, et al. Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Critical care 2008; 12(6): R Helmerhorst HJ, Roos-Blom MJ, van Westerloo DJ, de Jonge E. Association Between Arterial Hyperoxia and Outcome in Subsets of Critical Illness: A Systematic Review, Metaanalysis, and Meta-Regression of Cohort Studies. Critical care medicine Damiani E, Adrario E, Girardis M, et al. Arterial hyperoxia and mortality in critically ill patients: a systematic review and metaanalysis. Critical care 2014; 18(6): Schilling T, Kozian A, Huth C, et al. The pulmonary immune effects of mechanical ventilation in patients undergoing thoracic surgery. Anesthesia and analgesia 2005; 101(4): Sundar S, Novack V, Jervis K, et al. Influence of low tidal volume ventilation on time to extubation in cardiac surgical patients. Anesthesiology 2011; 114(5): Treschan TA, Kaisers W, Schaefer MS, et al. Ventilation with low tidal volumes during upper abdominal surgery does not improve postoperative lung function. British journal of anaesthesia 2012; 109(2): \ 25. Maslow AD, Stafford TS, Davignon KR, Ng T. A randomized comparison of different ventilator strategies during thoracotomy for pulmonary resection. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2013; 146(1): Memtsoudis SG, Bombardieri AM, Ma Y, Girardi FP. The effect of low versus high tidal volume ventilation on inflammatory

12 Nederlandse samenvatting markers in healthy individuals undergoing posterior spine fusion in the prone position: a randomized controlled trial. Journal of clinical anesthesia 2012; 24(4): Futier E, Constantin JM, Paugam-Burtz C, et al. A trial of intraoperative low-tidal-volume ventilation in abdominal surgery. The New England journal of medicine 2013; 369(5): Wrigge H, Uhlig U, Zinserling J, et al. The effects of different ventilatory settings on pulmonary and systemic inflammatory responses during major surgery. Anesthesia and analgesia 2004; 98(3): Zupancich E, Paparella D, Turani F, et al. Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2005; 130(2): Reis Miranda D, Gommers D, Struijs A, et al. Ventilation according to the open lung concept attenuates pulmonary inflammatory response in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 28(6): Wolthuis EK, Choi G, Dessing MC, et al. Mechanical ventilation with lower tidal volumes and positive end-expiratory pressure prevents pulmonary inflammation in patients without preexisting lung injury. Anesthesiology 2008; 108(1): Weingarten TN, Whalen FX, Warner DO, et al. Comparison of two ventilatory strategies in elderly patients undergoing major abdominal surgery. British journal of anaesthesia 2010; 104(1): Lin WQ, Lu XY, Cao LH, Wen LL, Bai XH, Zhong ZJ. [Effects of the lung protective ventilatory strategy on proinflammatory cytokine release during one-lung ventilation]. Ai zheng = Aizheng = Chinese journal of cancer 2008; 27(8): Meyhoff CS, Wetterslev J, Jorgensen LN, et al. Effect of high perioperative oxygen fraction on surgical site infection and pulmonary complications after abdominal surgery: the PROXI randomized clinical trial. Jama 2009; 302(14): Zoremba M, Dette F, Hunecke T, Braunecker S, Wulf H. The influence of perioperative oxygen concentration on postoperative lung function in moderately obese adults. European journal of anaesthesiology 2010; 27(6): Hemmes SN, Serpa Neto A, Schultz MJ. Intraoperative ventilatory strategies to prevent postoperative pulmonary complications: a metaanalysis. Current opinion in anaesthesiology 2013; 26(2): Güldner A K, MD T, Serpa Neto A, Canet J, Spieth P, Rocco PR, Schultz MJ, Pelosi P, Gama de Abreu M, for the PROtective VEntilation Network (PROVEnet) Intraoperative Protective Mechanical Ventilation for Prevention of Postoperative Pulmonary Complications - a Comprehensive Review of the Role of Tidal Volume, Positive End-Expiratory Pressure and Lung Recruitment Maneuvers. Anesthesiology 2015; 123(3): Hemmes SN, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ. ESA Clinical Trials Network 2012: LAS VEGAS--Local Assessment of Ventilatory Management during General Anaesthesia for Surgery and its effects on Postoperative Pulmonary Complications: a prospective, observational, international, multicentre cohort study. European journal of anaesthesiology 2013; 30(5): Serpa Neto A, Hemmes SN, Barbas CS, et al. Protective versus Conventional Ventilation for Surgery: A Systematic Review and Individual Patient Data Metaanalysis. Anesthesiology Hemmes SN, Severgnini P, Jaber S, et al. Rationale and study design of PROVHILO - a worldwide multicenter randomized controlled trial on protective ventilation during general anesthesia for open abdominal surgery. Trials 2011; 12: Hemmes SN, Gama de Abreu M, Pelosi P, Schultz MJ. High versus low positive end-expiratory pressure during general anaesthesia for open abdominal surgery (PROVHILO trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2014; 384(9942): Hemmes SN, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ. Positive end-expiratory pressure during surgery - Authors reply. Lancet 2014; 384(9955): Serpa Neto A, Hemmes SN, Barbas CS, et al. Incidence of mortality and morbidity related to postoperative lung injury in patients who have undergone abdominal or thoracic surgery: a systematic review and metaanalysis. The Lancet Respiratory medicine 2014; 2(12): Dongelmans DA, Veelo DP, Paulus F, et al. Weaning automation with adaptive support ventilation: a randomized controlled trial in cardiothoracic surgery patients. Anesthesia and analgesia 2009; 108(2): Dongelmans DA, Veelo DP, Binnekade JM, et al. Adaptive support ventilation with protocolized de-escalation and escalation does not accelerate tracheal extubation of patients after nonfast-track cardiothoracic surgery. Anesthesia and analgesia 2010; 111(4): Dongelmans DA, Hemmes SN, Kudoga AC, Veelo DP, Binnekade JM, Schultz MJ. Positive end-expiratory pressure following coronary artery bypass grafting. Minerva anestesiologica 2012; 78(7): Futier E. Positive end-expiratory pressure in surgery: good or bad? Lancet 2014; 384(9942): Brismar B, Hedenstierna G, Lundquist H, Strandberg A, Svensson L, Tokics L. Pulmonary densities during anesthesia with muscular relaxation--a proposal of atelectasis. Anesthesiology 1985; 62(4): Hachenberg T, Lundquist H, Tokics L, Brismar B, Hedenstierna G. Analysis of lung density by computed tomography before and during general anaesthesia. Acta anaesthesiologica Scandinavica 1993; 37(6):

13 Neumann P, Rothen HU, Berglund JE, Valtysson J, Magnusson A, Hedenstierna G. Positive end-expiratory pressure prevents atelectasis during general anaesthesia even in the presence of a high inspired oxygen concentration. Acta anaesthesiologica Scandinavica 1999; 43(3): Nielsen J, Ostergaard M, Kjaergaard J, et al. Lung recruitment maneuver depresses central hemodynamics in patients following cardiac surgery. Intensive care medicine 2005; 31(9): Luecke T, Pelosi P. Clinical review: Positive end-expiratory pressure and cardiac output. Critical Care 2005; 9(6): Ge Y, Yuan L, Jiang X, Wang X, Xu R, Ma W. [Effect of lung protection mechanical ventilation on respiratory function in the elderly undergoing spinal fusion]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2013; 38(1): Severgnini P, Selmo G, Lanza C, et al. Protective mechanical ventilation during general anesthesia for open abdominal surgery improves postoperative pulmonary function. Anesthesiology 2013; 118(6): Wakabayashi K, Wilson MR, Tatham KC, O Dea KP, Takata M. Volutrauma, but not atelectrauma, induces systemic cytokine production by lung-marginated monocytes. Critical care medicine 2014; 42(1): e Caironi P, Langer T, Carlesso E, Protti A, Gattinoni L. Time to generate ventilator-induced lung injury among mammals with healthy lungs: a unifying hypothesis. Intensive care medicine 2011; 37(12): Tschumperlin DJ, Oswari J, Margulies AS. Deformation-induced injury of alveolar epithelial cells. Effect of frequency, duration, and amplitude. American journal of respiratory and critical care medicine 2000; 162(2 Pt 1): Garcia CS, Rocco PR, Facchinetti LD, et al. What increases type III procollagen mrna levels in lung tissue: stress induced by changes in force or amplitude? Respiratory physiology & neurobiology 2004; 144(1): Dreyfuss D, Saumon G. Role of tidal volume, FRC, and end-inspiratory volume in the development of pulmonary edema following mechanical ventilation. The American review of respiratory disease 1993; 148(5): Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine 1998; 338(6): Estenssoro E, Dubin A, Laffaire E, et al. Incidence, clinical course, and outcome in 217 patients with acute respiratory distress syndrome. Critical care medicine 2002; 30(11): Boissier F, Katsahian S, Razazi K, et al. Prevalence and prognosis of cor pulmonale during protective ventilation for acute respiratory distress syndrome. Intensive care medicine 2013; 39(10): Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine 2015; 372(8): Protti A, Votta E, Gattinoni L. Which is the most important strain in the pathogenesis of ventilator-induced lung injury: dynamic or static? Current opinion in critical care 2014; 20(1): Gattinoni L, Carlesso E, Caironi P. Stress and strain within the lung. Current opinion in critical care 2012; 18(1): 42-7

14 Nederlandse samenvatting 295

15 Contributing authors and affiliations C.S. Barbas Department of Pneumology, Heart Institute (INCOR), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil Department of Critical Care Medicine, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil M. Beiderlinden Department of Anaesthesiology, Düsseldorf University Hospital, Düsseldorf, Germany Department of Anaesthesiology, Marienhospital Osnabrück, Osnabrück, Germany M. Biehl Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA J.M. Binnekade Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands J. Canet Department of Anesthesiology, Hospital Universitar I Germans Trias I Pujol, Barcelona, Spain D.A. Dongelmans Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands A. Fernandez-Bustamante Department of Anesthesiology, University of Colorado, Aurora, Colorado, USA E. Futier Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Estaing University Hospital, Clermont- Ferrand, France 296 O. Gajic Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA M. Gama de Abreu Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Pulmonary Engineering Group, University Hospital Carl Gustav Carus at the Technische Universität Dresden, Dresden, Germany A. Güldner Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Pulmonary Engineering Group, University Hospital Carl Gustav Carus at the Technische Universität Dresden, Dresden, Germany G. Hedenstierna Department of Medical Sciences, Section of Clinical Physiology, University Hospital, Uppsala, Sweden

16 Authors and affiliations M. Hiesmayr Division Cardiac-, Thoracic-, Vascular Anesthesia and Intensive Care, Medical University, Vienna, Austria M.W. Hollmann Department of Anesthesiology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Laboratory of Experimental Intensive Care and Anesthesiology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands S. Jaber Department of Critical Care Medicine and Anesthesiology (SAR B), Saint Eloi University Hospital, Montpellier, France T. Kiss Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Pulmonary Engineering Group, University Hospital Carl Gustav Carus at the Technische Universität Dresden, Dresden, Germany A. Kozian Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Otto-von-Guericke-University Magdeburg, Magdeburg, Germany A.C. Kudoga Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands M. Licker Department of Anaesthesiology, Pharmacology and Intensive Care, Faculty of Medicine, University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland. W.Q. Lin State Key Laboratory of Oncology of South China, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, Guangdong, P.R. China 297 A.D. Maslow Department of Anesthesiology, The Warren Alpert School of Brown University, Providence, Rhode Island S.G. Memtsoudis Department of Anesthesiology, Hospital for Special Surgery, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York, USA P. Moine Department of Anesthesiology, University of Colorado, Aurora, Colorado, USA

17 T. Ng Department of Surgery, The Warren Alpert School of Brown University, Providence, Rhode Island D. Paparella Department of Emergency and Organ Transplant (D.E.T.O.), Division of Cardiac Surgery, University of Bari Aldo Moro, Bari, Italy P. Pelosi Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics, IRCCS San Martino IST, University of Genoa, Genoa, Italy C. Putensen Department of Anesthesiology, University of Bonn, Bonn, Germany M. Ranieri Anestesiologia e Rianimazione, Dipartimento di Discipline Medico-Chirurgiche, Università di Torino, Turin, Italy D. Reis Miranda Department of Intensive Care, Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands P.R. Rocco Laboratory of Pulmonary Investigation, Carlos Chagas Filho Institute of Biophysics, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil F. Scavonetto Department of Anesthesiology and Anesthesia Clinical Research Unit, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA 298 T. Schilling Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Otto-von-Guericke-University Magdeburg, Magdeburg, Germany W. Schmid Department of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia and Intensive Care, Medical University, Vienna, Austria M.J. Schultz Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Laboratory of Experimental Intensive Care and Anesthesiology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands G. Selmo Department of Environment, Health and Safety, University of Insubria, Varese, Italy

18 Authors and affiliations A. Serpa Neto Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Department of Pneumology, Heart Institute (INCOR), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil Department of Critical Care Medicine, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil P. Severgnini Department of Environment, Health and Safety, University of Insubria, Varese, Italy P. Spieth Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Pulmonary Engineering Group, University Hospital Carl Gustav Carus at the Technische Universität Dresden, Dresden, Germany J. Sprung Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA S. Sundar Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA D. Talmor Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA T. Treschan Department of Anaesthesiology, Düsseldorf University Hospital, Düsseldorf, Germany E.M. Tschernko Division Cardiac-, Thoracic-, Vascular Anesthesia and Intensive Care, Medical University, Vienna, Austria C. Unzueta Department of Anaesthesiology, Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain 299 D.P. Veelo Department of Anesthesiology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Laboratory of Experimental Intensive Care and Anesthesiology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands T.N. Weingarten Department of Anesthesiology and Anesthesia Clinical Research Unit, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

19 E.K. Wolthuis Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Laboratory of Experimental Intensive Care and Anesthesiology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands H. Wrigge Department Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University of Leipzig, Leipzig, Germany 300

20 Authors and affiliations 301

21 Publications SNT Hemmes Güldner A, Kiss T, Serpa Neto A, Hemmes SN, Canet J, Spieth PM, Rocco PR, Schultz MJ, Pelosi P, de Abreu MG. Intraoperative Protective Mechanical Ventilation for Prevention of Postoperative Pulmonary Complications: A Comprehensive Review of the Role of Tidal Volume, Positive End-expiratory Pressure, and Lung Recruitment Maneuvers. Anesthesiology 2015; 122(3): Serpa Neto A, Hemmes SN, Barbas CS, Beiderlinden M, Biehl M, Binnekade JM, Canet J, Fernandez-Bustamante A, Futier E, Gajic O, Hedenstierna G, Hollmann MW, Jaber S, Kozian A, Licker M, Lin WQ, Maslow AD, Memtsoudis SG, Reis Miranda D, Moine P, Ng T, Paparella D, Putensen C, Ranieri M, Scavonetto F, Schilling T, Schmid W, Selmo G, Severgnini P, Sprung J, Sundar S, Talmor D, Treschan T, Unzueta C, Weingarten TN, Wolthuis EK, Wrigge H, Gama de Abreu M, Pelosi P, Schultz MJ. Protective versus Conventional Ventilation for Surgery: A Systematic Review and Individual Patient Data Metaanalysis. Anesthesiology 2015; May 15 [epub ahead of print] Serpa Neto A, Hemmes SN, Barbas CS, Beiderlinden M, Fernandez-Bustamante A, Futier E, Hollmann MW, Jaber S, Kozian A, Licker M, Lin WQ, Moine P, Scavonetto F, Schilling T, Selmo G, Severgnini P, Sprung J, Treschan T, Unzueta C, Weingarten TN, Wolthuis EK, Wrigge H, Gama de Abreu M, Pelosi P, Schultz MJ; PROVE Network investigators. Incidence of mortality and morbidity related to postoperative lung injury in patients who have undergone abdominal or thoracic surgery: a systematic review and metaanalysis. Lancet Respir Med 2014;2(12): Hemmes SN, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ. Positive end-expiratory pressure during surgery - Authors reply. Lancet 2014;8;384(9955): PROVE Network Investigators for the Clinical Trial Network of the European Society of Anaesthesiology, Hemmes SN, Gama de Abreu M, Pelosi P, Schultz MJ. High versus low positive end-expiratory pressure during general anaesthesia for open abdominal surgery (PROVHILO trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2014;9;384(9942): Bakker OG, Hemmes SN, Backes Y, Determann RM, Schultz MJ. SuPAR in pleural fluid may function as a biological marker for infection in critically ill patients with pleural effusions. J Infect 2014;68(6):607-9 Serpa Neto A, Hemmes SN, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ; PROVE Network investigators. Protocol for a systematic review and individual patient data metaanalysis of benefit of so-called lung-protective ventilation settings in patients under general anesthesia for surgery. Syst Rev 2014;2;3:2

22 Publications Hegeman MA, Hemmes SN, Kuipers MT, Bos LD, Jongsma G, Roelofs JJ, van der Sluijs KF, Juffermans NP, Vroom MB, Schultz MJ. The extent of ventilator-induced lung injury in mice partly depends on duration of mechanical ventilation. Crit Care Res Pract;2013: Hemmes SN, Paulus F, Schultz MJ. From the dark side of ventilation toward a brighter look at lungs. Crit Care Med 2013;41(5): Hemmes SN, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ. ESA Clinical Trials Network 2012: LAS VEGAS--Local Assessment of Ventilatory Management during General Anaesthesia for Surgery and its effects on Postoperative Pulmonary Complications: a prospective, observational, international, multicentre cohort study. Eur J Anaesthesiol 2013;30(5):205-7 Hemmes SN, Serpa Neto A, Schultz MJ. Intraoperative ventilatory strategies to prevent postoperative pulmonary complications: a metaanalysis. Curr Opin Anaesthesiol;2013;26(2): Dongelmans DA, Hemmes SN, Kudoga AC, Veelo DP, Binnekade JM, Schultz MJ. Positive end-expiratory pressure following coronary artery bypass grafting. Minerva Anestesiol 2012;78(7): Hemmes SN, Severgnini P, Jaber S, Canet J, Wrigge H, Hiesmayr M, Tschernko EM, Hollmann MW, Binnekade JM, Hedenstierna G, Putensen C, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ. Rationale and study design of PROVHILO - a worldwide multicenter randomized controlled trial on protective ventilation during general anesthesia for open abdominal surgery. Trials 2011;6;12:111 Submitted manuscripts Hemmes SN, Gama de Abreu M, Pelosi P, Schultz MJ for the The LAS VEGAS Investigators for PROVE Network*, and the Clinical Trial Network of the European Society of Anaesthesiology Intraoperative Ventilation Strategies and Patient Outcomes Following Surgery: an International Observational Study (LAS VEGAS). *PROVE Network: the PROtective VEntilation Network 303