Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten: Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol (als 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat).

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten: Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol (als 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat). Merk op: De doseringen van pramipexol die in de literatuur worden gepubliceerd, verwijzen naar de zoutvorm. Daarom zullen de doseringen worden uitgedrukt in termen van zowel pramipexol base als pramipexol zout (tussen haakjes). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten: Witte tot gebroken witte, niet-filmomhulde, ronde tabletten met een breukstreep aan beide kanten. De tabletten kunnen in twee gelijke helften worden verdeeld. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Pramipexol Sandoz is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van de tekenen en symptomen van idiopathische ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, d.w.z. tijdens het verloop van de ziekte tot in de late stadia als het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en als er schommelingen van het therapeutische effect optreden (fluctuaties op het einde van de dosis of on-off -fluctuaties). Pramipexol Sandoz is geïndiceerd bij volwassenen voor de symptomatische behandeling van een matig tot ernstig idiopathisch Rusteloze benen syndroom in een dosering tot 0,54 mg base (0,75 mg zout) (zie rubriek 4.2.). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Ziekte van Parkinson 1/15

2 De dagdosering wordt verdeeld over gelijke doses 3-maal per dag. Start van de behandeling De doses moeten geleidelijk worden verhoogd vanaf een startdosering van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en worden verhoogd om de 5-7 dagen. Als de patiënten geen ondraaglijke bijwerkingen vertonen, moet de dosis worden verhoogd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen. Schema voor verhoging van de dosering van pramipexol Week Dosis (mg base) Totale dagdosis (mg base) Dosis (mg zout) 1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0, x 0,18 0,54 3 x 0,25 0, x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50 Totale dagdosis (mg zout) Als een verdere verhoging van de dosering noodzakelijk is, moet de dagdosering worden verhoogd met 0,54 mg base (0,75 mg zout) per week tot een maximumdosering van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Maar er moet worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid stijgt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.8). Onderhoudsbehandeling: De individuele dosering moet liggen tussen 0,264 mg base (0,375 mg zout) en een maximum van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag. Tijdens het verhogen van de dosering in de drie belangrijkste studies werd doeltreffendheid waargenomen vanaf een dagdosering van 1,1 mg base (1,5 mg zout). Verdere aanpassingen van de dosering moeten worden gebaseerd op de klinische respons en het optreden van bijwerkingen. In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doseringen lager dan 1,1 mg base (1,5 mg zout). Bij een gevorderde ziekte van Parkinson kunnen doseringen hoger dan 1,1 mg base (1,5 mg zout) per dag nuttig zijn bij patiënten bij wie een verlaging van de behandeling met levodopa wordt gepland. Het wordt aanbevolen de dosering van levodopa te verlagen zowel tijdens het verhogen van de dosering als tijdens de onderhoudsbehandeling met pramipexol, afhankelijk van de reacties van individuele patiënten (zie rubriek 4.5). Stopzetting van de behandeling: Een plotselinge stopzetting van de dopaminerge therapie kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neurolepticasyndroom. Daarom moet pramipexol worden verminderd met een snelheid van 0,54 mg base (0,75 mg zout) per dag tot de dagdosering is verlaagd tot 0,54 mg base (0,75 mg zout). Daarna moet de dosering worden verlaagd met 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag (zie rubriek 4.4). Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie: De eliminatie van pramipexol hangt af van de nierfunctie. Het volgende doseringsschema wordt voorgesteld bij het starten van de behandeling: Bij patiënten met een creatinineklaring hoger dan 50 ml/min. hoeven de dagdosering en de toedieningsfrequentie niet te worden verlaagd. Bij patiënten met een creatinineklaring van 20 tot 50 ml/min moet de initiële dagdosering van pramipexol worden toegediend in twee verdeelde doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag). Een maximale dagdosering van 1,57 mg pramipexolbase (2,25 mg zout) mag niet worden overschreden. Bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 20 ml/min moet de dagdosering van pramipexol eenmaal daags worden toegediend, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg 2/15

3 zout) per dag. Een maximale dagdosering van 1,1 mg pramipexolbase (1,5 mg zout) mag niet worden overschreden. Als de nierfunctie daalt tijdens een onderhoudstherapie, moet de dagdosering van pramipexol worden verlaagd met hetzelfde percentage als de daling van de creatinineklaring, d.w.z. als de creatinineklaring daalt met 30%, moet de dagdosering van pramipexol worden verlaagd met 30%. De dagdosering kan worden toegediend in twee verdeelde doses als de creatinineklaring 20 tot 50 ml/min bedraagt en eenmaal daags als de creatinineklaring lager is dan 20 ml/min. Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Een aanpassing van de dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet noodzakelijk omdat ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Maar de mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van pramipexol werd niet onderzocht. Pediatrische populatie De veiligheid en de werkzaamheid van pramipexol bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er is geen relevant gebruik van pramipexol in de pediatrische populatie bij de ziekte van Parkinson. Rusteloze benensyndroom De aanbevolen startdosering van pramipexol is 0,088 mg base (0,125 mg zout) eenmaal daags 2-3 uur voor het slapengaan. Bij patiënten die een verdere symptomatische verlichting vergen, kan de dosering om de 4-7 dagen worden verhoogd tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg zout) per dag (zoals wordt getoond in de onderstaande tabel). Doseringsschema van pramipexol Titratiestap Toediening eenmaal daags s avonds (mg base) 1 0,088 0,125 2* 0,18 0,25 3* 0,35 0,50 4* 0,54 0,75 * zo nodig Toediening eenmaal daags s avonds (mg zout) De respons van de patiënt moet na 3 maanden behandeling worden geëvalueerd en moet de noodzaak tot voortzetting van de behandeling opnieuw worden bekeken. Als de behandeling meer dan enkele dagen wordt onderbroken, moet ze opnieuw worden gestart met een verhoging van de dosering zoals hierboven beschreven. Stopzetting van de behandeling Aangezien de dagdosering voor de behandeling van het rustelozebenensyndroom niet hoger zal zijn dan 0,54 mg base (0,75 mg zout), kan pramipexol worden stopgezet zonder de dosering geleidelijk te verlagen. In een placebogecontroleerde studie van 26 weken werd een rebound van symptomen van het rustelozebenensyndroom (verergering van de ernst van de symptomen in vergelijking met het begin) waargenomen bij 10% van de patiënten (14 van de 135) na een plotselinge stopzetting van de behandeling. Dat effect was vergelijkbaar met alle doseringen. Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie 3/15

4 De eliminatie van pramipexol hangt af van de nierfunctie. Patiënten met een creatinineklaring hoger dan 20 ml/min vergen geen verlaging van de dagdosering. Het gebruik van pramipexol werd niet onderzocht bij hemodialysepatiënten of bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Een aanpassing van de dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vereist omdat ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden. Pediatrische populatie Pramipexol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid. Syndroom van Gilles de la Tourette Pediatrische populatie Pramipexol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat de werkzaamheid en de veiligheid in die populatie niet zijn vastgesteld. Pramipexol mag niet worden gebruikt bij kinderen of adolescenten met het syndroom van Gilles de la Tourette gezien de ongunstige risico-batenverhouding bij die aandoening (zie rubriek 5.1). Wijze van toediening De tabletten worden per os ingenomen, ingeslikt met water, en kunnen worden ingenomen met of zonder voedsel. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij het voorschrijven van pramipexol bij een patiënt met de ziekte van Parkinson en nierinsufficiëntie wordt een lagere dosering aanbevolen conform rubriek 4.2. Hallucinaties Hallucinaties zijn een bekende bijwerking van behandeling met dopamineagonisten en levodopa. De patiënten moeten worden ingelicht dat er (meestal visuele) hallucinaties kunnen optreden. Dyskinesie Bij patiënten met een gevorderde ziekte van Parkinson die een combinatietherapie krijgen met levodopa, kunnen dyskinesieën optreden tijdens de initiële verhoging van de dosering van pramipexol. Als er dyskinesieën optreden, moet de dosering van levodopa worden verlaagd. Plotseling optreden van slaap en slaperigheid Pramipexol werd in verband gebracht met slaperigheid en episoden van plotselinge slaap, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Plotselinge slaap tijdens dagelijkse activiteiten, soms zonder dat de patiënt er zich van bewust is of zonder waarschuwingstekenen, werd soms gerapporteerd. De patiënten moeten daarover worden ingelicht en moeten de raad krijgen voorzichtig te zijn bij het rijden of het bedienen van 4/15

5 machines tijdens behandeling met pramipexol. Patiënten die slaperigheid en/of een episode van plotselinge slaap hebben ervaren, mogen niet rijden of machines bedienen. Bovendien kan een verlaging van de dosering of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Gezien de mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten andere sederende geneesmiddelen of alcohol innemen in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.5, 4.7 en rubriek 4.8). Stoornissen van de impulscontrole Patiënten moeten regelmatig worden gevolgd op de ontwikkeling van impulscontrolestoornissen. Patiënten en hulpverleners moeten weten dat gedragssymptomen van impulscontrolestoornissen zoals pathologisch gokken, verhoogde libido, hyperseksualiteit, dwangmatig geld uitgeven of kopen, eetbuien en dwangmatig eten kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met dopamineagonisten zoals pramipexol. Een verlaging van de dosering/geleidelijke stopzetting moet worden overwogen als dergelijke symptomen verschijnen. Manie en delirium Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op de ontwikkeling van manie en delirium. Patiënten en verzorgers moeten bewust worden gemaakt dat manie en delirium kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met pramipexol. Vermindering van de dosis/geleidelijk staken van de behandeling dient overwogen te worden als dergelijke symptomen zich voordoen. Patiënten met psychotische stoornissen Patiënten met psychotische stoornissen mogen alleen met dopamine agonisten worden behandeld als de potentiële voordelen opwegen tegen de risico s. Gelijktijdige toediening van antipsychotische geneesmiddelen en pramipexol moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Oftalmologische monitoring Oftalmologische monitoring wordt aanbevolen op regelmatige tijdstippen of als er visusstoornissen optreden. Ernstige cardiovasculaire ziekte In geval van een ernstige cardiovasculaire ziekte is voorzichtigheid geboden. Het wordt aanbevolen de bloeddruk te monitoren, vooral in het begin van de behandeling, door het algemene risico op posturale hypotensie bij dopaminerge behandeling. Maligne neurolepticasyndroom Symptomen suggestief voor een maligne neurolepticasyndroom werden gerapporteerd bij plotselinge stopzetting van dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2). Verergering Rapporten in de literatuur wijzen erop dat de behandeling van het rustelozebenensyndroom met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in een verergering. Onder verergering wordt verstaan een vroeger begin van de symptomen s avonds (of zelfs s middags), een toename van de symptomen en uitbreiding van symptomen naar andere extremiteiten. Dat werd specifiek onderzocht in een gecontroleerde klinische studie van 26 weken. Een verergering werd waargenomen bij 11,8% van de patiënten in de pramipexolgroep (n = 152) en 9,4% van de patiënten in de placebogroep (n = 149). Bij Kaplan-Meieranalyse van de tijd tot verergering werd geen significant verschil tussen de pramipexol- en de placebogroep waargenomen. 5/15

6 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Plasma-eiwitbinding Pramipexol wordt in zeer geringe mate (< 20%) gebonden aan plasmaproteïnen en er wordt weinig biotransformatie gezien bij de mens. Daarom zijn interacties met andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op de plasma-eiwitbinding of eliminatie door biotransformatie onwaarschijnlijk. Omdat anticholinergica hoofdzakelijk worden geëlimineerd door biotransformatie, is het potentieel voor een interactie beperkt, hoewel een interactie met anticholinergica niet werd onderzocht. Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa. Remmers van/concurrenten voor de actieve renale eliminatieweg Cimetidine verlaagde de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34%, vermoedelijk door remming van het transportsysteem van kationensecretie in de niertubuli. Geneesmiddelen die die actieve renale eliminatieweg remmen of via die weg worden geëlimineerd, zoals cimetidine, amantadine, mexiletine, zidovudine, cisplatine, kinine en procaïnamide kunnen in wisselwerking treden met pramipexol, wat resulteert in een verminderde klaring van pramipexol. Een verlaging van de dosering van pramipexol moet worden overwogen als die geneesmiddelen worden toegediend concomitant met pramipexol. Combinatie met levodopa Als pramipexol wordt gegeven in combinatie met levodopa, wordt aanbevolen de dosis van levodopa te verlagen en de dosis van andere antiparkinsonmiddelen constant te houden bij verhoging van de dosering van pramipexol. Door mogelijke additieve effecten is voorzichtigheid geboden als patiënten andere sedatieve geneesmiddelen of alcohol innemen in combinatie met pramipexol(zie rubrieken 4.4, 4.7 en 4.8). Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotische geneesmiddelen met pramipexol moet worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonistische effecten kunnen worden verwacht. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Het effect op de zwangerschap en de borstvoeding werd niet onderzocht bij de mens. Pramipexol was niet teratogeen bij ratten en konijnen, maar was embryotoxisch bij ratten in maternotoxische doseringen (zie rubriek 5.3). Pramipexol mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk, bv. als de mogelijke voordelen het potentiële risico voor de foetus wettigen. Borstvoeding Omdat een behandeling met pramipexol de secretie van prolactine bij de mens remt, is een remming van de melkproductie te verwachten. De excretie van pramipexol in moedermelk werd niet onderzocht bij vrouwen. Bij ratten was de concentratie van aan het werkzame bestanddeel gerelateerde radioactiviteit hoger in moedermelk dan in plasma. Bij gebrek aan gegevens bij de mens mag pramipexol niet worden gebruikt tijdens borstvoeding. Maar als het gebruik ervan onvermijdelijk is, moet de borstvoeding worden stopgezet. Vruchtbaarheid 6/15

7 Er werd geen onderzoek naar het effect op de vruchtbaarheid bij de mens uitgevoerd. In dierexperimenteel onderzoek had pramipexol invloed op de bronstcyclus en verminderde het de vruchtbaarheid van de wijfjesdieren, zoals te verwachten was met een dopamineagonist. De resultaten van dieronderzoek duiden echter niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid van mannetjesdieren. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Pramipexol kan sterke invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er kunnen hallucinaties en slaperigheid optreden. Patiënten die worden behandeld met pramipexol en slaperigheid en/of plotselinge slaapepisoden vertonen, moeten weten dat ze niet mogen rijden of activiteiten mogen aanvatten waarbij zijzelf of anderen door een gestoorde alertheid risico kunnen lopen op ernstige verwondingen of de dood (bv. machines bedienen), tot dergelijke recidiverende episoden en de slaperigheid zijn opgelost (zie ook rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8). 4.8 Bijwerkingen Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn te verwachten bij gebruik van pramipexol: abnormale dromen, amnesie, gedragssymptomen of stoornissen van de impulscontrole en dwanghandelingen zoals eetbuien, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; hartfalen, verwardheid, constipatie, wanen, duizeligheid, dyskinesie, dyspneu,vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hik, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, abnormale secretie van antidiuretisch hormoon, insomnia, stoornissen van de libido, nausea, paranoia, perifeer oedeem, pneumonie, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheidsreacties; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling in slaap vallen, syncope, gezichtsstoornis met inbegrip van diplopie, wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte, braken, gewichtsdaling waaronder verminderde eetlust, gewichtstoename. Bij een analyse van samengevoegde, placebogecontroleerde studies bij in het totaal 1923 patiënten op pramipexol en 1354 patiënten op de placebo werden vaak medicamenteuze bijwerkingen gerapporteerd in beide groepen: 63% van de patiënten op pramipexol en 52% van de patiënten op de placebo rapporteerden minstens één bijwerking. Tabellen 1 en 2 tonen de frequentie van medicamenteuze bijwerkingen in placebogecontroleerde klinische studies bij de ziekte van Parkinson en het Rusteloze benen syndroom. De bijwerkingen die in die tabellen worden gerapporteerd, zijn die evenementen die zijn opgetreden bij 0,1% of meer van de patiënten die werden behandeld met pramipexol en die significant vaker werden gerapporteerd bij de patiënten die pramipexol innamen, dan in de placebogroep of die klinisch relevant werden geacht. Maar de meeste frequente bijwerkingen waren mild tot matig, ze beginnen gewoonlijk vroeg in de behandeling en de meeste verdwenen zelfs als de behandeling werd voortgezet. Binnen de systeem/orgaanklassen worden de bijwerkingen opgesomd volgens de frequentie (aantal patiënten dat naar verwachting de reactie zal vertonen), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Ziekte van Parkinson, frequentste bijwerkingen: De meest ( 5%) gerapporteerde bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson die 7/15

8 frequenter waren bij behandeling met pramipexol dan met de placebo, waren nausea, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, insomnia, constipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid. De incidentie van slaperigheid stijgt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2). Een frequentere bijwerking in combinatie met levodopa was dyskinesie. Hypotensie kan optreden bij de start van de behandeling, vooral als de dosering van pramipexol te snel wordt verhoogd. Tabel 1: ziekte van Parkinson Systeem/orgaanklasse Bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen Soms pneumonie Endocriene aandoeningen Soms ongeschikte secretie van antiduiretisch hormoon 1 Psychische stoornissen Vaak abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen van de impulscontrole en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, insomnia, Soms eetbuien 1, dwangmatig winkelen, wanen, hyperfagie 1, hyperseksualiteit, gestoorde libido, paranoia, pathologisch gokken, rusteloosheid, delirium Zelden manie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak duizeligheid, dyskinesie, somnolentie Vaak hoofdpijn Soms amnesie, hyperkinesie, plotseling in slaap vallen, syncope Oogaandoeningen Vaak Gezichtsstoornis met inbegrip van diplopie, wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte Hartaandoeningen Soms hartfalen 1 Bloedvataandoeningen vaak hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspneu, hik Maag-darmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak nausea constipatie, braken 8/15

9 Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, pruritus, rash Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak vermoeidheid, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak gewichtsverlies met inbegrip van verminderde eetlust Soms gewichtstoename 1 Deze bijwerking is waargenomen in de postmarketingbewaking. Met een zekerheid van 95% is de frequentiecategorie niet hoger dan soms, maar ze kan lager zijn. Een precieze raming van de frequentie is niet mogelijk omdat de bijwerking niet voorkwam in een gegevensbank van klinische studies bij patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met pramipexol. Rusteloze benen syndroom, frequentste bijwerkingen De frequentste ( 5%) bijwerkingen bij patiënten met een Rusteloze benen syndroom die werden behandeld met pramipexol, waren nausea, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid. Nausea en vermoeidheid werden vaker gerapporteerd bij vrouwelijke patiënten die werden behandeld met pramipexol (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%). Tabel 2: Rustelozebenensyndroom Systeem/orgaanklasse Bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen soms pneumonie 1 Endocriene aandoeningen Soms Ongeschikte secretie van antidiuretusch hormoon 1 Psychische stoornissen Vaak abnormale dromen, insomnia Soms Gedragssymptomen van stoornissen van de impulscontrole en dwangmatig handelen zoals eetbuien, dwangmatig shoppen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken 1, verwardheid, wanen 1, hallucinaties, hyperfagie 1, gestoorde libido, paranoia 1 en rusteloosheid, manie 1, delirium 1 Zenuwstelselaandoeningen Vaak duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid Soms amnesie 1, dyskinesie, hyperkinesie 1, plotselinge slaap, syncope Oogaandoeningen Soms Gezichtsstoornis met inbegrip van diplopie,,wazig zicht en verminderde gezichtsscherpte Hartaandoeningen 9/15

10 Soms hartfalen 1 Bloedvataandoeningen Soms hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspneu, hik Maag-darmstelselaandoeningen Zeer vaak nausea Vaak constipatie, braken Huid- en onderhuidaandoeningen Soms overgevoeligheid, pruritus, rash Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak vermoeidheid Soms perifeer oedeem Onderzoeken Soms Gewichtsdaling met inbegrip van verminderde eetlust, gewichtstoename 1 Deze bijwerking is waargenomen in de postmarketingbewaking. Met een zekerheid van 95% is de frequentiecategorie niet hoger dan soms, maar ze kan lager zijn. Een precieze raming van de frequentie is niet mogelijk omdat de bijwerking niet voorkwam in een gegevensbank van klinische studies bij patiënten met het rustelozebenensyndroom die werden behandeld met pramipexol. Slaperigheid Pramipexol veroorzaakt vaak slaperigheid en werd soms in verband gebracht met overdreven slaperigheid overdag en episoden van plots in slaap vallen (zie ook rubriek 4.4). Stoornissen van de libido Pramipexol kan in sommige gevallen geassocieerd zijn met stoornissen van de libido (verhoogde of verminderde). Stoornis van de impulscontrole: Pathologisch gokken, verhoogde libido, hyperseksualiteit, dwangmatig geld uitgeven of kopen, eetbuien en dwangmatig eten kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met dopamineagonisten zoals pramipexol (zie rubriek 4.4). In een transversale, retrospectieve screening- en casus-controlestudie bij 3090 patiënten met de ziekte van Parkinson had 13,6% van de patiënten die een dopaminerge of nietdopaminerge behandeling kregen, de laatste zes maanden symptomen van stoornissen van de impulscontrole vertoond. Die uitten zich in pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetbuien en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit). Mogelijke onafhankelijke risicofactoren van stoornissen van de impulscontrole waren dopaminerge behandelingen en hogere doseringen van de dopaminerge behandeling, jongere leeftijd ( 65 jaar), niet gehuwd zijn en door de patiënt zelf gerapporteerde familiale antecedenten van gokgedrag. Hartfalen In klinische studies en in de postmarketingbewaking is hartfalen gerapporteerd bij patiënten met pramipexol. In een farmaco-epidemiologische studie ging het gebruik van pramipexol gepaard met een hoger risico op hartfalen dan bij de patiënten die geen pramipexol gebruikten (waargenomen risicoverhouding 1,86, 95% BI, 1,21-2,85). Melding van vermoedelijke bijwerkingen 10/15

11 Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Er is geen klinische ervaring met massale overdosering. De verwachte bijwerkingen zouden diegene zijn die gerelateerd zijn aan het farmacodynamische profiel van een dopamineagonist, zoals nausea, braken, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie. Er is geen antidotum bekend voor een overdosering van een dopamineagonist. Als er tekenen van stimulering van het centrale zenuwstelsel zijn, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn. De behandeling van een overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen samen met een maagspoeling, intraveneus vocht, toediening van actieve kool en elektrocardiografische monitoring. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antiparkinsonmiddelen, dopamineagonisten, ATC-code: N04BC05. Werkingsmechanisme Pramipexol is een dopamineagonist die zich met een hoge selectiviteit en specificiteit bindt aan de D2-subfamilie van dopaminereceptoren en een preferentiële affiniteit heeft voor D 3 - receptoren. En het heeft een volle intrinsieke activiteit. Pramipexol verlicht de parkinsoniaanse motorische deficits door stimulering van dopaminereceptoren in het striatum. In dierstudies werd aangetoond dat pramipexol de synthese, de afgifte en de turnover van dopamine remt. Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Rusteloze benen syndroom is niet bekend. Er zijn neurofarmacologische aanwijzingen dat het dopaminerge systeem een primaire rol speelt. Bij menselijke vrijwilligers werd een dosisafhankelijke daling van prolactine waargenomen. Farmacodynamische effecten In een klinische studie bij gezonde vrijwilligers bij wie de dosering van pramipexol tabletten met verlengde afgifte sneller dan aanbevolen werd verhoogd (om de 3 dagen) tot 3,15 mg pramipexol base (4,5 mg zout) per dag, werd een stijging van de bloeddruk en de hartfrequentie waargenomen. Een dergelijk effect werd niet waargenomen in studies bij patiënten. Klinische werkzaamheid en veiligheid bij de ziekte van Parkinson Bij patiënten verlicht pramipexol de tekenen en symptomen van een idiopathische ziekte van Parkinson. Er werden placebogecontroleerde studies uitgevoerd bij ongeveer patiënten met een Hoehn-en-Yahrstadium I-V die werden behandeld met pramipexol. 11/15

12 Ongeveer van die patiënten vertoonden een verder gevorderde aandoening, kregen tevens een behandeling met levodopa en vertoonden motorische complicaties. Bij vroege en gevorderde ziekte van Parkinson bleef de doeltreffendheid van pramipexol in de gecontroleerde klinische studies gehandhaafd gedurende ongeveer zes maanden. In open vervolgstudies van meer dan drie jaar waren er geen tekenen van afnemende doeltreffendheid. In een gecontroleerde dubbelblinde klinische studie van 2 jaar vertraagde een initiële behandeling met pramipexol het optreden van motorische complicaties significant en verminderde ze het optreden ervan in vergelijking met een initiële behandeling met levodopa. Het trager optreden van motorische complicaties met pramipexol moet worden afgewogen tegen een sterkere verbetering van de motorische functie met levodopa (gemeten aan de gemiddelde verandering van de UPDRS-score). De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was doorgaans hoger tijdens de fase van dosisverhoging in de pramipexolgroep. Er was evenwel geen significant verschil tijdens de onderhoudsfase. Die punten moeten in overweging worden genomen bij het starten van een behandeling met pramipexol bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Pediatrische patiënten Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met pramipexol in alle subgroepen van pediatrische patiënten met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Klinische werkzaamheid en veiligheid bij het Rusteloze benen syndroom De doeltreffendheid van pramipexol werd onderzocht in vier placebogecontroleerde klinische studies bij ongeveer 1000 patiënten met een matig tot zeer ernstig idiopathisch Rusteloze benen syndroom. De gemiddelde verandering van de Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) en de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) ten opzichte van de beginwaarde waren de primaire resultaatsindicatoren van doeltreffendheid. Er werden statistisch significante verschillen in beide primaire eindpunten waargenomen tussen de groepen die werden behandeld met pramipexol 0,25 mg, 0,5 mg en 0,75 mg, en de placebogroep. Na 12 weken behandeling was de initiële IRLS-score verbeterd van 23,5 tot 14,1 punten met de placebo en van 23,4 tot 9,4 punten met pramipexol (alle doseringen samen). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil was -4,3 punten (95% BI -6,4; -2,1 punten, p-waarde <0,0001). De percentages CGI-I responder (verbeterd, sterk verbeterd) waren respectievelijk 51,2% met de placebo en 72,0% pramipexol (verschil 20%, 95% BI: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Doeltreffendheid werd waargenomen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag na de eerste week behandeling. In een placebogecontroleerde polysomnografische studie van 3 weken verminderde pramipexol significant het aantal periodieke bewegingen van de ledematen terwijl de patiënten in bed lagen. De werkzaamheid op langere termijn werd geëvalueerd in een placebogecontroleerde klinische studie. Na 26 weken behandeling bedroeg de gecorrigeerde gemiddelde daling van de totale IRLS-score 13,7 punten in de pramipexolgroep en 11,1 punten in de placebogroep met een statistisch significant (p = 0,008) gemiddeld verschil tussen de behandelingen van - 2,6. Het percentage CGI-responders (veel verbeterd, zeer veel verbeterd) was 50,3% (80/159) in de placebogroep en 68,5% (111/162) in de pramipexolgroep (p = 0,001), wat overeenstemde met een NNT (number needed to treat) van 6 patiënten (95% BI: 3,5-13,4). Pediatrische patiënten Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met pramipexole in één of meer subgroepen van 12/15

13 pediatrische patiënten met het rustelozebenensyndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Klinische werkzaamheid en veiligheid bij het syndroom van Gilles de la Tourette De doeltreffendheid van pramipexol (0,0625-0,5 mg/dag) bij pediatrische patiënten in de leeftijdsgroep van 6-17 jaar met het syndroom van Gilles de la Tourette werd geëvalueerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie van 6 weken met een flexibele dosering. In het totaal werden 63 patiënten gerandomiseerd (43 naar pramipexol, 20 naar de placebo). Het primaire eindpunt was de verandering van de totale ticscore (TTS) van de Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) ten opzichte van het begin. Er werd geen verschil waargenomen in het primaire eindpunt of één van de secundaire eindpunten voor werkzaamheid waaronder de totale YGTSS-score, de Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), de Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) of de Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S) tussen pramipexol en de placebo. Bijwerkingen die zijn opgetreden bij minstens 5% van de patiënten in de pramipexolgroep en vaker bij de patiënten die werden behandeld met pramipexol, dan bij de patiënten in de placebogroep, waren: hoofdpijn (27,9%, placebo 25,0%), slaperigheid (7,0%, placebo 5,0%), nausea (18,6%, placebo 10,0%), braken (11,6%, placebo 0,0%), bovenbuikpijn (7,0%, placebo 5,0%), orthostatische hypotensie (9,3%, placebo 5,0%), spierpijn (9,3%, placebo 5,0%), slaapstoornis (7,0%, placebo 0,0%), dyspneu (7,0%, placebo 0,0%) en bovensteluchtweginfectie (7,0%, placebo 5,0%). Andere significante bijwerkingen die hebben geleid tot een stopzetting van de studiemedicatie bij patiënten die pramipexol kregen, waren verwardheid, spraakstoornis en verergering van de aandoening (zie rubriek 4.2). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Pramipexol wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid is hoger dan 90% en de maximumplasmaconcentraties worden bereikt na 1 tot 3 uur. Concomitante toediening met voedsel verminderde de mate van absorptie van pramipexol niet, maar vertraagde de snelheid van absorptie. Pramipexol vertoont een lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie van de plasmaconcentraties. Distributie Bij de mens is de eiwitbinding van pramipexol zeer laag (< 20%) en is het distributievolume hoog (400 l). Bij ratten werden hoge concentraties in hersenweefsel waargenomen (ongeveer 8-maal hoger dan in plasma). Biotransformatie Pramipexol wordt bij de mens slechts in lichte mate gemetaboliseerd. Eliminatie De renale excretie van onveranderd pramipexol is de belangrijkste weg van eliminatie. Ongeveer 90% van een met 14 C gemerkte dosis wordt door de nieren uitgescheiden en minder dan 2% wordt in de feces teruggevonden. De totale klaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min en de renale klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) varieert van 8 uur bij jongeren tot 12 uur bij ouderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij studies naar de toxiciteit van herhaalde dosering werd aangetoond dat pramipexol functionele effecten uitoefende, vooral op het CZS en het vrouwelijke 13/15

14 voortplantingsapparaat, die waarschijnlijk het gevolg waren van een overdreven farmacodynamisch effect van pramipexol. Bij minivarkens werd een daling van de diastolische en de systolische bloeddruk en de hartfrequentie waargenomen en bij apen werd een tendens tot hypotensief effect opgemerkt. De potentiële effecten van pramipexol op de voortplantingsfunctie werden onderzocht bij ratten en konijnen. Pramipexol was niet teratogeen bij ratten en konijnen, maar was embryotoxisch bij ratten in doseringen die toxisch waren voor het moederdier. Gezien de selectie van dierspecies en de beperkte parameters die werden onderzocht, werden de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd. Bij ratten werd een vertraging van de seksuele ontwikkeling waargenomen (d.w.z. scheiding van het preputium en opening van de vagina). De relevantie voor de mens is niet bekend. Pramipexol was niet genotoxisch. In een studie naar de carcinogeniciteit ontwikkelden mannelijke ratten Leydigcelhyperplasie en -adenomen, wat werd toegeschreven aan het prolactineremmende effect van pramipexol. Die bevinding is niet klinisch relevant bij de mens. In diezelfde studie werd ook aangetoond dat pramipexol in doseringen van 2 mg/kg (zout) of hoger gepaard ging met degeneratie van de retina bij albinoratten. Dat laatste werd niet waargenomen bij gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie naar de carcinogeniciteit van 2 jaar bij albinomuizen of bij andere onderzochte species. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol Microkristallijne cellulose Maiszetmeel Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Alu-Alu blisterverpakking (voor 1,1 mg) HDPE-fles (voor 1,1 mg) 2 jaar Na eerste opening van de HDPE-fles: 3 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Alu-Alu blisterverpakking (voor 1,1 mg) HDPE-fles (voor 1,1 mg) Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 14/15

15 HDPE-fles na eerste opening Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Georiënteerd Polyamide / Aluminium / PVC // Aluminium blisterverpakking: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 en 200 tabletten HDPE-fles met kindveilige sluiting (polypropyleen), een pakje silicagel en polyester winding: 90 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten: BE (blisterverpakking) Pramipexol Sandoz 1,1 mg tabletten BE (fles) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: DD/MM/JJJJ Datum van hernieuwing van de vergunning: DD/MM/JJJJ 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Goedkeuringsdatum: 02/ /15