Nieuwsbrief Open Medicine Foundation 30 augustus 2016

Transcriptie

1 2 september 2016 Nieuwsbrief Open Medicine Foundation 30 augustus 2016 Van Ron Davis, "Dit is de belangrijkste en meest baanbrekende studie naar ME/cvs tot op heden " Dr. Ron Davis: De publicatie Metabolic Features of Chronic Fatigue Syndrome ( metabolische karakteristieken van ME/cvs) door Naviaux RK, et al. is een mijlpaal in ME/cvs onderzoek. Het is de belangrijkste en meest baanbrekende studie naar ME/cvs tot op heden. Verder werkend aan de aanwijzingen van metabolische veranderingen bij ME/cvs, verschaft deze studie de eerste uitvoerige, kwantitatieve demonstratie van de metabolische tekorten die de ziekte kenmerken. Zij definiëren een duidelijke metabolische handtekening die patiënten accuraat onderscheidt van gezonde individuen. Deze handtekening was consistent, zelfs onder patiënten met verschillende symptomen of ziekte-veroorzakende gebeurtenissen. Deze bevindingen zijn opwindend nieuws voor zowel patiënten als onderzoekers. Niet alleen onderbouwen zij de biologische realiteit van deze gestigmatiseerde ziekte, maar zij wijzen ook naar de meest veelbelovende kandidaat biomarker die het veld heeft gezien. Een ME/cvs biomarker waar door wetenschappers lang op is gewacht zou de nauwkeurige en objectieve diagnostiek mogelijk maken die nooit mogelijk is geweest voor deze ziekte. Daarnaast zou het de zoektocht naar behandelingen doen versnellen. De studie van Dr. Naviaux suggereert dat deze inspanningen op een manier zouden kunnen worden ontworpen die alle patiënten ten goede zal komen, ongeacht hun symptomen en veroorzakende gebeurtenissen (die niet altijd bekend zijn). Naast een veel voorkomende metabolische reactie laten patiënten een scala aan individuele reacties zien. Deze individuele reacties zouden kunnen bijdragen aan de symptomatische verschillen en zouden gedeeltelijk kunnen zijn veroorzaakt door genetische verschillen. Op dezelfde wijze zou het effectief behandelen van ME/cvs twee onderdelen kunnen vereisen: een algemene behandeling voor alle patiënten en een gepersonaliseerde behandeling. Interessant genoeg zou dit de overvloed aan behandelingen kunnen verklaren die individuele patiënten hebben geholpen maar slechts zelden werken bij andere patiënten. Een andere belangrijke bevinding uit deze studie is dat de metabolische reactie die wordt waargenomen bij ME/cvs tegengesteld is aan het patroon dat wordt waargenomen bij acute infectie en bij het metabool syndroom. Dit resultaat ondersteunt het controversiële idee dat, terwijl infectie vaak de veroorzakende gebeurtenis is voor ME/cvs, dit niet bijdraagt aan de voortdurende ziekte. Wat belangrijk is op te merken, is dat in de afwezigheid van bewijs van een actieve infectie, het plausibel is dat de langdurige antibiotica behandelingen die vaak voor 1

2 ME/cvs patiënten worden gebruikt meer kwaad dan goed doen. Deze baanbrekende studie presenteert dus verscheidene nieuwe bevindingen van groot belang voor de ME/cvs patiënten-, medische- en onderzoeksgemeenschappen en misschien het allerbelangrijkst voor de zoektocht naar behandelingen. Om deze bevindingen een impact te laten hebben op de zorg voor patiënten is verder onderzoek en validatie via onafhankelijke studies van cruciaal belang. Om deze reden heeft de Open Medicine Foundation de volgende studie gefinancierd naar een grotere groep patiënten waarbij Dr. Naviaux de ME/cvs metabolische handtekening zal valideren in een grotere, geografisch diverse steekproef, en ik zal de rol van genetica onderzoeken bij de individuele reacties, Deze studies zijn reeds onderweg. Wij hebben Dr. Naviaux eerder dit jaar benoemd in de wetenschappelijke adviesraad van OMF en wij zijn dankbaar voor zijn expertise om de metabolische mysteries van deze invaliderende ziekte te helpen ontrafelen. Wij bevinden ons eindelijk op het juiste pad om ME/cvs te leren begrijpen. Wij en vele van onze medewerkers werken hard om dit nieuwe begrip te vertalen in algemene en gepersonaliseerde behandelingen. Hoe meer steun ons onderzoek krijg, hoe sneller dat zal plaatsvinden. Doneer aan dit onderzoek op: / Hier is het paper. Hieraan toegevoegd is een vraag en antwoord gedeelte waarin Dr. Naviaux verder uitweidt over een aantal belangrijke aspecten van de studie: Vraag 1. Een aantal mensen voert nog steeds het argument aan dat ME/cvs geen echte ziekte is maar volledig tussen de oren zit. Helpt uw ontdekking van een chemische handtekening deze mythe verbrijzelen? Ja, de chemische handtekening die wij hebben ontdekt is bewijs dat ME/cvs een objectieve metabolische stoornis is die het mitochondriale energie metabolisme schaadt, het immuunfuctioneren, het microbioom, het autonoom zenuwstelsel, het neuro-endocrine stelsel en andere hersenfuncties. Deze 7 systemen zijn allemaal met elkaar verbonden in een netwerk dat constant met elkaar communiceert. Terwijl het waar is dat je niet een van deze systemen kunt veranderen zonder compenserende veranderingen te veroorzaken in de andere, is het de taal van de chemie en het metabolisme die hen allemaal met elkaar verbindt. Vraag 2. Waar past ME/cvs tussen andere soorten hypo-metabolische toestanden of syndromen? Alle dieren hebben manieren om te reageren op veranderingen in omstandigheden in de omgeving die de overleving bedreigen. Wij ontdekten dat er een opmerkelijke uniformiteit is bij deze cellulaire reactie, ondanks de vele uitlokkende factoren die het kan veroorzaken. Wij hebben de term cell danger response (CDR) [reactie van een cel op gevaar] gebruikt om de chemische kenmerken te beschrijven die ten grondslag liggen aan deze reactie. Historische 2

3 veranderingen in de seizoensafhankelijke beschikbaarheid van calorieën, microbiële pathogenen, vochttekort en andere omgevingsprikkels, hebben ons er van verzekerd dat we allemaal honderden tot duizenden genen hebben geërfd die onze voorouders gebruikten om al deze omstandigheden te overleven. Het lichaam reageert anders op de afwezigheid van hulpbronnen (bijv. caloriebeperking of hongersnood) dan op de aanwezigheid van pathogenen en toxines, We kunnen twee reacties classificeren: een eenstapsreactie op de afwezigheid van hulpbronnen, en een tweestaps proces in de reactie op de aanwezigheid van een bedreiging. Beide reacties worden voltooid door een terugkeer naar een normaal metabolisme en functioneren. Als de hulpbronnen ernstig beperkt zijn of afwezig, wordt er voorbijgegaan aan de volledige CDR en de toestroom van voedingsstoffen door het metabolisme wordt verminderd om beperkte hulpbronnen te behouden in een poging om de hongersnood te overleven. Dit wordt vaak een calorie beperkende reactie genoemd. Aan de andere kant, als de cel een actieve virale, bacteriële of schimmel-aanval het hoofd moet bieden, of bepaalde soorten parasitaire infecties, ernstig fysiek trauma of zelfs een chronisch psychisch trauma (hetgeen een vergelijkbare chemische verandering veroorzaakt in het metabolisme) activeert dit de tweestaps reactie. De eerste stap is om acuut de CDR te activeren. Aangeboren immuniteit en inflammatie worden gereguleerd door de metabolische kenmerken van de CDR. Activatie van de CDR stelt een krachtige aaneenschakeling in werking van reacties die sterk worden gedirigeerd om de bedreiging te bevechten. Deze zijn op maat gemaakt om de cel te verdedigen tegen ofwel pathogenen binnen in de cel ofwel pathogenen buiten de cel, het pathogeen te doden en te ontmantelen, de schade te beperken en te repareren, de ontmoeting op te slaan in het metabolische en immunologische geheugen, de CDR te stoppen en om te genezen. In de meeste gevallen is deze strategie effectief en wordt het normale metabolisme hersteld na een paar dagen of weken van ziekte, en is het herstel voltooid na een paar weken of maanden. Bijvoorbeeld, slechts een klein percentage van de mensen die acuut geïnfecteerd zijn met het Epstein-Barr virus (EBV) of het humaan herpes virus (HHV-6), of met de ziekte van Lyme, ontwikkelt daarna chronische symptomen. Als de CDR actief blijft kunnen vele soorten chronische complexe ziekten voorkomen. In het geval van ME/cvs, als de CDR vastloopt, of niet in staat is om een gevaar het hoofd te bieden, komt er een tweede stap bij die een soort belegeringsmetabolisme inhoudt, die hulpbronnen verder weg leidt van de mitochondriën en belangrijke metabolieten apart zet of overboord gooit en bijkomende factoren, om hen niet meer beschikbaar te laten zijn voor een binnenvallend pathogeen of handelt om toxines af te zonderen om de systemische blotstelling te beperken. Dit heeft het effect van verdere versteviging van de hypo-metabolische toestand. Als de hypo-metabolische reactie op bedreigingen meer dan 6 maanden lang aanhoudt, kan het ME/cvs veroorzaken en leiden tot chronische pijn en handicap. Metabolomica biedt ons een manier om deze reactie objectief te karakteriseren en een manier om de chemische reactie te volgen op nieuwe behandelingen in systematische klinische studies. Vraag 3: U spreekt over een chemische handtekening die vergelijkbaar is met een toestand van winterslaap. Welk soort dieren vertoont een vergelijkbare handtekening in winterslaap? Ik zou de term winterslaap niet gebruiken om ME/cvs te omschrijven. Mensen gaan niet in winterslaap. Winterslaap is er slechts één van een handvol hypometabolische toestanden die is bestudeerd bij verschillende dieren. Er zijn vele andere die namen hebben als dauer, 3

4 diapause, verdoving (torpor), zomerslaap (estivation), caloriebeperking, etc. Veel soorten stress uit de omgeving zullen het hypometabolisme uitlokken bij mensen, In onze ervaring is de metabolische handtekening van dauer meer vergelijkbaar met ME/cvs dan enkele van de andere hypo-metabolische toestanden die bestudeerd zijn. Eėn van de belangrijkste punten van onze metabolische studie naar ME/cvs was om andere wetenschappers nieuw gereedschap te geven om al deze hypo-metabolische toestanden, ontwikkelingsstadia, en syndromen te analyseren, zodat de overeenkomsten en verschillen objectief bestudeerd kunnen worden en rationele nieuwe therapieën kunnen worden ontwikkeld. Vraag 4: Zijn mannen en vrouwen echt zo verschillend bij ME/cvs? Ja. Ongeveer 40-50% van alle metabolieten die wij hebben gemeten met onze methode hebben een verschillende normale concentratie bij mannen en vrouwen. Dit houdt helemaal geen verband met testosteron en oestrogeen. Letterlijk honderden metabolieten worden afgesteld op verschillende concentraties bij mannen en vrouwen. Op het niveau van de paden ontdekten we dat mannen en vrouwen 9 (45%) van de 20 biochemische paden deelden die verstoord waren bij ME/cvs patiënten. Elf paden (55%) waren prominenter aanwezig bij mannen of vrouwen. We dat om metabolomica op de juiste manier toe te passen, je een adequaat aantal op leeftijd en sekse gematchte controles moet hebben. Als gezonde mannen en vrouwen bij elkaar worden gevoegd als controles, is de kracht om metabolische verschillen te zien bij ME/cvs en vele andere ziekten erg verminderd. Evenzo verschilt het metabolisme van een man van 25 jaar van dat van een man van 35 jaar en overduidelijk van dat van ene vrouw van 25 jaar. In elk decennium van het leven zijn er vele metabolische veranderingen die voorkomen als onderdeel van een normale ontwikkeling en veroudering. Als de juiste op leeftijd en sekse gematchte controle-proefpersonen worden gebruikt, is metabolomica één van de krachtigste nieuwe gereedschappen die beschikbaar zijn voor artsen en wetenschappers om chronische complexe ziekten te bestuderen. Vraag 5: Hoe staan de metabolische veranderingen die u identificeerde bij ME/cvs in verband met de recente interesse in epigenetica en methylatie-paden? Alle co-valente chemische wijzigingen van DNA en histonen die gen-expressie reguleren zijn het gevolg van metabolische veranderingen die worden aangestuurd door mitochondriën. Bijvoorbeeld, alle DNA en histonen methylatie hangt af van de beschikbaarheid van SAdenosylmethione (SAMe). Fosforyleringsreacties hangen af van de beschikbaarheid van ATP. Acetylering hangt af van de beschikbaarheid van Acetyl-CoA. De-methylering hangt af van de beschikbaarheid van zuurstof en alpha-ketoglutaraat. Andere de-methyleringsreacties vereisen de beschikbaarheid van FAD+ en genereren peroxide. De-acetylatie hangt enkel af van de beschikbaarheid van NAD+. DNA ADP-ribosylatie hangt ook af van de beschikbaarheid van NAD+. De activiteit van de hoofd brandstof reguleerder AMP hangt af van de opbouw van AMP of de de novo purine biosynthese intermediate AICAR (aminiomidazole carboxamide ribotide). mtor is een andere belangrijke barometer van de cellulaire brandstoftoestand. mtor activiteit vereist de beschikbaarheid van leucine. Al deze metabolieten die epigenetica en genexpressie aansturen worden voornamelijk bestuurd door mitochondriaal metabolisme. Dit is logisch omdat alle cellulaire activiteiten moeten reageren op plaatselijke beschikbaarheid van hulpbronnen en flexibel moeten blijven om te reageren op potentiele bedreigingen die de cellulaire gezondheid veranderen en mitochondriën zijn de voornaamste toezichthouders en bestuurders van het cellulaire metabolisme. 4

5 Met betrekking tot cytoplasmische methyleringsreacties waarbij foliumzuur en B12 metabolisme betrokken zijn, spelen mitochondriën ook een sleuterol bij het reguleren van de afgifte van formiaat, de balans van NADHP en NADP+, NADH en NAD+, FADH2 en FAD+, propionyl-coa en succinylcoa en glycine en serine, Uiteindelijk beïnvloeden al deze mitochondriale reacties het getij van substraten die beschikbaar zijn voor methionine, cysteine, glutathion en taurine metabolisme. Eb en vloed van deze metabolieten bepalen de balans tussen het overleven en de dood van de cel, epigenetische wijzigingen en genexpressie besturend. Deze reacties worden in figuur S6 van de bijlage van ons paper online geïllustreerd. Vraag 6: Op welke manier zouden uw resultaten kunnen helpen bij de behandeling van ME/cvs? Dit eerste paper was niet gericht op behandeling. Echter metabolomica onthult een nieuw venster naar de onderliggende biologie van ME/cvs die ons erg hoopvol maakt dat effectieve behandelingen spoedig zullen worden ontwikkeld en getest in goed gecontroleerde klinische studies. Metabolomica zal een belangrijk onderdeel zijn van elke klinische studie naar nieuwe behandelingen voor ME/cvs. Het zal ook een belangrijke rol spelen in het analyseren van overeenkomsten en verschillen van klassieke laboratorium modellen van hypo-metabolische toestanden zoals dauer. Met hoop voor iedereen, Linda Linda Tannenbaum Open Medicine Foundation Vertaling van de Open Medicine Foundation nieuwsbrief van 30 augustus 2016 Vertaling ME/cvs Vereniging 5