Belangrijkste virusjager vindt biomarkers, maar weinig virussen in groot ME/cvs onderzoek

Transcriptie

1 29 november Belangrijkste virusjager vindt biomarkers, maar weinig virussen in groot ME/cvs onderzoek Een onverwachte presentatie We zullen zeer binnenkort gegevens over cytokine-biomarkers presenteren. Ons huidige bewijsmateriaal wijst erop dat het immuunsysteem voortdurend geprikkeld wordt. Dr. Ian Lipkin Normaal gesproken krijg je in lezingen zoals die van 10 september 2013, georganiseerd door de CDC, geen resultaten te horen maar deze keer verklapte dr. Ian Lipkin de resultaten van het grote onder auspiciën van het Chronic Fatigue Initiative (CFI) en dr. Montoya verrichte onderzoek naar ziekteverwekkers. Resultaten van virusonderzoek onthuld Virussen waren altijd al een hete brij waar omheen gedraaid werd bij ME/cvs; iedereen heeft zich daar van alles over afgevraagd, maar tot het CFI in beeld kwam, zijn er maar weinig grote onderzoeken naar gedaan. Bij dit baanbrekende onderzoek was dr. Mady Hornig, epidemiologe en één van de belangrijkste virusjagers ter wereld, betrokken, evenals honderden patiënten van ME/cvs-specialisten vanuit de hele VS (dr. Peterson, dr. Klimas, dr. Montoya, dr. Levine e.v.a.). Het is een opmaat voor onderzoek naar ziekteverwekkers bij ME/cvs. Het bijzondere van dit onderzoek was dat men beschikken kon over monsters van ruggenmergvocht van Simmaron Research. Die waren door dr. Mady Hornig al eerder een unieke bron genoemd, en ze stelden de onderzoekers in staat de hersenen zo diep mogelijk te doorgronden. Van de hersenen wordt al lang gedacht dat die een sleutelrol spelen bij ME/cvs. En de resultaten waren spectaculair. De Simmaron Foundation stelde een zeldzame bron ter beschikking: zestig monsters van ruggenmergvocht Het onderzoek Zowel de aanwezigheid van ziekteverwekkers als de immuunrespons bij honderden mensen met ME/cvs werden onderzocht.

2 Ziekteverwekkers (pathogenen) Het bloed van patiënten van dr. Montoya en van de CFI-groep werd onderzocht op achttien specifieke ziekteverwekkers die al langer met ME/cvs in verband gebracht worden, zoals herpesvirussen, enterovirussen en het West-Nijlvirus. Dr. Lipkin zocht naar het virus zelf, niet naar aanwijzingen dat het virus aanwezig was. Als een virus in het bloed werd aangetroffen, zou dit betekenen dat het virus actief was. De zestig ruggenmergvochtmonsters van dr. Peterson werden op dezelfde wijze onderzocht. Verder werd de volgorde van al het DNA/RNA in het bloed bepaald ( sequencing ) om zowel bekende als onbekende virussen te identificeren. Met deze techniek heeft het laboratorium van dr. Lipkin al honderden nieuwe virussen kunnen vinden. Dit onderzoek onder auspiciën van het CFI, waarbij toplaboratoria gebruikt zijn en honderden ME/cvs-patiënten betrokken waren, is een opmaat voor ME/cvs-onderzoek Immuunrespons Met een meervoudige immuunanalyse werden vijftig proteïnen (eiwitten) bestudeerd, die in verband gebracht worden met activering/ontsteking van het immuunsysteem en met oxidatieve stress. Actieve virussen geschrapt Vier van de 285 ME/cvs-bloedmonsters en één van de zestig ruggenmergvochtmonsters testten positief op HHV-6B. Geen van de andere virussen die gewoonlijk met ME/cvs in verband worden gebracht (Epstein-Barrvirus, enterovirussen, cytomegalovirus etc.) dook op in de eerste selectie ziekteverwekkers. De selectieprocedure via HTS, ontworpen om elk virus (inclusief onbekende virussen) op te sporen, leverde ook niets op. Omdat zijn lab met deze techniek al meer dan vijfhonderd nieuwe virussen heeft ontdekt, had dr. Lipkin vertrouwen in zijn resultaten. Het nieuws dat minder dan 2% van de patiënten bij wie de ziekte met een infectie begonnen Lipkins zoektocht naar achttien bekende virussen en nieuwe virussen bij honderden mensen met ME/cvs bleek grotendeels vergeefs was positief testte op virussen in het bloed was verbazingwekkend, maar niet totaal nieuw. Ook in eerdere onderzoeken naar ziekteverwekkers in bloed en ruggenmergvocht werden geen virussen gevonden. Als in twee grote sets bloed- en ruggenmergvochtmonsters niets gevonden wordt in het lab van één van de meest erkende virusjagers van onze planeet, kun je waarschijnlijk gerust zeggen dat de jacht op virussen in het bloed van mensen met ME/cvs voorbij is.

3 Lipkin meldde wel dat in 85% van de monsters mogelijk bewijs van een retrovirus gevonden was, maar denkt niet dat dit in verband met ME/cvs gebracht zal worden. Hij wees ook eerdere geruchten van de hand dat een nieuwe infectieuze agens was aangetroffen. Infectieuze agens nog steeds in beeld Dit betekent niet dat hier geen infectieuze agens bij betrokken is. In feite verklaarde dr. Lipkin dat hij daar niet aan twijfelde. Hij zei niet waar en of die nog aanwezig was. Zijn zinspeling op het belang van het vinden van bewijs van een vroegere infectie ( het onderzoek van de schaduwen ) wees erop dat hij misschien tegen de hypothese van een overrompelingsaanval aanleunt, waarbij een ziekteverwekker naar binnen snelt, schade aanricht en vervolgens wordt verwijderd door het immuunsysteem. Aan de andere kant zinspeelde dr. Lipkin specifiek op een agens dat de immuunactiviteit zou aansturen, dat hij zowel in het bloed als in het ruggenmergvocht van de ME/cvs-patiënten had aangetroffen, maar niet bij de controlegroep. Infecties op specifieke plekken nog altijd een mogelijke factor? Dr. Lipkin ging niet in op deze mogelijkheid. Het bloed is de meest geschikte plek om naar een virus te zoeken, en actieve virussen reizen inderdaad door het bloed, maar plaatselijke infecties of infecties aan het centrale zenuwstelsel worden misschien niet zichtbaar in het bloed of het ruggenmergvocht. Het breekpunt na drie jaar Gegevens wijzen erop dat er bij mensen die korter dan drie jaar ME/cvs hebben, substantiële verschillen in biomarkers kunnen zijn met hen die de ziekte langer dan drie jaar hebben. dr. Lipkin Evenals het Broderick/Klimas-team, dat onlangs vergelijkbare bevindingen deed, verklaarde dr. Lipkin dat het immuunsysteem bij nieuwelingen (patiënten die pas sinds kort ME/cvs hebben) en bij patiënten met een langere historie van ME/cvs verschillend is. Dr. Lipkins talent om zelfstandig nieuwere van oudere patiënten te onderscheiden door middel van cytokineresultaten is cruciaal, en dit wijst op de centrale en progressieve rol die het immuunsysteem mogelijk speelt bij deze ziekte. De resultaten van twee recente onderzoeken wijzen erop dat de immuunsystemen van mensen die nog maar kort ME/cvs hebben en van hen die de ziekte al langer hebben, aanzienlijk verschillen

4 Nu Broderick oppert dat na verloop van tijd twee verschillende ziektes ontstaan, en Lipkin aanraadt dat bij behandelmogelijkheden rekening gehouden moet worden met de duur van de ziekte, is het duidelijk dat deze veranderingen wel aanzienlijk moeten zijn. Een vroege allergische reactie Allergie wordt gewoonlijk niet genoemd in verband met ME/cvs, maar eosinofielen en andere allergie-markers doen dr. Lipkin vermoeden dat allergische reacties bij ME/cvs al vroeg versterkt worden. Het was interessant dat er niets werd gezegd over de autoimmuniteit, maar met het oog op de hoge cytokinewaarden bij de nieuwelingen omarmde dr. Lipkin het idee om (pas na meer bewijs) bij enkele ME/cvs-patiënten immuunmodulatoren in te zetten die de hoge cytokinewaarden naar beneden kunnen brengen, om het vuur in hun immuunsysteem te blussen. Cytokinewaarden bij nieuwe ME/cvspatiënten waren verhoogd. Lipkin denkt dat immuunmodulatoren, die de cytokinewaarden omlaag kunnen brengen, op een later tijdstip een behandelingsoptie kunnen zijn Opmerkelijk genoeg vertoonde het ruggenmergvocht een heel ander patroon. Dit liet een consistent profiel van immunologische deregulering zien bij ME/cvs, ongeacht de duur van de ziekte. Dr. Lipkin was duidelijk geïntrigeerd door de verschillen in cytokine-bevindingen tussen bloed en ruggenmergvocht. Focus op het darmkanaal Ik denk dat het in het darmkanaal-microbioom te doen zal zijn bij ME/cvs dr. Ian Lipkin Op dit moment ligt dr. Lipkins belangrijkste focus op het darmkanaal en de ontlasting. Hij denkt dat het microbioom van het darmkanaal een sleutelrol, misschien wel dé sleutelrol bij ME/cvs gaat spelen. Het Hornig/Lipkin-team heeft al aanzienlijk veel ervaring met het microbioom van het darmkanaal. Zij hebben met succes afwijkingen in het darmkanaal gevonden bij autisme, een stoornis die een aantal intrigerende overeenkomsten met ME/cvs heeft, waaronder slecht functionerende NK-cellen. Opmerkend dat het darmkanaal het functioneren van het immuunsysteem kan regelen niet alleen in het darmkanaal, maar door het hele lichaam verklaarde Lipkin dat het darmkanaal bij ME/cvs de plaats gaat worden waar we wat gaan beleven.

5 Jammer genoeg bevatten de oorspronkelijk verzamelde monsters ontlasting onvoldoende materiaal om te analyseren, dus dat deel van het onderzoek wordt opnieuw gestart. Dr. Lipkin herhaalde nog eens dat hij denkt dat ME/cvs pathofysiologische wortels heeft, en wees op zijn ervaring daarmee. Zijn ME/cvs-onderzoek uit 1999 vond niet het virus dat hij aan het onderzoeken was, maar bracht wel een flinke activering van het immuunsysteem aan het licht. Dit patroon herhaalde zich onlangs toen hij geen XMRV vond, maar hij onder de indruk was van het bewijs van de activering van het immuunsysteem dat hij aantrof. Wat volgt Lipkin denkt dat bij ME/cvs het darmkanaalmicrobioom de plaats is waar het te doen zal zijn Lipkin volgt in nauwe samenwerking met zijn collega-me/cvs-experts deze resultaten op met deep sequencing van monsters, de voltooiing van de analyse van de ontlasting, en grotere onderzoeken om het begrip van cytokinen als biomarkers te bevestigen en te verdiepen. Eiwitanalyse werd niet genoemd, maar dat maakte al deel uit van het oorspronkelijke project. Het opsporen van bewijs van vroegere infecties stond ook op de agenda. Conclusie Het onderzoek naar ziekteverwekkers van het CFI heeft een standaard gezet voor de striktheid en grootte in het ME/cvs-onderzoeksveld, niet in het minst vanwege dr. Lipkins leiderschap. Hoewel er verrassend weinig virussen gevonden werden in het bloed van ME/cvs-patiënten, beweerde Lipkin dat een infectieuze agens waarschijnlijk de motor is achter de activering van het immuunsysteem die hij aantrof in het bloed en het ruggenmergvocht van ME/cvspatiënten. Cytokine-analyse van het bloed wees erop dat een ander patroon van immuunderegulatie aanwezig was bij patiënten met korter dan drie jaar ME/cvs dan bij patiënten die de ziekte al langer hadden. Dr. Lipkin denkt dat de primaire oorzaak waarschijnlijk een infectieuze agens is en dat het darmkanaal de plaats zal worden waar het te doen zal zijn bij ME/cvs. Cort Johnson 13 september 2013 Bron:

6 Verklarende woordenlijst Agens: stof die in staat is een chemische of biologische reactie te verwekken Biomarker: een kenmerk dat objectief wordt gemeten en geëvalueerd als een indicator van een bepaalde ziekte CDC: Centers for Disease Control and Prevention, het nationale instituut voor ziektepreventie in de VS Chronic Fatigue Initiative (CFI): Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op het stimuleren van samenwerking tussen alle personen en organisaties betrokken bij onderzoek naar en behandeling van ME/cvs Cytokinen: proteïnen die een rol spelen in de immuunafweer en bij het activeren van bepaalde receptoren Cytomegalovirus: een herpesvirus (HHV-5). Veroorzaakt o.a. afname van de cellulaire immuniteit. Speelt ook een rol bij een deel van de verschijnselen bij aids Deep sequencing: techniek waarmee mutaties in het DNA kunnen worden opgespoord; zie ook sequencing Enterovirussen: een groep ssrna-virussen die worden gevonden in de darmen en de ontlasting en bekendstaan als veroorzaker van diverse ziekten bij de mens. Een van de bekendste enterovirussen is het inmiddels bijna uitgeroeide Poliovirus (poliomyelitis). Een ander voorbeeld is Coxsackie Eosinofielen: bepaald type witte bloedcellen, van belang bij het opruimen van antistoffen die zijn gevormd als onderdeel van allergische reacties, zoals bij astma en hooikoorts Epstein-Barrvirus (EBV): Epstein-Barr virus; een herpesvirus (HHV-4). Veroorzaakt diverse ziektebeelden, waaronder ziekte van Pfeiffer en lymfomen (tumoren van de lymfocyten) HHV-6-virus: een van de acht thans bekende HHV-virussen. Veroorzaakt o.a. roseola bij kinderen (kenmerk: bloed-toevoer naar een bepaalde plek, die verdwijnt als er op gedrukt wordt) HTS (High Throughput Screening): wetenschappelijke techniek waarbij razendsnel miljoenen chemische, genetische of farmacologische tests kunnen worden uitgevoerd. Met deze techniek kunnen specifieke actieve bestanddelen, antistoffen of genen snel worden geïdentificeerd Immuunmodulator: brengt het immuunsysteem weer in evenwicht Immuunrespons: een specifieke reactie in het lichaam die gericht is op het onschadelijk maken van lichaamsvreemde indringers (zoals bacteriën, virussen en schimmels), onder meer door de productie van antistoffen

7 Microbioom: het geheel van microben, hun genetische elementen (genomen), en de omgevingswisselwerking in een bepaalde omgeving NK- of natural killer-cellen: herkennen membraanveranderingen van cellen, die met een virus zijn geïnfecteerd en kunnen die doden Oxidatieve stress: bij oxidatieve stress worden vrije radicalen geproduceerd die de cellen kunnen beschadigen Parvovirus: heel kleine DNA-virussen met voorkeur voor het lymfatisch weefsel Pathofysiologie: kennis van verstoringen in normale lichaamsfuncties waardoor ziekten en symptomen van ziekten kunnen ontstaan Retrovirus: virus waarvan de genetische informatie in een RNA-molecuul is verankerd. Voor zijn vermenigvuldiging is dit virus aangewezen op de vorming van een DNA-molecuul als tussenstap. Dit is in vergelijking met andere organismen de omgekeerde weg, vandaar de naam retrovirus (retro betekent in omgekeerde richting ) Sequencing: het bepalen van de volgorde van DNA, RNA of eiwit Simmaron Research: Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op wetenschappelijk onderzoek naar ME/cvs XMRV: Xenotropic murine leukemia virus-related virus; een virus dat in verband werd gebracht met o.a. ME/cvs West-Nijlvirus: virus dat de West-Nijlziekte veroorzaakt. Dit is een door muggen overgebrachte virusziekte en maakt vooral onder vogels zijn slachtoffers, maar kan ook zoogdieren zoals mensen en paarden aantasten