De uithongeringsziekte? Metabolomics komt samen met ME/cvs in Australië

Transcriptie

1 14 november 2016 De uithongeringsziekte? Metabolomics komt samen met ME/cvs in Australië De pathologische aard van de vermoeidheid die ervaren wordt door ME/cvs-patiënten is zijn onverklaarbare hardnekkigheid, hevigheid en zijn onvermogen om voldoende ontlast te worden door rust. Armstrong et al. De Naviaux metabolomics studie met de bevindingen die suggereren dat een hypometabolisme aanwezig is bij ME/cvs was opwindend, maar het was niet het eerste en zelfs niet bijna het eerste ME/cvs metabolomics onderzoek. De Australiërs (McGregor, Gooly, Butt en recenter Armstong) zetten hun werk aan het metabolisme al jarenlang voort. Hun studie van 2015 genegeerd door de meesten was even opwindend als de Naviaux paper. Ron Davis besteedde er aandacht aan en prees het. Ernaar kijkend in het licht van het werk van Bob Naviaux is de paper met zijn vergelijkbare kernbevindingen en ietwat verschillende interpretaties inderdaad opwindend. Christopher Armstrong, de hoofdauteur is een voorbeeld van het soort jonge onderzoekers die zo hard nodig zijn in dit veld. De Australische onderzoeker die samenwerkt met Neil McGregor een metabolomics pionier in het ME/cvs veld vertegenwoordigt hoop voor de toekomst. De paper over het Metabool profiel Het idee dat de energieproductie is verzwakt bij ME/cvs is per definitie aantrekkelijk. Zoals Armstong en McGregor opmerkten in hun 2015 paper, zijn zowel vermoeidheid als PEM (Post Exertionele Malaise) vaak het resultaat van een verzwakt energie metabolisme. Tijdens het terzijde opwerpen van de discussie over wat de aanleiding van deze ziekte is, stelden ze een focus op de handhavingsfactoren van de ziekte voor en suggereerden dat problemen met oxidatieve stress de mitochondriën kunnen aftakelen. Nagenoeg in elke studie waarin gekeken werd naar oxidatieve stress bij ME/cvs, werd het gevonden. Misschien zijn de meest opwindende onderzoeken naar oxidatieve stress bij ME/cvs gedaan door Dikomo Shungu. Zijn hersen imaging onderzoeken vonden verhoogde lactaat niveaus en verlaagde antioxidanten niveaus. Shungu gelooft dat oxidatieve stress de cognitieve problemen bij ME/cvs kan veroorzaken.

2 De Australische groep gebruikt een proces dat heet nucleaire magnetische resonantie (NMR). Ze zochten ongericht; dat wil zeggen dat ze keken naar de belangrijkste biochemische processen in het lichaam in een poging om metabolieten te vinden die ze zouden kunnen gebruiken als diagnostische biomarkers. Metabolieten zijn hele kleine moleculen die overblijven als grotere moleculen of onderdelen afgebroken worden. Onze genen produceren eiwitten die het werk doen in de cel. In het proces waarbij ze dat doen, hebben ze een wisselwerking met metabolieten en worden ze ook afgebroken tot metabolieten. Onverwachte metabolieten die boven komen drijven, of metabolieten die aanwezig zijn in hogere of lagere concentraties dat verwacht, wijzen erop dat er een soort van wijziging in het metabolisme plaats heeft gevonden. Het zijn deze uitsplitsingen, of ziekte signalen, of verstoringen waarnaar de metabolomics studies zoeken. Echter, metabolomics studies zijn lastig; je metabolieten kunnen veranderen in reactie op de kleinste veranderingen in het lichaam. Omdat ze zo gevoelig zijn geloofd Armstrong dat metabolomics studies een ideale manier zijn om de subgroepen gevonden bij ME/cvs af te bakenen. Aan de andere kant, die gevoeligheid kost ook wat; metabolomics worden het best onderzocht met longitudinale onderzoeken of een serie studies die de ME/cvs populatie steeds weer opnieuw bemonsteren om zo aan te komen bij een groep kern metabolieten. De review paper van deze groep in 2014 vond dat ME/cvs metabolisme studies bewijs hadden gevonden voor een afname in de mitochondriële output, een verminderde aminozuur productie, verhoogde oxidatieve stress niveaus en problemen met stikstof. De studie van 2015 onderzocht de metabolieten in zowel het bloed als in de urine. Verhogingen in de concentratie van een metaboliet in het bloed wijzen op problemen met een biologisch proces. Aan de andere kant is urine de manier van het lichaam om afval en/of giftige producten uit te scheiden. Urine analyse is belangrijk in metabolomics omdat wanneer er ongezonde concentraties van metabolieten zijn, onze lichamen proberen om die te verwijderen door onze urine. Als een metaboliet te laag is, dan kan een ander metaboliet gedumpt worden om evenwicht te behouden. Als een metaboliet te hoog is, dan kan het verwijderd worden door de urine. Ongebruikelijke metabolieten niveaus in het bloed weerspiegelen over het algemeen een proces dat gaande is op het moment dat er bloed wordt geprikt. Aan de andere kant weerspiegelen ongebruikelijke metabolieten in de urine over het algemeen een chronisch of aanhoudend proces van metaboliet verstoring dat significant genoeg werd om te starten met het dumpen van metabolieten. Metabolieten niveaus in bloed en urine zijn meestal onderling verbonden. Metabolische problemen die in het bloed gevonden zijn maar niet in de urine kunnen ofwel een tijdelijke metabolische fluctuatie weerspiegelen of problemen met het uitscheiden van de metabolieten via de urine. Het onderzoek werd uitgevoerd bij 34 vrouwen met ME/cvs die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria en 25 vrouwelijke gezonde controles.

3 Onderzoeksresultaten Bloed Zes bloed metabolieten waren significant gewijzigd in de ME/cvs groep. Glucose niveaus waren verhoogd, terwijl acetaat, glutamaat, hypoxanthine, lactaat en fenylalanine waren verlaagd. Interessant was dat een andere analyse twee metabolieten aanduidde waarvan de overvloed niet significant gewijzigd was, formiaat en acetaat, die wel een significante rol speelden in het onderscheiden van de ME/cvs-patiënten van de gezonde controles. Urine Significant verminderde concentraties van vijf metabolieten werden gevonden bij ME/cvs: acetaat, alanine, formiaat, pyruvaat en serine. Bij het relatief met elkaar vergelijken, acht veranderingen in metabolieten werden gevonden, de vijf verminderde metabolieten die hierboven zijn genoemd plus een vermindering in valine en een verhoging van allantoïne en creatinine. Nadruk op anaerobe energieproductie De essentie - De aminozuur concentraties wijzen erop dat het schone en krachtige aerobe energieproductie systeem wordt geremd, terwijl het viezere en minder effectieve anaerobe energieproductie systeem meer wordt gebruikt bij ME/cvs. - De anaerobe energie route glycolyse die pyruvaat produceert voor de mitochondriën en kleine hoeveelheden ATP werkt vreemd. - In plaats van glucose worden aminozuren zoals glutamaat gebruikt als brandstof voor deze route. - Verhoogd glutamaat gebruik kan echter bijdragen aan verlaagde niveaus van de belangrijkste antioxidant in het lichaam, glutathion - Een vergelijkbaar patroon gevonden bij bloedvergiftiging en uithongering suggereert dat ME/cvs in sommige opzichten vergelijkbaar kan zijn met deze ziekten/condities. - Als de cellen van ME/cvs-patiënten leven in een chronische toestand van milde uithongering, een gespecialiseerd voedingsprogramma kan nodig zijn om te helpen herstellen. - Beide, de Naviaux paper en dit paper zijn het eens dat een hypometabolische toestand gekarakteriseerd door aminozuur uitputting is aanwezig bij ME/cvs. - Verschillende Australische vervolgstudies zijn onderweg, waaronder een longitudinale studie die behandelingsopties onderzoekt.

4 Verzwakte glycolyse Deze correlaties gepaard met een verminderde aminozuur concentratie, impliceren een verhoogd gebruik van aminozuren als bron voor energieproductie via de citroenzuurcyclus, grotendeels via glutamaat. Armstrong et al. Glycolyse is de metabolische route waarin glucose wordt omgezet in pyruvaat terwijl kleine hoeveelheden ATP worden geproduceerd. Bij glycolyse wordt geen zuurstof gebruikt en slechte kleine hoeveelheden ATP worden geproduceerd. Pyruvaat komt dan binnen in de mitochondriën en wordt geoxideerd in de aerobe energieproductie routes om hoge hoeveelheden ATP te produceren. Glycolyse is zo onderdeel van zowel de anaerobe als de aerobe energieproductie systemen. Als er niet genoeg zuurstof aanwezig is om de aerobe energieproductie route goed te laten verlopen zoals tijdens intensief sporten wordt glycolyse een bijzonder belangrijke energiebron. Er wordt echter niet veel energie geproduceerd en de bijproducten van anaerobe energieproductie, zoals lactaat, zijn giftig. Anaerobe energieproductie, of glycolyse, vind altijd in enige mate plaats en een gezond lichaam kan prima omgaan met de kleine hoeveelheden giftige bijproducten bij normaal functioneren. Een achteruitgang van het aerobe energieproductie proces blijkt mensen met ME/cvs meer afhankelijk dan gebruikelijk te maken van glycolyse om energie te produceren. Echter, glycolyse blijkt ook problemen te hebben bij ME/cvs. Glucose is het voorkeur substraat voor glycolyse. De hoge concentraties glucose in het bloed bij ME/cvs-patiënten gecombineerd met de verlaagde concentraties van de metabolische eindpunten van glycolyse (alanine en pyruvaat), plus verlaagde acetaat niveaus, suggereren dat glycolyse in een moeilijke situatie terecht is gekomen bij ME/cvs. Verlaagde lactaat niveaus in het bloed kunnen ook een verlaagde glycolyse weerspiegelen. Alles bij elkaar blijken ME/cvs-patiënten problemen te hebben bij het omzetten van koolhydraten (glucose) in energie via de glycolyse route. Dit zou erop wijzen dat beide energieproductie systemen de aerobe en anaerobe niet goed functioneren bij ME/cvs. Het feit dat glucose de beste brandstof voor glycolyse niet gebruikt wordt zal effect hebben op de aerobe energieproductie. De glucose / aminozuur switch bij ME/cvs wijst een uitputting van niet-essentiële aminozuren in het bloed erop dat die gebruikt worden als brandstof voor de citroenzuurcyclus en ATP produceren bij afwezigheid van voldoende glucose gebruik via glycolyse. Armstrong et al. De aminozuur uitputting suggereert dat niveaus van een enzym dat aspartaat transaminase (AST) heet en gebruikt wordt om aminozuren af te breken, drastisch verhoogd zou moeten zijn. De onderzoekers konden dat niet zelf testen maar een recente Stanford/Colombia studie vond

5 drie keer zo hoge AST niveaus bij ME/cvs. Dit wijst erop dat de bevindingen van het Australische team en hun hypothese over aminozuur uitputting juist waren. De meeste markers voor anaeroob metabolisme (formaat, glycine, hypoxanthine en lactaat) waren verhoogd bij ME/cvs-patiënten. Maar voor een andere marker voor anaeroob metabolisme, creatinine waren de concentraties verlaagd in de urine. De verlaging in de urine suggereert dat creatinine snel opgebruikt wordt in het bloed van de patiënten. Normaal gesproken wordt creatinine gebruikt om de anaerobe energieproductie te verhogen tijdens intensief sporten. De creatinine uitputting suggereert, samen met andere bevindingen, dat de lichamen van ME/cvs-patiënten het energietekort hebben dat gezonde mensen alleen hebben als ze zich heel heftig inspannen. Deze bevindingen passen heel goed bij de inspanningsstudies die aantonen dat aerobe energieproductie hard is getroffen waardoor een significant deel van de patiënten moet vertrouwen op de viezere, minder efficiënte en veel minder krachtige proces van anaerobe energieproductie om hun energie te produceren. Op de IACFS/ME zei Cristopher Snell dat de metabolomics resultaten perfect correleren met hun inspanningsresultaten. Energie uithongering? Waarom gebeurt dit? Armstrong suggereerde een aantal redenen. Veel van de metabolomics abnormaliteiten die hij vond bij ME/cvs zijn ook gevonden bij bloedvergiftiging en uithongering. Allen laten de verminderingen in aminozuren en vetten zien en verhoogde glucose niveaus. Bij beide ziekten worden eiwitten en vetten gebruikt om energie te produceren om de lage energieniveaus te handhaven terwijl glucose wordt gebruikt voor andere dingen zoals een toename van immuun cellen bij bloedvergiftiging. Armstrong speculeerde dat een infectie of auto-immuun proces kan hebben geleid tot deze bloedvergiftiging-achtige conditie die dan leidt tot een staat van chronische uithongering. Tijdens bloedvergiftiging vertrouwen immuuncellen volledig op glycolyse om snel toe te nemen in aantal. Ze zijn zo energievretend tijdens dit proces dat ze het systeem helemaal kunnen uitputten in essentiële cofactoren, wat misschien leidt tot een staat van chronische cellulaire uithongering. Tijdens uithongering worden bij voorkeur aminozuren en vetten in plaats van glucose gebruikt om de citroenzuurcyclus te voeden. Hetzelfde gebeurt bij anorexia waarbij de mitochondriën switchen naar aminozuren en vetten als brandstof voor ATP productie. Het Australische team gelooft dat het onvermogen om glucose goed te gebruiken kan bijdragen aan een soort van laag-niveau chronische uithongering van mitochondriën. Deze toestand van lage uithongering is niet bepaald makkelijk te ontsnappen. Als het lichaam begint met uithongeren, beroofd het de weefsels van veel cofactoren (vitaminen, mineralen) die nodig zijn om voedsel te gebruiken. Als deze cofactoren niet samen verstrekt worden met het voedsel kan dit resulteren in een probleem dat refeeding syndroom heet. Dat is een

6 intrigerende kwestie gegeven de problemen die sommige ernstig zieke patiënten hebben met gewicht aankomen. Armstrong speculeerde dat de behandelingsprotocollen vergelijkbaar met die gebruikt worden bij uithongering zou kunnen helpen bij ME/cvs. Deze protocollen houden in om nutriënten te verstrekken in specifieke stadia gebaseerd op hun metabolische toestand. Bob Naviaux heeft een stapsgewijze benadering goedgekeurd om de metabolische problemen bij ME/cvspatiënten op te lossen. Naviaux meldde dat hij hoopt te starten met kleine klinische trials in het komende jaar, hetzelfde geldt voor de Australische groep. Ze verstrekken ME/cvs patiënten combinaties van metabolieten, vitaminen en mineralen en ze monitoren hun metabolomics over tijd om het effect te zien. Ongeveer vergelijkbare bevindingen tot nu toe Armstrong zei dat tot nu toe in grote lijnen dezelfde bevindingen de ME/cvs metabolomics studies doordringen. De wijzen erop dat: - Verhoogde oxidatieve stres aanwezig is - Lipiden (vetten) gebruikt worden om ATP te produceren - Problemen met het purine metabolisme en met de foliumzuur cyclus en methionine aanwezig zijn. - Verminderde glycolyse / verhoogde glucose en verhoogd gebruik van aminozuren voor ATP productie aanwezig zijn. Behandeling Armstrong zei dat het te vroeg was om specifieke behandelingen aan te bevelen gebaseerd op de metabolomics resultaten. Echter, de longitudinale studies die nu bezig zijn bevatten behandelingen waarvan de onderzoekers geloven dat die kunnen helpen om de metabole profielen van ME/cvs te verbeteren. Armstrong suggereerde dat Rituximab, op zijn minst gedeeltelijk, kan helpen door de energie aftap veroorzaakt door uitbreiding van B-cellen te verminderen. Het vervolg De Australische groep gaat verder met studies naar: - Longitudinale metabolomics en genetica tijdens het verstrekken van ingrepen - Metabolomics van immuuncellen - Het produceren van een grootschalige symptomen database voor het onderscheiden van subgroepen

7 - Grootschalig genetische markers en metaboliet populatie onderzoeken. Auteur: Cort Johnson, 10 nov 2016 Bron: Vertaling: ME/cvs Vereniging Verklarende woordenlijst Anaerobe stofwisseling: energielevering gebaseerd op glycolyse, zonder gebruik van zuurstof Aerobe stofwisseling: energielevering gebaseerd op verbranding van zuurstof Antioxidant: stof die oxidatie tegengaat en daardoor in staat is schadelijke vrije radicalen te neutraliseren Adenosinetrifosfaat (ATP): door suikers, vetten en eiwitten (voornamelijk in de mitochondriën) gevormde stof die een sleutelrol vervult als drager van chemische energie Biomarker: een kenmerk dat objectief wordt gemeten en geëvalueerd als een indicator van een bepaalde ziekte Metabolomics: studie van het metaboloom, het metaboloom is de verzameling van alle metabolieten in een cel, orgaan, lichaamsvloeistof of organisme. Metabolieten: afbraakproducten van processen in het lichaam Mitochondriën: de energieproductie fabrieken in de cellen Oxidatieve stress: komt binnen de cel voor tijdens bepaalde infecties. Bij oxidatieve stress worden vrije radicalen