Voorbeelden van subsidieaanvragen bij ZonMw

Transcriptie

1 Voorbeelden van subsidieaanvragen bij Hierna zijn twee voorbeelden geplaatst van subsidieaanvragen die voldoen aan de criteria zoals beschreven in hoofdstuk 5 van Handleiding medisch-wetenschappelijk onderzoek. Het gaat om onderzoeksvoorstellen die bij zijn ingediend en waarvoor daadwerkelijk subsidie is verkregen. De aanvragen zijn met toestemming van de aanvrager overgenomen, geanonimiseerd en op onderdelen enigszins aangepast. Hoewel in verband met de beoordeling door buitenlandse referenten aanvragen bij doorgaans in het Engels dienen te worden opgesteld, wordt van het eerste voorbeeld de Nederlandse vertaling gegeven. Het eerste voorbeeld over preventie van ziekenhuisinfecties heeft een klinischepidemiologisch karakter, het tweede voorbeeld heeft betrekking op een meer mechanistische vraagstelling uit de medisch-biologische wetenschappen. Voorbeeld 5.1 (geanonimiseerd) Preventie van ziekenhuisinfecties 1 Algemene gegevens Aanvrager Dr. W.G. Leider T: F: E: w.leider@gzo.umcz.nl Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Gezondheidsonderzoek Postbus AB Zoekdam Nederland 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 1 6/28/10 7:02:04 PM

2 2 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Projectleden Dr. B.E. Geleider (begeleider) T: F: E: Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Medische Microbiologie Postbus AB Zoekdam Dr. A.D. Viseur (adviseur) T: F: E: Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Epidemiologie en Health Technology Assessment Postbus AB Zoekdam Prof.dr. P. Romotor (begeleider) T: F: E: Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Medische Microbiologie Postbus AB Zoekdam Dr. I.N. Ternist (begeleider) T: F: E: Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Interne Geneeskunde - Intensive Care Postbus AB Zoekdam 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 2 6/28/10 7:02:04 PM

3 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 3 Drs. R. van Bestuur (bestuurlijk verantwoordelijke) T: F: E: Universitair Medisch Centrum Zoekdam Raad van Bestuur Postbus AB Zoekdam Vacature (uitvoerder) T: F: E: Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Gezondheidsonderzoek Postbus AB Zoekdam Dr. W.G. Leider (projectleider en penvoerder) T: F: E: w.leider@gzo.umcz.nl Universitair Medisch Centrum Zoekdam Afdeling Gezondheidsonderzoek Postbus AB Zoekdam 2 Projectgegevens Projecttitel Selectieve decontaminatie van het darmstelsel met antibiotica vergeleken met toediening van levende Lactobacilli ter preventie van ziekenhuisinfecties bij patiënten op de Intensive Care. Programma Preventie algemeen Deelprogramma Preventie deelprogramma 1: innovatie Subsidieronde Derde Preventieprogramma subsidieaanvragen ronde HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 3 6/28/10 7:02:04 PM

4 4 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Datum indienen (via ProjectNet) Dd-mm-jjjj Aandachtsgebieden Prioriteiten Infectieziekten Projecttype Onderzoeksproject Samenvatting Ziekenhuisinfecties vormen een belangrijke complicatie van de behandeling op Intensive Care Units (ICU s). Dergelijke infecties komen bij ca. 45% van de ICUpatiënten voor en zijn geassocieerd met een verhoogde sterftekans, een langer verblijf op de ICU en een toename van de kosten voor de gezondheidszorg. Men veronderstelt dat veel van deze infecties voortkomen uit kolonisatie van potentieel pathogene micro-organismen in de mondkeelholte of in het darmstelsel. Selectieve decontaminatie van het darmstelsel (SDD) is een manier om ziekenhuisinfecties op een ICU te voorkomen. Met SDD hoopt men, door lokale of systemische toepassing van antibiotica, potentieel pathogene micro-organismen te elimineren zonder de anaërobe darmflora te verstoren en daarmee uiteindelijk het aantal ziekenhuisinfecties te verminderen. Het nadeel van SDD is echter dat antibioticaresistentie kan optreden en infecties met resistente micro-organismen zijn doorgaans fataal. Bovendien leiden resistente micro-organismen op populatieniveau tot een verhoging van de morbiditeit en mortaliteit. Ideaal zou zijn wanneer men kon beschikken over een methode die wel de voordelen van SDD kent, maar niet het nadeel van de antibiotica-resistentie. Bij patiënten met buikchirurgie, levertransplantatie of necrotische pancreatitis, bleek het gebruik van een combinatie van Lactobacilli met vezels het aantal ziekenhuisinfecties te verminderen, maar bij patiënten die chirurgisch of internistisch behandeld worden op een ICU is deze methode nog niet toegepast. Het grote voordeel van deze methode is dat er geen selectie van antibiotica-resistente micro-organismen plaatsvindt. Dit onderzoek beoogt, in een unit-gerandomiseerde klinische trial, bij ICU patiënten van een Universitair Medisch Centrum, preventieve behandeling met SDD te vergelijken met een combinatie van Lactobacilli en vezels. Patiënten worden gerandomiseerd en behandeld gedurende de hele verblijfsduur in het ICU met hetzij SDD, hetzij Lactobacilli met vezel. Demografische gegevens, indicatoren voor de ernst van de ziekte en follow-up gegevens worden op gestandaardiseerde wijze verkregen. Regelmatig worden kweken ingezet van sputum, keeluitstrijken en rectaaluitstrijken. De incidentie van op de ICU opgelopen 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 4 6/28/10 7:02:04 PM

5 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 5 infecties vormt het primaire eindpunt in dit onderzoek. Secundaire eindpunten zijn de sterftecijfers gedurende het verblijf in de ICU c.q. het ziekenhuis, het optreden van antibiotica-resistentie en het additionele gebruik van antibiotica. Antibiotica-resistentie wordt gevolgd tot aan moment van overlijden dan wel 2 weken na ontslag van de ICU. Sterfte wordt gevolgd tot het moment van ziekenhuisontslag. Uit een power-analyse blijkt dat per groep 250 patiënten geïncludeerd dienen te worden om equivalentie tussen beide behandelingsregimes te kunnen aantonen. De resultaten van het onderzoek zullen via internationale medisch-wetenschappelijke tijdschriften en congressen gepresenteerd worden aan collegae onderzoekers en behandelaars. In Nederland zal een survey over het gebruik van SDD door ICU-artsen worden uitgevoerd. Daarna zal deze groep zowel het resultaat van de survey als het resultaat van het voorgestelde onderzoek toegestuurd worden. 3 Inhoud Probleemstelling Op intensive care units (ICU s) zorgen nosocomiale (in het ziekenhuis opgelopen) infecties voor een aanzienlijk deel van de morbiditeit en mortaliteit onder de opgenomen patiënten. Van de meeste van deze infecties veronderstelt men dat er een orofaryngeale of intestinale kolonisatie van potentieel pathogene micro-organismen aan vooraf gaat. Selectieve decontaminatie van het darmstelsel (SDD) gaat als preventieve maatregel uit van het idee dat de eigen darmflora beschermt tegen Gramnegatieve bacteria. Het doel van SDD is dan ook om de Gram-negatieve bacteria en schimmels uit het darmstelsel te verwijderen zonder de anaërobe flora te verstoren. Klassieke SDD bestaat uit 4 elementen: 1) selectieve eradicatie van potentieel pathogene micro-organismen in de mondholte en decontaminatie van het darmstelsel door toediening van niet-absorbeerbare antibiotica, 2) systemische profylaxe tegen infecties van commensale luchtweg micro-organismen die zouden kunnen optreden tijdens de eerste dagen met beademingsintubatie, 3) regelmatige kweken van keeluitstrijken en feces teneinde de effectiviteit van SDD te monitoren, 4) optimale hygiëne ter preventie van kruisinfecties. SDD is de best onderzochte preventieve maatregel tegen infectie van ICU patiënten. In een review van 27 prospectieve gerandomiseerde trials en 6 meta-analyses bleek dat toch nog niet onomstotelijk is vastgesteld dat SDD een gunstig effect heeft (1). Pas in een recente Nederlandse studie (2) heeft men kunnen aantonen dat SDD leidt tot een significante daling van de ziekenhuismortaliteit. Het probleem in deze studie was echter dat geen sprake was van een unit-cross-over opzet, waardoor de resultaten mogelijk vertekend zijn. 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 5 6/28/10 7:02:04 PM

6 6 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Het wezenlijke probleem van SDD is dat antibioticagebruik kan leiden tot selectie en overgroei van antibiotica-resistente micro-organismen. Beschikbare klinische gegevens laten zien dat SDD de bacteriële flora van de gastheer wijzigt en daarmee inderdaad predisponeert tot de ontwikkeling van antibiotica-resistente pathogenen (3). Hoewel in de studie van P. Puk e.a. (2) geen toename van antibiotica-resistentie kon worden aangetoond, hebben anderen wel een toename van antibioticum-resistente bacteriën gevonden. In Oostenrijk bijvoorbeeld leidde het gebruik van SDD tot een toename van het aantal methiciline-resistente Staphylococcus Aureus (MSRA) van 17% naar 81% en van ciporfloxacine-resistente S. aureus van 33% naar 80% (3). In Duitsland verdween MRSA toen SDD gestaakt werd (4). In een Spaanse studie bleek de mate van kolonisatie met methiline-resistente S. aureus, met coagulase negatieve staphylococci en met entereococci significant hoger in patiënten die behandeld waren met SDD, vergeleken met controle patiënten (5). Ook in een Belgisch onderzoek was het gebruik van SDD geassocieerd met een toename van MRSA en van Gram-negatieve bacteria die resistent waren voor tobramycine en ofloxacine (6). Het aantal infecties veroorzaakt door multiresistente pathogenen, zoals Acinetobacter spp. lijkt ook toe te nemen bij SDD. Idealiter zou men willen beschikken over een maatregel die wel de gunstige effecten van SDD heeft, maar niet het risico verhoogt op antibioticum-resistente micro-organismen. Een ontwikkeling van de laatste jaren is dat men de darmbacterieflora en de kwaliteit van het darmslijmvlies tracht te beïnvloeden met behulp van probiotica. Het doel van deze toepassing van probiotica is de darmflora zodanig te beïnvloeden dat pathogenen zich niet kunnen vermenigvuldigen doordat de darmafweer wordt gestimuleerd. Lactobacillus spp. en Bifidobacterium spp. zijn veelvuldig gebruikte probiotica. Het is aangetoond dat inname van melkzuurbacteriën met fermenteerbare vezel translocatie van de bacteriën tegengaat, de afweer stimuleert, de infectierate doet afnemen, en het omvang van celschade en weefselnecrose beperkt (7). Toepassing van levende Lactobacilli met vezel bleek in vergelijking tot een behandeling met dode Lactobacilli te leiden tot een significante daling van het aantal sepsisgevallen en tot verbeterde klinische uitkomsten bij patiënten die bovenbuikchirurgie of een levertransplantatie hadden ondergaan (8,9). Vergeleken met SDD, bleek het gebruik van Lactobacilli in combinatie met tarwe tot een significante daling te leiden van de incidentie van postoperatieve infecties en complicaties (48% resp. 14%) bij patiënten die een levertransplantatie ondergingen (9). Behandeling met een combinatie van Lactobacilli plantarum 299V met vezel bleek eveneens effectief in het verminderen van pancreatitis bij patiënten met pancreasnecrose (10). Slechts één van de 22 patiënten die levende L. plantarum kregen, ontwikkelde een geïnfecteerde pancreasnecrose tegen 7 van de 23 patiënten die behandeld waren met dode L. plantarum. In het onderhavige onderzoek willen we nagaan of levende 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 6 6/28/10 7:02:04 PM

7 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 7 Lactobacilli in combinatie met vezels net zo effectief zijn als SDD in het bestrijden van nosocomiale infecties en sterfte onder gelijktijdige afname van de kans op de ontwikkeling van antibioticum-resistente organismen. Relevantie Nosocomiale infecties vormen een belangrijk complicatie risico bij de behandeling van patiënten in ICU s, met percentages variërend van 5 tot 85. Infecties bij ICU-patiënten gaan samen met een verhoogde sterfterisico, een langere verblijfsduur op de ICU, een toename van het gebruik van antibiotica en daardoor meer kosten voor de gezondheidszorg (1,5). Een ander probleem van het toegenomen antibioticumgebruik in ICU s is de ontwikkeling van antibioticum-resistente bacteria. Vooral bij ICU-patiënten, doorgaans immunogecompromitteerd en met multipele medische problematiek, kan een infectie met antibioticum-resistente micro-organismen desastreus zijn. Preventie van nosocomiale infecties heeft om die reden de hoogste prioriteit. Van alle infecties die ontstaan op een ICU, schat men dat 50% primair endogeen is (d.w.z. veroorzaakt door een pathogeen micro-organisme dat bij opname al in de flora van de patiënt aanwezig was), 30% secundair endogeen (d.w.z. veroorzaakt door een potentieel pathogeen microorganisme tijdens het ICU-verblijf opgelopen) en dat slechts 20% een exogene oorzaak heeft (11). Dit betekent dat in theorie het grootste deel van de infecties in een ICU voorkomen kunnen worden door de pathogenen die de patiënt bij zich draagt te elimineren. Een methode om dat te bereiken is selectieve decontaminatie van de darm, voor het eerst beschreven door van Rijn e.a. in 1971 (12). SDD is als profylactisch regime voor infecties in 1984 geïntroduceerd in de intensive care geneeskunde (15) en wordt sinds die tijd in diverse ziekenhuizen in Nederland toegepast. Nederlandse behandelaars concluderen echter, op basis van de beschikbare literatuur, dat SDD niet routinematig toegepast moet worden bij patiënten die mechanisch beademd worden (1), ondanks het feit dat SDD tot een significante reductie van beademing gerelateerde pneumonieën leidde. Uit twee meta-analyses bleek zelfs een sterftedaling van 20% bij volledige toepassing van SDD. Ook recent was in een gerandomiseerde studie, waarin SDD werd vergeleken met placebo (2), sprake van 35% daling in ICU-sterfte en 23% daling in ziekenhuissterfte. Anderen twijfelen echter nog steeds aan de effecten van SDD op de sterfte en op de ontwikkeling van antibioticum-resistentie (16). Al deze gegevens bij elkaar suggereren, in tegenstelling tot wat uit bovengenoemde meta-analyse werd geconcludeerd, een gunstig preventief effect van SDD op de ontwikkeling van Gram-negatieve bacteriën in het darmstelsel. Het probleem echter is dat alle antibiotica bij therapeutische doses leiden tot de ontwikkeling van resistentie (13). Strikt genomen bestaat selectieve darmdecontaminatie dus niet. Er worden dan ook nog steeds twijfels geuit over de effecten van SDD op de sterfte en op de ontwikkeling van antibioticum-resistentie (16). 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 7 6/28/10 7:02:04 PM

8 8 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Preventie van translocatie van Gram-negatieve bacteria en schimmels door middel van niet-antibiotische methoden kent deze nadelen van SDD niet. Zo bleek behandeling met een combinatie van L. plantarum 299V en vezel effectief in het reduceren van de kans op sepsis bij 45 patiënten met pancreasnecrose. Slechts één van de 22 patiënten die levende L. plantarum kregen, ontwikkelde een infectie, vergeleken met 7 van de 23 patiënten die met een gedode L. plantarum waren behandeld (10). L. Plantarum 299V is een veelvoorkomende lactobacillus spp, geïsoleerd uit gezond humaan mucosa en vaak gebruikt bij de fermentatie van voedsel. Deze bacterie overleeft de passage door het maagdarmkanaal. In vitro laat L. plantarum een sterke adhesie zien aan mannose bevattende glycoproteïnen, daarmee verhinderend dat E. coli en andere enterobacterieën aan de darmmucosa hechten. L. plantarum is voorts in staat arginine te kataboliseren en stikstofoxide te genereren (17). In een rapport van een Europese conferentie over de veiligheid van melkzuurbacteriën die als probiotica worden gebruikt, werd geconcludeerd dat er geen aanwijzingen zijn dat het slikken van melkzuurbacteriën enig serieus gezondheidsrisico met zich meebrengt. Het infectierisico is erg laag en in vrijwel alle gevallen waarin het toch optreedt, blijkt de bron van de infectie niet het toegediende probioticum te zijn geweest, maar de commensale flora van de patiënten zelf. De lange ervaring met menselijke consumptie, de beschikbare epidemiologische gegevens, diverse klinische trials en acute toxiciteitstudies laten allemaal zien dat melkzuurbacteriën, zowel in gefermenteerd voedsel, als in de vorm van probiotica, veilig gebruikt kunnen worden (18). Tijdens de consumptie van L. plantarum 299V, neemt het aantal Lactobacilli binnen een week significant toe van 10e4-5 tot 10e8 CFU/g feces, voornamelijk bestaande uit de L. plantarum 299V die is geslikt. Op grond hiervan veronderstellen wij dat toepassing van levende melkzuurbacteriën bij ICU-patiënten voorkomt dat Gram-negatieve bacteria en schimmels alsnog gaan koloniseren in de darm, zonder risico op resistentieontwikkeling. Over het effect van L. plantarum op de ontwikkeling van resistentie zijn overigens geen gegevens bekend. Voor zover bekend, zijn of worden vergelijkbare studies nog niet uitgevoerd. De ontwikkeling van resistente micro-organismen is onderwerp van onderzoek in veel projecten die worden uitgevoerd in het Preventie Programma van. De onderhavige studie past daarom goed in dit programma, zonder met andere studies te overlappen. Wanneer melkzuurbacteriën een effectieve manier zouden blijken te zijn om infecties te voorkomen, zou dit niet alleen van belang zijn voor de Nederlandse situatie. De methode zou ook toegepast kunnen worden in andere landen met een hoog risico op antibioticum-resistentie (zoals de Verenigde Staten, Zuid- Europa). Eerder is al gewezen op de nadelen van SDD in die landen doordat het bijdraagt aan het risico op resistentieontwikkeling (14). 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 8 6/28/10 7:02:04 PM

9 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 9 Relevantie prioriteiten en prioriteitsdoelgroepen Dit onderzoek draagt zowel op individueel als op populatieniveau bij aan de bestrijding van infectieziekten: 1) Van preventie van ICU-infecties is inmiddels aangetoond dat de individuele patiënt er voordeel van ondervindt (1,2,5). 2) Deze studie is bedoeld om te laten zien dat infectiepreventie met niet antibiotische middelen (L. plantarum in combinatie met vezels) even effectief is als infectiepreventie met antibiotische profylaxe. Gebruik van antibiotica gaat echter, i.t.t. de niet-antibiotica profylaxe gepaard met selectieve ontwikkeling van antibioticum-resistente micro-organismen, een groot volksgezondheidsprobleem. Vermindering van deze resistentieontwikkeling zal uiteindelijk voordelig zijn voor de algemene bevolking. Omdat niet kan worden voorspeld welke typen personen en patiënten op een ICU worden opgenomen en welke daarvan een ziekenhuisinfectie oplopen, zal een positief resultaat van het onderhavige onderzoek voor alle potentiële ICU-patiënten (dus de hele algemene bevolking) van belang kunnen zijn. Kennisoverdracht, implementatie, bestendiging Het voorgestelde onderzoek is een directe evaluatie van twee verschillende medische strategieën. De leden van het projectteam hebben verschillende specialismen en achtergronden, waarmee niet alleen verschillende benaderingen van het klinische probleem ontstaan, maar ook een groter bereik van medische specialismen, waarmee de resultaten van het onderzoek uitgewisseld kunnen worden. Als de trial voltooid is, zullen we drie verschillende doelgroepen op drie manieren benaderen. 1 Internationaal zullen onderzoekers en artsen worden geïnformeerd over de onderzoeksresultaten via presentaties op (internationale) congressen en via artikelen in internationale medische tijdschriften. Voor artsen zal benadrukt worden dat de effectiviteit van SDD tot nog toe alleen is aangetoond in landen met lage prevalenties voor methicilline-resistente stafylokokken of vancomycinen-resistente enterokokken. Er zijn al openlijk twijfels geuit over het gebruik van SDD in gebieden met een hoge prevalentie van dergelijke bacteriën, waaronder de Verenigde Staten en Zuid-Europa (14). Als Lactobacilli in combinatie met vezels even effectief zou zijn als SDD zonder selectie van antibioticumresistente micro-organismen, zou deze methode, i.t.t. SDD, in alle landen gebruikt kunnen worden, zelfs in landen met een hoge incidentie van resistente bacteriën (14). Voor onderzoekers is het van belang vast te stellen dat het mechanisme waarmee levende Lactobacilli tot vermindering van het aantal infecties leidt, nog steeds niet bekend is. Daarom zal dit onderzoek (mits positief over de effecten van Lactobacilli) het fundamentele onderzoek kunnen bevorderen naar de interactie tussen Lactobacilli, darmflora en de menselijke gastheer. 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 9 6/28/10 7:02:04 PM

10 10 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k 2 In Nederland zullen artsen betrokken bij ICU-patiënten op verschillende manieren worden benaderd. Tegen het einde van het onderhavige onderzoek zullen alle ICU-artsen (chirurgen, internisten, anesthesiologen) een korte vragenlijst toegestuurd krijgen met vragen over het aantal en type patiënten in hun ICU (ongeval, internistisch, chirurgisch) en hun kennis over het mogelijke gebruik van SDD. De resultaten van deze survey zullen, samen met de resultaten van het onderhavige onderzoek, naar alle ICU-artsen worden gestuurd met de mogelijkheid om over de resultaten te discussiëren. Aanvullend zullen alle leden van de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NIC), de Vereniging van Infectieziekten (VIZ), de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) en de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) worden geïnformeerd over de onderzoeksresultaten om de kennis verkregen met dit onderzoek over te brengen op de artsen en onderzoekers voor wie het onderwerp van belang is. 3 Het is niet zinvol specifieke patiëntengroepen te informeren, omdat niet kan worden voorspeld welke patiënten op een ICU worden opgenomen. Om die reden worden populair-wetenschappelijke tijdschriften (bijv. Volkskrant Gezond) geïnformeerd over de onderzoeksresultaten, teneinde een groot deel van de bevolking hiervan op de hoogte te stellen. Doelstelling Het doel van dit onderzoek is in een cross-over gerandomiseerde klinische trial de effectiviteit van niet-antibiotische profylaxe (Lactobacillus met vezels) ter preventie van nosocomiale infecties bij ICU-patiënten te vergelijken met de effectiviteit van antibiotische profylaxe (SDD, d.w.z. lokale en systemische antibiotica). Specifieke doelstellingen in dit project zijn: 1 vaststellen of gebruik van levende Lactobacilli in combinatie met vezels net zo effectief is als SDD bij de preventie van nosocomiale ICU-infecties; 2 evalueren van de ICU- en ziekenhuissterfte bij patiënten die levende Lactobacilli met vezels gebruiken in vergelijking tot patiënten die SDD (waarvan bekend is dat het de sterfte reduceert) gebruiken; 3 vaststellen of de ontwikkeling van antibioticum-resistente micro-organismen lager is bij patiënten die lactobacillus met vezel gebruiken dan bij degenen die SDD gebruiken. 4 Analyseren van het extra gebruik van antibiotica in beide groepen. Plan van aanpak In dit project worden de effecten van het profylactische gebruik van SDD en het gebruik van levende L. plantarum 299V met vezel vergeleken t.a.v. de incidentie van infecties, de ziekenhuissterfte en de ontwikkeling van antibioticumresistente micro-organismen. 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 10 6/28/10 7:02:04 PM

11 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 11 Het onderzoek is ontworpen als een gerandomiseerd klinisch experiment met cross-over van behandelingsunits en een interventieperiode van 32 maanden. Patiënten en degenen die de bacteriekweken uitvoeren zijn geblindeerd voor de interventie. Voor de behandelend artsen is blindering niet mogelijk omdat de kweekresultaten onthullen in welke unit SDD wordt gebruikt en in welke unit niet. Het is evenmin mogelijk de SDD-kweekresultaten achter te houden omdat additioneel antibioticumbeleid dat niet is gebaseerd op kweekresultaten schadelijk zou kunnen zijn voor de patiënt en dus ethisch onverantwoord. Het onderzoek wordt uitgevoerd op de afdeling Intensieve Zorg van het Universitair Medisch Centrum Zoekdam (UMCZ). In deze algemene ICU worden per jaar 350 volwassen patiënten opgenomen die voldoen aan de inclusiecriteria voor dit onderzoek. De onderzoekspopulatie bestaat uit alle opeenvolgende patiënten die op de ICU van het UMCZ worden opgenomen, mits ouder dan 18 jaar, en met een verwachte beademingsduur van minimaal 48 uur, een verwachte ICU-verblijfsduur van 72 uur, of beide. Patiënten met een eerdere ICU-opname in afgelopen 3 maanden, patiënten die antibiotica gebruiken op het moment van opname, patiënten die overgevoelig zijn voor de te onderzoeken medicatie, zwangeren, patiënten met een contraindicatie voor maagsondevoedsel, patiënten die naar verwachting zeer spoedig zullen overlijden en patiënten die al aan een ander wetenschappelijk onderzoek deelnemen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. De ICU bestaat uit twee gescheiden units met een vergelijkbare mix van internistische, chirurgische, neurologische en traumapatiënten. Beide units bieden een vergelijkbaar pakket aan standaardzorg, uitgevoerd door dezelfde verpleegkundigen en artsen. Verpleegkundigen zijn op een van beide units actief, terwijl artsen behandeling geven in beide units. Over de periode was de sterfte op beide units vergelijkbaar (driejaarsgemiddelde 19,9 versus 18,8%, p=0.8). Een van beide units zal worden aangewezen als SDD-unit en de andere als Lactobacilli-unit om te voorkomen dat er besmetting vanuit de omgeving en kruisinfecties van patiënten kunnen optreden. Om vertekening te voorkomen doordat een verschillende omgeving en personeel, zullen de units tijdens de interventieperiode veranderen van interventiestatus. Na een overgangsperiode (wash-out) wordt de SDD-unit aangemerkt als Lactobacilli-unit en omgekeerd. De patiënten worden aan een van beide units toegewezen volgens een door de computer gegenereerd random nummer. Van elke patiënt of verwante zal een geschreven informed consent worden verkregen. Wanneer het consent niet verkregen kan worden of wordt geweigerd, zal de patiënt op de unit geplaatst 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 11 6/28/10 7:02:05 PM

12 12 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k worden waarop de meeste bedden beschikbaar zijn en daar standaard zorg ontvangen. Deelnemende patiënten in de SDD-units worden 4 keer per dag behandeld met een orale pasta met 2% polymyxine E, 2% tobramycine en 2% amfotericine B. De pasta wordt aangebracht in de mondholte. Via de maag-darmsonde wordt 100 mg polymyxine E, 80 mg tobramycine en 500 mg amfotericine B toegediend. Gedurende de eerste 4 dagen wordt 4 keer per dag Cefotaxime 100 mg toegediend. Patiënten met een tracheostoom worden bovendien vier keer per dag op de huid rond de tracheostoom behandeld met polymyxine E, tobramycine en amfotericine B-pasta. Patiënten met blind eindigende darmlissen krijgen aanvullend op de orale pasta 2-4 keer per dag zetpillen met 42 mg amfotericine B, 42 mg polymixine E en 64 mg tobramycine. SDD-medicatie wordt gemaakt door de apotheek van het UMCZ. Patiënten in de Lactobacilli-unit worden 2 keer per dag behandeld met 10e9 levende Lactobacilli plantarum 299V met 10 gram tarwevezels via een maagdarmsonde. L. plantarum 299V met vezel wordt geproduceerd door een fabrikant (AB Probi, Lund, Sweden). Behandeling met hetzij SDD, hetzij Lactobacilli wordt voortgezet tot ontslag van de ICU. Bij opname op de ICU en vervolgens 2 keer per week worden standaard kweken van longsputum en mondslijmvlies verkregen en hiermee wordt doorgegaan tot 2 weken na ontslag van de ICU. De kweken worden kwantitatief geanalyseerd op de aanwezigheid van (antibioticum-resistente) Gram-negatieve bacteriën en gisten. Hierbij worden selectieve en antibioticum-neutraliserende media gebruikt om fout-negatieve resultaten te vermijden door antibiotische activiteit van de lokaal toegediende antibiotica in de kweek. Voor de identificatie van micro-organismen worden standaard microbiologische methoden gebruikt, waaronder het Phoenix-systeem. De antibiotische gevoeligheid van de geïsoleerde bacteriën zal met hetzelfde systeem worden vastgesteld. De gevoeligheid van gisten voor de verschillende antimyotica zal met commercieel verkrijgbare microtiterplaten (MCS-diagnostics, Swalmen) worden bepaald. Alle geïsoleerde micro-organismen worden bij -70 o C opgeslagen voor eventueel toekomstige nadere analyse (bijvoorbeeld voor het vaststellen van bacteriële verwantschap). Kweken en kwantificeren van L. plantarum 299V zal eenmaal per week worden uitgevoerd volgens een methode elders beschreven (19). Aanvullende cultures (bijvoorbeeld bronchoalveolaire lavage (BOL), bloed, urine) worden ingezet wanneer klinische infectie wordt vermoed. Bij opname op de ICU worden op gestandaardiseerde wijze demografische gegevens (o.a. geslacht, leeftijd, behandelend specialist, preëxistente ziekten, 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 12 6/28/10 7:02:05 PM

13 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 13 duur van ziekenhuisopname voor ICU) verkregen. Tevens worden de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (Apache) II scores (20) verzameld. Het aantal dagen op de ICU en aan de beademing, chirurgische ingrepen, infectieparameters (temperatuur, leukocytentelling plus differentiatie, bevindingen van borströntgenfoto s, resultaten van de kweken) en het gebruik van antibiotica wordt genoteerd. Routinekweken van sputum, keeluitstrijken en rectaaluitstrijken worden afgenomen bij opname en 2 keer per week gedurende het verblijf op de ICU, tot aan het moment van overlijden dan wel 2 weken na ontslag van de ICU. Bij alle patiënten worden aanvullende kweken ingezet wanneer een infectie wordt vermoed. Besmetting van de ICU zelf wordt vastgesteld met behulp van kweken van veegmonsters op diverse plaatsen op de ICU s (bedrand, keyboard van de bedgebonden computer, wastafel). De primaire uitkomst in dit onderzoek is de incidentie van infecties in de periode vanaf 48 uur na opname op de ICU tot aan het moment van overlijden dan wel 2 weken na ontslag van de ICU. Secundaire uitkomsten zijn de sterfte tijdens verblijf op de ICU, respectievelijk het ziekenhuis, de prevalentie van antibioticum-resistente micro- organismen, en het extra respectievelijk totale gebruik van antibiotica. De prevalentie van op de ICU opgelopen infectie loopt in de gerapporteerde studies uiteen van 5-85% (1) met een gemiddelde van ca. 45%. Gebruik van SDD zal resulteren in een verwachte infectieprevalentie van 25% (1,5). Het onderzoek richt zich op het aantonen van equivalente effectiviteit tussen L. plantarum 299V met tarwe en SDD in het voorkomen van infecties. Bij een acceptabel verschil van 10%, een alfafout van 0,05 en een bèta van 0,20 (type IIfout), zijn 250 bruikbare patiënten per groep nodig. Om dat te bereiken worden per groep 300 patiënten geïncludeerd. Per jaar worden ca. 350 patiënten opgenomen op de ICU, die in aanmerking komen voor dit onderzoek. In een vorig onderzoek op de ICU van het UMCZ bleek 8,5% van de gescreende patiënten niet geschikt of niet te willen meewerken (22). In een ander ziekenhuis bleek 14% van de patiënten niet deel te kunnen nemen. Uitgaande van een non-participatie van 14%, dienen 684 patiënten te worden geïncludeerd voor dit onderzoek, ofwel 21 per maand. In een inclusieperiode van 28 maanden kunnen in totaal 800 patiënten gescreend worden, ofwel 28 per maand. Dit lijkt ruim voldoende om de benodigde aantallen patiënten voor dit onderzoek te kunnen halen. Gegevensverwerking en analyse: Alle gegevens worden dubbel ingevoerd om foutieve codering te vermijden. Het resulterende databestand zal allereerst univariaat geanalyseerd worden om van alle variabelen verdelingen te verkrijgen 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 13 6/28/10 7:02:05 PM

14 14 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k en om potentiële uitschieters te identificeren. Voor de analyse van de behandelingseffecten worden gestratificeerde analyses uitgevoerd en regressiemodellen ontworpen. De primaire uitkomstgegevens worden volgens het intention-to-treat principe geanalyseerd. Het verschil in incidentie van ICU-infecties wordt geschat met een bijbehorend betrouwbaarheidsinterval door middel van univariate en gecorrigeerde multivariate logistische regressie. De secundaire uitkomstgegevens worden op gelijke wijze geanalyseerd. Het aanvullende gebruik van antibiotica tussen beide groepen wordt vergeleken met behulp van de Wilcoxon-Mann-Whitney toets. In het onderzoek worden de volgende definities en afkappunten gehanteerd: Van een kolonisatie is sprake wanneer micro-organismen (bacteriestam, gist, enzovoort) in 2 of meer opeenvolgende monsters van dezelfde lichaamsplek worden geïsoleerd, zonder dat er sprake is van een infectie. Een kolonisatie bij opname is dan een kolonisatie aangetoond binnen 48 uur na opname op de ICU. Een kolonisatie wordt geacht verdwenen te zijn indien in 2 of meer opeenvolgende monsters van dezelfde lichaamsplek waarop bij opname sprake was van kolonisatie, geen micro-organismen meer worden geïsoleerd. Van een verworven kolonisatie is sprake wanneer na 48 uur na ICU-opname bij patiënten vrij van kolonisatie bij opname, alsnog een kolonisatie wordt gevonden. Van een verdenking op een beademingsgerelateerde pneumonie (VAP) is sprake bij een nieuw, persisterend of progressief infiltraat op een röntgenfoto van de borst én 3 of meer van de volgende 4 criteria: (a) rectaaltemperatuur > 38 ºC of <35,5 ºC; (b) leukocyten > 10e9/L en/of sterke daling of leukopenie (leukocyten < 3e9/L); (c) positieve kweek uit luchtwegslijm; (d) 10 leukocyten per gezichtsveld in de Gram-kleuring van de bronchoalveolaire lavage vloeistof (BALF). Van een bewezen VAP is sprake bij een positieve kwantitatieve kweek van de BALF (afkappunt > 10e4 kolonievormende units (=CFU) per ml) en/of aanwezigheid van > 2% geïnfecteerde cellen bij microscopisch onderzoek van het BALF-monster, of een positieve bloedkweek die niet aan een andere infectiehaard gekoppeld is, of een positieve kweek uit pleuravloeistof bij afwezigheid van eerder pleuraonderzoek. In de laatste twee gevallen dient het gekweekte micro-organisme identiek te zijn aan die gekweekt uit het luchtwegslijm. Een ICU-verworven pneumonie is een pneumonie gediagnosticeerd vanaf 48 uur na ICU-opname. Deze kan vroeg zijn, d.w.z. diagnose < 4 dagen na het begin van de beademing, of laat, d.w.z. diagnose > 4 dagen na het begin van de beademing. Nosocomiale infecties anders dan VAP zullen worden gediagnosticeerd volgens de definities van het Center of Disease Control (21). Het gebruik van antibiotica wordt uitgedrukt als defined daily doses per 1000 patiëntendagen. 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 14 6/28/10 7:02:05 PM

15 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 15 Tijdschema: Maand 1-3 Maand 4-18 Maand Maand Maand Maand voorbereiding van het onderzoek inclusie en follow-up van de patiënten (eerste ronde) follow-up en overgangsperiode (wash-out) inclusie en follow-up (tweede ronde na cross-over) follow-up van de patiënten, survey onder ICU-artsen data-analyse, rapportage en verspreiding van de resultaten onder ICU-artsen Expertise, voorafgaande activiteiten en producten Leden van de projectgroep participeerden in diverse studies naar de prevalentie en preventie van ICU-infecties in het UMCZ. Dit heeft geleid tot meer dan 18 peer-reviewed artikelen over dit onderwerp (zie publicatielijst 1-10), inclusief meta-analyses en gerandomiseerde klinische trials. Een van de deelnemende medische microbiologen (B. Geleider) is gespecialiseerd in het stellen van betrouwbare diagnoses van beademinggerelateerde pneumonie (publicatielijst ref. 5, 16). Er is verder veel ervaring in de diagnostiek van kolonisatie en kruisinfecties in het ziekenhuis (publicatielijst ref. 3-5, 9 en 10). Een van de hoofdthema s voor onderzoek in de afdeling Medische Microbiologie is antibioticum-resistentie: o.a. verspreiding, prevalentie en mechanismen voor het ontstaan van antibioticum-resistentie binnen en buiten het ziekenhuis (publicatielijst ref. 11, 12, 15, 17-19). Verschillende studies naar het effect van L. plantarum 299V met vezel zijn reeds uitgevoerd, zowel bij humane vrijwilligers als bij patiënten (publicatielijst ref. 13 en 14). Dr. I.N. Ternist is staflid geweest op de ICU en is thans waarnemend hoofd van de afdeling. Hij is betrokken bij de opleiding van ICU-artsen op nationaal niveau en heeft ervaring met onderzoek naar de rol van darmflora en probiotica (incl. L. plantarum 299V) op gezondheid en ziekte. Prof.dr. P. Romotor is hoofd van de afdeling Medische Microbiologie van het UMCZ en promotor van meer dan 10 promotieonderzoeken over ICU- infecties, antibioticumrichtlijnen en antibioticum-resistentie. Diverse studies over dit onderwerp zijn gefinancierd door. Dr. W.G. Leider is in 1996 gepromoveerd in Weetdam op een onderzoek naar longinfecties. Thans werkt zij als staflid internist en infectioloog op de afdeling Medische Microbiologie. Hoewel niet gespecialiseerd in infectiecontrole op ICU s, heeft zij gepubliceerd over infectieziektenuitbraken (o.a. ref. 20 en 22) en over een sepsismodel (ref. 21 en 23). In totaal heeft zij meer dan 40 publicaties op haar naam staan en was zij twee keer copromotor. 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 15 6/28/10 7:02:05 PM

16 16 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Publicaties (23 internationale publicaties uit de eigen groep) Referenties (22 sleutelpublicaties uit de internationale literatuur) 4 Financiële gegevens Geplande duur in maanden 48 maanden budget Jaar Kostenpost Totaal Personeel Materieel Implementatie Apparatuur Overig Totaal Cofinanciering Naam cofinancier Bedrag Status Geen 5 Bijzondere gegevens Vergunningen Vergunning nodig? Vergunning verkregen Ja Nee Ja Nee METC/DEC X in beh. WBO X Biohazards X 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 16 6/28/10 7:02:05 PM

17 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 17 Andere vergunningen n.v.t. Historie subsidieaanvraag Dit is een eerste indiening Toelichting op de begroting Onder supervisie van twee leden van de projectgroep (WL en BG) zal een artspromovendus het onderzoek opzetten en uitvoeren. Hij/zij zal de gegevens analyseren onder supervisie van een statisticus-epidemioloog (AV). Een promovendus is nodig omdat het onderzoek fulltime aandacht vraagt van een toegewijde arts-onderzoeker. Voor supervisie worden geen kosten in rekening gebracht bij de subsidiegever. De kosten voor de antibiotica zijn voor rekening van de zorgverzekeraars, L. plantarum 299V met vezel wordt gratis ter beschikking gesteld door de producent (AB Probi, Lund, Zweden). Van de producent wordt verder geen financiële steun verkregen en op geen enkele manier zal AB Probi invloed kunnen uitoefenen op het verloop van het onderzoek. Standaard kweken vallen onder de reguliere patiëntenzorg in het ICU en zullen door de zorgverzekeraars vergoed worden. Dat geldt niet voor de kweken van monsters van de omgeving en voor het kwantificeren van L. plantarum 299V. Omdat dit specifiek voor het onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de kosten in de begroting opgenomen. 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 17 6/28/10 7:02:05 PM

18 18 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Voorbeeld 5.2 (geanonimiseerd) Biologische en klinische betekenis van het inflammasoom bij huidziekten Application Dossier number: xxxx-xxxx Application Dossier number xxx-xxxx General information Programme, Subsidy round : Agiko Stipendia, round October 2010 Project title : The biological and clinical role of the inflammasome in skin diseases Planned start : Planned duration : 36 months Date of application : [Dd-mm-j j j j; via ProjectNet] Project type : Fundamental research Continuation preciously funded project : No Applicant Dr. W.G. Leider T: F: E: w.leider@derma.umcz.nl University Medical Centre Zoekdam Department Dermatology PO Box AB Zoekdam Project members Dr. B.E. Geleider (supervisor) T: F: E: University Medical Centre Zoekdam Department Internal Medicine PO Box AB Zoekdam 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 18 6/28/10 7:02:05 PM

19 v o o r b e e l d e n v a n s u b s i d i e a a n v r a g e n b i j z o n m w 19 Dr. A.D. Viseur (advisor) T: F: E: University Medical Centre Zoekdam Department Biochemistry PO Box AB Zoekdam Prof.dr. P. Romotor (supervisor) T: F: E: University Medical Centre Zoekdam Department Dermatology PO Box AB Zoekdam Dr. I.N. Ternist (supervisor) T: F: E: University Medical Centre Zoekdam Department Internal Medicine PO Box AB Zoekdam Application Dossier number xxx-xxxx Drs O. Zoeker (investigator) T: F: E: o.zoeker@gmail.com University Medical Centre Zoekdam Department Dermatology PO Box AB Zoekdam Dr. W.G. Leider (project leader and correspondent) T: F: E: w.leider@derma.umcz.nl University Medical Centre Zoekdam Department Dermatology PO Box AB Zoekdam Drs. R. van Bestuur (responsible authority) T: F: E: University Medical Centre Zoekdam Board of Directors PO Box AB Zoekdam 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 19 6/28/10 7:02:05 PM

20 20 h a n d l e i d i n g m e d i s c h - w e t e n s c h a p p e l i j k o n d e r z o e k Project information Application Dossier number xxx-xxxx Summary Inflammatory diseases of the skin are highly prevalent in the general population. Genetic studies on monogenic and complex skin diseases have indicated that the innate immune system and barrier function of the skin contribute to their etiology and pathogenesis. Recent advances in the cell biology of inflammation, such as the discovery of Toll-like receptors (TLRs), NOD-like receptors (NLR) and the inflammasome, have provided arguments to consider a role for innate immune mechanisms in a number of skin disorders. Previous work of our groups has focused on the epidermal innate immune system in common skin diseases and clinical studies on the role of inflammasome-mediated signaling in Schnitzler syndrome, a rare auto-inflammatory disease. The present project aims to study auto-inflammatory processes in human epidermis. Schnitzler syndrome will be used as a model because of the clear role of interleukin-1 (IL-1) in its pathogenesis. Results from experiments with Schnitzler syndrome will then prompt experiments in other, more common skin diseases. Specific aims are to: 1 Make an inventory of expressed genes of the TLR and NLR pathways in vivo, in normal and inflamed epidermis. 2 Investigate the inflammasome in cultured normal human keratinocytes. 3 Investigate inflammasome and IL-1beta signaling in primary keratinocytes, monocytes and macrophages from Schnitzler syndrome patients, compared to controls and patients with other inflammatory skin diseases. 4 Extend the clinical studies on Schnitzler syndrome. To this end we will take the following steps: 1 A comprehensive gene expression analysis will be performed in purified epidermal cells from controls and patients with inflammatory skin diseases (Schnitzler s syndrome, psoriasis and atopic dermatitis). 2 In vitro, expression of these genes will be studied in normal cultured keratinocytes under various conditions of stimulation, such as TLR/NLR ligands and inflammatory cytokines. Analysis will be performed by qpcr, ELISA and fluorimetric bead analysis. IL-1beta gene induction, protein processing and secretion will be studied in detail. 3 Primary keratinocyte cultures of Schnitzler syndrome patients will be established for comparison with keratinocytes from controls and other inflammatory diseases (cell banks are already available). Keratinocytes, monocytes and monocyte-derived macrophages will be stimulated in vitro and analyzed as mentioned under part 2. This will allow us to study 05HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 20 6/28/10 7:02:05 PM