BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 20 mg dasatinib (als monohydraat). Hulpstoffen: elke tablet bevat 27 mg lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met BMS gegraveerd op de ene zijde en 527 op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinibmesilaat. SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie. De aanbevolen dosering van SPRYCEL is 70 mg tweemaal daags, s morgens en s avonds oraal in te nemen, met of zonder maaltijd. De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten. Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen. Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht. Dosisverhoging: In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot 90 mg tweemaal daags (chronische fase CML) of 100 mg tweemaal daags (acceleratiefase en blastaire crisis CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten. 2

3 Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen: Beenmergsuppressie: In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met resistente beenmergsuppressie is hematopoëtische groeifactor gebruikt. De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1. Tabel 1 Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombopenie Chronische fase CML (aanvangsdosis 70 mg tweemaal daags) Acceleratiefase en blastaire crisis CML en Ph+ ALL (aanvangsdosis 70 mg tweemaal daags) ANC < 0,5 x 10 9 /l en/of trombocyten < 50 x 10 9 /l ANC < 0,5 x 10 9 /l en/of trombocyten < 10 x 10 9 /l 1 Stop de behandeling tot ANC 1,0 x 10 9 /l en trombocyten 50 x 10 9 /l. 2 Hervat de behandeling met de oorspronkelijke aanvangsdosis. 3 Bij trombocyten < 25 x 10 9 /l en/of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 10 9 /l gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis (50 mg tweemaal daags als de aanvangsdosis 70 mg tweemaal daags was, 40 mg tweemaal daags als de dosis al verlaagd was tot 50 mg tweemaal daags). 1 Controleer of de cytopenie verband houdt met de leukemie (beenmergaspiraat of -biopsie). 2 Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC 1,0 x 10 9 /l en trombocyten 20 x 10 9 /l en hervat met de oorspronkelijke aanvangsdosis. 3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 50 mg tweemaal daags (tweede episode) of 40 mg tweemaal daags (derde episode). 4 Als de cytopenie wel verband houdt met de leukemie, overweeg dan om de dosis te verhogen tot 100 mg tweemaal daags. ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten Niet-hematologische bijwerkingen: Als er tijdens behandeling met SPRYCEL een ernstige, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. 3

4 Gebruik in de pediatrie: SPRYCEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen. Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname). Omdat dasatinib vooral wordt gemetaboliseerd door de lever, zal de blootstelling aan dasanatib naar verwachting toenemen bij verminderde leverfunctie. SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Nierfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Klinisch relevante interacties: Dasatinib is een substraat en een remmer van CYP3A4. Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als sintjanskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van SPRYCEL en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een H 2 -blokker (zoals famotidine), protonenpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H 2 -blokkers en protonenpompremmers niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5). 4

5 Speciale groepen: Op dit moment zijn er geen beschikbare gegevens uit klinisch onderzoek met SPRYCEL bij patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van SPRYCEL aan patiënten met matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2). Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met SPRYCEL gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Het totale bloedbeeld moet de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met SPRYCEL of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8 Afwijkende laboratoriumwaarden, Hematologie). Bloedingen: bij < 1% van de patiënten trad een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er waren drie gevallen met dodelijke afloop en 2 daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4-trombopenie. Bij 5% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op, waarvoor over het algemeen tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiënten traden andere ernstige bloedingen op. De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombopenie (zie rubriek 4.8). Patiënten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoek met SPRYCEL. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: behandeling met SPRYCEL gaat vaak gepaard met vochtretentie. Bij 7% van de patiënten was die ernstig en bij respectievelijk 4% en < 1% van de patiënten trad ernstige pleurale en pericardiale exsudatie op. Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1% van de patiënten. Ernstig, niet-cardiogeen longoedeem werd gemeld bij < 1% van de patiënten. Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleuraal exsudaat zoals dyspnoe of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij ernstig pleuraal exsudaat kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden (zie rubriek 4.8). Verlenging van het QT-interval: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). In klinisch fase II-onderzoek bij patiënten met leukemie die behandeld werden met SPRYCEL, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van baseline 3 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); de bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline waren < 8 msec (zie rubriek 4.8). Bij negen patiënten werd QTc-verlenging als bijwerking gemeld. Drie patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec. SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesemie, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesemie moet worden gecorrigeerd voordat SPRYCEL wordt toegediend. Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken. Lactose: Dit geneesmiddel bevat 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 5

6 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen: Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4- remmer aan patiënten die behandeld worden met SPRYCEL niet aangeraden. Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken. De mogelijke verdringing en haar klinische relevantie zijn onbekend. Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen: Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%. Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid) kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-remmers en SPRYCEL niet aangeraden. Bij patiënten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere middelen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt. Histamine-2-blokkers en protonenpompremmers: Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H 2 -blokkers of protonenpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen. In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%. Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H 2 - blokkers of protonenpompremmers (zie rubriek 4.4). Antacida: Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de ph. Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de C max met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL. Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib. Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4). Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van SPRYCEL: Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen. In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg SPRYCEL de AUC en C max van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen. Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4). In vitro gegevens indiceren een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen 6

7 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus. Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend. Seksueel actieve mannen én vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen. Borstvoeding: Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten. Het geven van borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien. Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen Van het totale aantal (911) patiënten dat in klinische onderzoeken behandeld werd met SPRYCEL met een aanvangsdosis van 70 mg tweemaal daags, waren er 199 (22%) ouder dan 65 jaar en 33 (4%) ouder dan 75 jaar. De mediane behandelduur was 6 maanden (bereik: 0 19 maanden). Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig ernstig, maar bij 6% van de patiënten in de chronische fase van CML, 5% in de acceleratiefase van CML, 11% in de myeloïde blastaire crisis van CML en 6% in de lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt. Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen. Ongeveer 30% van de patiënten ontwikkelde dezelfde toxische reacties als met imatinib (13% ontwikkelde vergelijkbare niet-hematologische toxische reacties als op voorafgaande imatinib therapie); deze waren meestal minder ernstig en leidden niet tot staken van de dasatinib behandeling. De meest gemelde bijwerkingen waren vochtretentie (waaronder pleuraal exsudaat), diarree, huiduitslag, hoofdpijn, bloeding, vermoeidheid, misselijkheid en dyspnoe (Tabel 2). Bij 4% van de patiënten werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld. Diverse bijwerkingen zoals pleuraal exsudaat, ascites, longoedeem en pericardiaal exsudaat met of zonder oppervlakkige oedemen kunnen worden samengevat onder de noemer vochtretentie. Het gebruik van dasatinib gaat gepaard met vochtretentie, 7% van de gevallen is ernstig. Bij respectievelijk 4% en < 1% van de patiënten werden ernstig pleuraal en pericardiaal exsudaat gemeld. Ernstige ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1%. Minder dan 1% van de patiënten had ernstig niet-cardiogeen longoedeem. Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende therapie zoals diuretica of kortdurende behandeling met corticosteroïden (zie rubriek 4.4). Ook geneesmiddelgerelateerde bloedingen, variërend van petechiën en bloedneuzen tot ernstige gastrointestinale bloedingen en bloedingen in het CZS, werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4). Bij < 1% van de patiënten trad een ernstige CZS- 7

8 bloeding op; 3 gevallen verliepen dodelijk en twee daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4-trombopenie. Bij 5% van de patiënten trad een ernstige gastrointestinale bloeding op die over het algemeen onderbreking van de behandeling en transfusies noodzakelijk maakte. Andere ernstige bloedingen kwamen bij 2% van de patiënten voor. De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombopenie. In klinisch onderzoek werd aangeraden om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen. Bijwerkingen: In klinisch onderzoek met SPRYCEL werden de volgende bijwerkingen gemeld. Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10) of soms ( 1/1.000, < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, die werden gemeld bij 5% van de patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL worden samengevat in Tabel 2: 8

9 Tabel 2 Bijwerkingen die gemeld werden bij 5% in klinisch onderzoek Alle patiënten (n= 911) Percentage (%) patiënten Alle graden Graad 3/4 Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties (waaronder bacteriële, 8 2 virale, schimmelinfecties, nietgespecificeerde infecties) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: anorexie 11 < 1 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid, neuropathie (inclusief perifere neuropathie) Bloedvataandoeningen Zeer vaak: bloeding, waarvan: maagdarmbloeding, bloeding in het CZS Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: pleuraal exsudaat, dyspnoe. Vaak: hoest Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken Vaak: buikpijn, opgezette buik, slijmvliesontsteking (inclusief mucositis en stomatitis) Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: huiduitslag a Vaak: pruritus, alopecia Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: pijn in het skeletspierselsel Vaak: gewrichtspijn spierpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oppervlakkig oedeem b vermoeidheid, koorts, asthenie Vaak: pijn < a Omvat erytheem, exfoliatieve huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, milia, huiduitslag, erythemateuze huidsuitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huiduitslag bij systemische lupus erythematosus, urticaria vesiculosa, geneesmiddelenexantheem en vesiculaire huiduitslag. b Omvat oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, orbita-oedeem, aangezichtsoedeem, periorbitaal oedeem, zwelling van het gezicht, statisch oedeem, gelocaliseerd oedeem, perifeer oedeem, pitting oedeem, genitaal oedeem, scrotaal oedeem < 1 < < < < 1 0 < < 1 < 1 < < 1 9

10 De volgende bijwerkingen werden in frequenties < 5% gemeld bij patiënten in klinisch onderzoek met SPRYCEL. Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis Soms: sepsis/septicemie (soms met dodelijke afloop) Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: febriele neutropenie Soms: pancytopenie, aplasie van alleen de rode cellen Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: eetluststoornissen Soms: hyperuricemie Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak: dysgeusie Soms: TIA (transient ischaemic attack), reversibel posterior leukoencephalopathie syndroom, convulsies, amnesie, tremoren, syncope, somnolentie Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen (waaronder wazig zien, verminderde gezichtsscherpte), droge ogen, conjunctivitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: tinnitus, vertigo Hartaandoeningen Vaak: congestief hartfalen, pericardiaal exsudaat, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms: cardiale dysfunctie, cardiomegalie, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis, acuut coronair syndroom, myocarditis, ventriculaire tachycardie Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, opvliegers Soms: hypotensie, tromboflebitis, livedo reticularis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis Soms: pulmonale hypertensie, astma, atelectase, acuut respiratoir distress syndroom Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, aandoening van de weke delen in de mond, dyspepsie, obstipatie Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, ascites, dysfagie 10

11 Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis, cholestasis, cholecystitis Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose Soms: dermatitis (inclusief eczeem), acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen (inclusief erythema multiforme), nagelafwijkingen, palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: ontsteking van de spieren, spierzwakte Soms: rhabdomyolyse, stijfheid van spieren en skelet, tendonitis, verhoogd creatinefosfokinase in het serum Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierfalen, frequent urineren, proteïnurie, verhoogd serumcreatinine Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: gynecomastie, onregelmatige menstruatie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: pijn in de borst, rillingen Soms: algemene malaise, warmte-intolerantie Onderzoeken Vaak: afname gewicht, toename gewicht Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: contusie Afwijkende laboratoriumwaarden: Hematologie: Bij CML waren cytopenieën (trombopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het voorkomen van cytopenieën was echter duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De frequentie van graad 3 of 4 neutropenie en trombopenie was namelijk hoger bij patiënten in de acceleratiefase en de blastaire crisis (respectievelijk 74-83% en 83-82% voor neutropenie en trombopenie) dan bij patiënten in de chronische fase (49% neutropenie en 48% trombopenie). Graad 3 of 4 anemie was 70% bij patiënten in een gevorderd stadium van CML vergeleken met 18% bij patiënten in de chronische fase van CML. In de lymfoïde blastaire crisis van CML en Ph+ ALL werden graad 3 en 4 neutropenie en trombopenie met een zelfde bereik gemeld als in gevorderd stadium van CML (81% neutropenie en 83% trombopenie). Graad 3 of 4 anemie werd minder vaak gemeld dan in een gevorderd stadium van CML (51%). Bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 1% van de patiënten werd de behandeling gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie. Biochemie: Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 5% van de patiënten in de chronische of acceleratiefase van CML, maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 5 tot 11% gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten CML en Ph+ ALL. De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. 11

12 Ongeveer de helft tot tweederde van de proefpersonen met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een voorbijgaande hypocalciëmie. In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op. Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Electrocardiogram: In 5 klinische fase II-onderzoeken bij patiënten met leukemie, werden op vooraf vastgestelde tijdstippen op baseline en tijdens de behandeling bij 467 patiënten behandeld met SPRYCEL 70 mg tweemaal daags ECG s afgenomen en centraal beoordeeld. Het QT-interval werd gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van de Fridericia-methode. Op alle postdosistijdstippen van dag 8 was er een gemiddelde verandering van het QTcF-interval van 3 tot 6 msec ten opzichte van baseline, met daarbijbehorende bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen van < 8 msec. Bij negen patiënten werd QTc-verlenging als bijwerking gemeld. Drie patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec. SPRYCEL had geen invloed op de elektrocardiografisch gemeten hartfrequentie, PR- of QRSintervallen (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Een overdosering met een enkele dosis SPRYCEL van 200 mg die werd gemeld bij een patiënt in de acceleratiefase van CML, had geen symptomen of veranderingen van laboratoriumparameters tot gevolg. Bij een overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en zonodig ondersteunend behandeld worden (zie rubriek 4.4). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE06 Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-kit, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβreceptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 0,8 nm. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym. In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR- ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties. In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geïmplanteerd waren. Klinische onderzoeken: In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 19 maanden werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL. 12

13 In klinische onderzoeken werden in totaal 511 patiënten geëvalueerd. Van deze patiënten was 23% ouder dan 65 jaar en 3% ouder dan 75 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van SPRYCEL zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten. Klinische onderzoeken bij CML: Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van SPRYCEL vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloïde blastaire crisis, die resistent of intolerant waren voor imatinib. Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De aanvangsdosis van SPRYCEL was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid van SPRYCEL werd vastgesteld aan de hand van getallen voor de hematologische en cytogenetische respons. Chronische fase CML: Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR): 1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags). Overstappen naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering. Van 150 patiënten zijn resultaten beschikbaar: 101 patiënten werden gerandomiseerd naar SPRYCEL en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent). De mediane tijd van diagnose tot randomisering was 64 maanden in de dasatinib-groep en 52 maanden in de imatinibgroep. Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld. Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 91% van de totale patiëntenpopulatie. Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen. De mediane behandelduur was 5,5 maanden voor dasatinib (38% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 6 maanden behandeld) en 3,2 maanden voor imatinib (6% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 6 maanden behandeld). In de dasatinib-arm bereikte 92% van de patiënten een CHR voorafgaand aan de overstap en in de imatinib-arm bereikte 82% van de patiënten een CHR voorafgaand aan de overstap. Bij een mediane follow-up van 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (35%) voor dan in de imatinib-arm (29%). Opmerkelijk was dat 21% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm. Bij totaal 15% van de patiënten in de dasatinib-arm en 76% in de imatinib-arm mislukte de behandeling. Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of overstap naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.). 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d.w.z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot). In totaal 186 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (127 resistent en 59 intolerant). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 64 maanden. Het merendeel van de patiënten (54%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib. De meeste resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg. 42% van de patiënten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie gehad, 70% was eerder behandeld met interferon en 9% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan. 43% van de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken. De mediane behandelduur met SPRYCEL was 8,3 maanden, waarbij 85% van de patiënten tot nu toe al langer dan 6 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in 13

14 Tabel 3. In een follow-up van minimaal 8 maanden hadden slechts 2 van de 97 patiënten die een MCyR had bereikt, progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet. Acceleratiefase CML: Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib. In totaal 107 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 8 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 91 maanden. De mediane behandelduur met SPRYCEL was 8,3 maanden, waarbij 73% van de patiënten tot nu toe al langer dan 6 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 3. Myeloïde blastaire crisis CML: Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib. In totaal 74 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (68 resistent en 6 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 49 maanden. De mediane behandelduur met SPRYCEL was 3,5 maanden, waarbij 43% van de patiënten tot nu toe al langer dan 6 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 3. Klinische onderzoeken bij lymfoïde blastaire crisis CML en Ph+ ALL: Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie. In totaal 42 patiënten met lymfoïde blasten-cml kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (37 resistent en 5 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden. De mediane behandelduur met SPRYCEL was 2,8 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe al langer dan 6 maanden behandeld wordt. Bovendien kregen in totaal 36 patiënten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (34 resistent en 2 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 20 maanden. De mediane behandelduur met SPRYCEL was 3,2 maanden, waarbij 39% van de patiënten tot nu toe al langer dan 6 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 3. Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met lymfoïde blasten-cml en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL). 14

15 Tabel 3 Werkzaamheid in enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCEL Chronisch (n= 186) Intolerant (n= 59) Resistent (n= 127) Acceleratiefase (n= 107) a Myeloïde Blasten (n= 74) a Lymphoïde Blasten (n= 42) a Ph+ ALL (n= 36) a Hematologische respons b (%) Totaal: 95% betrouwbaarheidsinterval 97 (88-100) 87 (80-93) 81 (73-88) 53 (41-64) 36 (22-52) 50 (33-67) MaHR n.v.t. n.v.t CHR NEL n.v.t. n.v.t MiHR n.v.t. n.v.t Cytogenetische respons c (%) MCyR 95% (67-89) 39 (31-48) 33 (24-43) 31 (21-43) 50 (34-66) betrouwbaarheidsinterval (41-75) CCyR a Imatinib-intolerante en imatinib-resistente patiënten. b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): Totale hematologische respons: complete hematologische respons (CHR), geen aanwijzingen voor leukemie (NEL) en beperkte hematologische respons (MiHR). Uitgebreide hematologische respons: (MaHR) = CHR + NEL CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) institutionele ULN, trombocyten < 450,000/mm 3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, basofielen in het perifere bloed institutionele ULN en geen extramedullaire activiteit. CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC institutionele ULN, ANC 1.000/mm 3, trombocyten /mm 3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, basofielen in het perifere bloed institutionele ULN en geen extramedullaire activiteit. NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC 500/mm 3 en < 1.000/mm 3 en/of trombocyten /mm 3 en /mm 3. MiHR: < 15% blasten in het beenmerg en in het perifere bloed, < 30% blasten plus promyelocyten in het beenmerg en < 30% blasten plus promyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire ziekte behalve in milt en lever. c Cytogenetische responscriteria: complete (0% Ph+ metafasen) of partiële (> 0% 35%). De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0% 35%) is een combinatie van de complete and partiële responsen. n.v.t. = niet van toepassing ULN = bovenlimiet van normaalbereik Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na SPRYCEL is nog niet volledig onderzocht. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten. Absorptie: Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur. De toename van de gemiddelde blootstelling (AUC τ ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags. De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur. Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 15

16 14%. Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%. De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg. Distributie: Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte. Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitroexperimenten. Metabolisme: Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen. Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [ 14 C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma. De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product. CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib. Eliminatie: Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten. Na een enkele orale dosis van [ 14 C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geëlimineerd. Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces. Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten. Orgaanfunctiestoornissen: Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden. Bij leverfunctiestoornissen is de blootstelling aan dasatinib naar verwachting verhoogd. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivoonderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen. De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen. De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was. Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erythrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie. De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen. De veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling. De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren. In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten. Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen. De in vitro-werking van dasatinib bij herg- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval). In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven. 16

17 Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch. Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster. In embryofoetale onwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib sterfte van de embryo s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten en afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Deze effecten bij ratten en konijnen kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten. De effecten van dasatinib op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zijn niet bekend. Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/of aanpassingen in het doseringsschema. In een in vitroexperiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben. Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Filmlaagje: Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Alu/Alu blisters (kalenderblisters en eenheidsblisters) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting. Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten. Doosjes met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblisters. Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten. 17

18 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen. Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/000/ DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 18

19 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat). Hulpstoffen: elke tablet bevat 67,5 mg lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale tablet met BMS gegraveerd op de ene zijde en 528 op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinibmesilaat. SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie. De aanbevolen dosering van SPRYCEL is 70 mg tweemaal daags, s morgens en s avonds oraal in te nemen, met of zonder maaltijd. De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten. Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen. Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht. Dosisverhoging: In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot 90 mg tweemaal daags (chronische fase CML) of 100 mg tweemaal daags (acceleratiefase en blastaire crisis CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten. 19

36 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat). Hulpstoffen: elke tablet bevat 94,5 mg lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met BMS gegraveerd op de ene zijde en 524 op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinibmesilaat. SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie. De aanbevolen dosering van SPRYCEL is 70 mg tweemaal daags, s morgens en s avonds oraal in te nemen, met of zonder maaltijd. De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten. Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen. Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht. Dosisverhoging: In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot 90 mg tweemaal daags (chronische fase CML) of 100 mg tweemaal daags (acceleratiefase en blastaire crisis CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten. 36

53 BIJLAGE II A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 53

54 A. HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles Epernon France B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. 54

55 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 55

56 A. ETIKETTERING 56

57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLESVERPAKKING OMDOOS TEKST VOOR BLISTERVERPAKKING 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SPRYCEL 20 mg filmomhulde tabletten Dasatinib 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: bevat lactose monohydraat. Zie de bijsluiter voor overige informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 56 filmomhulde tabletten 60 x 1 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 57

58 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/00/000/ filmomhulde tabletten (blisters) EU/1/00/000/ x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/1/00/000/ filmomhulde tabletten (flesje) 13. PARTIJNUMMER Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE INBRAILLE SPRYCEL 20 mg 58

59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER TEKST 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SPRYCEL 20 mg tabletten Dasatinib 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Lot: 5. OVERIGE kalenderverpakking: maandag dinsdag woensdag donderdag vrijdag zaterdag zondag 59

Nog meer weergeven