Chemo and enantioselective addition of grignard reagents to ketones and enolizable ketimines Ortiz, Pablo

Transcriptie

1 University of Groningen Chemo and enantioselective addition of grignard reagents to ketones and enolizable ketimines rtiz, Pablo IMPRTANT NTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2017 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): rtiz, P. (2017). Chemo and enantioselective addition of grignard reagents to ketones and enolizable ketimines. [Groningen]: University of Groningen. Copyright ther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Copper-Catalyzed Enantioselective Alkylation of Enolizable Ketimines with rganomagnesium Reagents Nederlandse Samenvatting Chirale α-tertiaire alcoholen en aminen zijn veelvoorkomende motieven in zowel natuurlijke als in door de mens gemaakte biologisch actieve verbindingen. mdat deze structuren zo relevant zijn, bestaan er reeds verscheidene strategieën voor het effectief verkrijgen van deze moleculen. De meest eenvoudige en veel bestudeerde methode is gebaseerd op een asymmetrische additie van nucleofielen aan ketonen of ketiminen. Voor de introductie van een alkyl- of aryl-groep is het gebruik van organometaal reagentia een vereiste. In de laatste decennia was het gebruik van organozink reagentia de meest effectieve methode. et gebruik van Grignard reagentia, welke goedkoper, beter beschikbaar, niet licht ontvlambaar en een hogere atoom efficiëntie hebben, konden niet worden gebruikt voor de asymmetrische additie aan ketonen en iminen. De hogere reactiviteit zorgde ervoor dat katalyse hierdoor onmogelijk was. Bovendien, nevenreacties zoals enolisering en reductie gaven significante problemen. In 2012 heeft onze groep een katalytisch system ontdekt, gebaseerd op koper(i) en een chiraal difosfine, dat het wel mogelijk maakt om alkyl Grignard reagentia toe te passen in asymmetrische 1,2-additie, eerst aan enonen, en later ook aryl alkyl ketonen en acylsilanen. oofdstuk 2 beschrijft het gebruik van dit katalytische systeem voor het eerste voorbeeld van katalytische asymmetrische alkylering van (di)(hetero)aryl ketonen. De verkregen producten; chirale α-tertiaire diarylmethanolen, zijn zeer nadrukkelijk aanwezig als motief in verscheidene geneesmiddelen. Ze worden nu nog voornamelijk gesynthetiseerd door middel van aryl-additie aan aryl alkyl ketonen. De ontwikkeling van een complementaire methodologie bracht enkele problemen met zich mee, waaronder de lage reactiviteit van de substraten, concurrerende reductie als nevenreactie, lastige enantiodiscriminatie vanwege gelijkenissen in beide enantiotopische aanzichten en de instabiliteit van sommige producten die de neiging hebben om een eliminatie reactie te ondergaan. ndanks al deze uitdagingen, was het mogelijk om schappelijke tot zelfs goede opbrengsten en enantioselectiviteiten in deze nieuwe benadering van kostbare moleculen te behalen. 226

3 Chapter 7 oofdstuk 3 omvat de Brook herschikking/stereospecifieke reactie van allylische α- tertiaire silylalcoholen, die waren verkregen door middel van katalytische asymmetrische alkylering van acylsilanen. De reactie met diethylzink zorgt ervoor dat het zink alkoxide wordt gevormd, waarna de Brook herschikking plaats kan vinden en het gevormde chirale carbanion reageert met een electrofiel carbonyl met volledige overdracht van chiraliteit. Als verklaring voor deze verbazingwekkende stereospecificiteit dragen wij een geconcerteerd reactiemechanisme voor, waarbij het electrofiele carbonyl een sleutelrol speelt. In de eerste plaats ontketent het de Brook herschikking, waarna het kan worden aangevallen door het nabijgelegen carbanion in een stoelvormige overgangstoestand. oofdstuk 4 vervolgt met de Brook herschikking van α-tertiaire silylalcoholen, maar dit keer met benzyl hydroxysilane als uitgangsstof. Interessant en in tegenstelling tot allyl substraten, besproken in hoofdstuk 3, gedragen deze benzylische substraten zich op een volstrekt andere manier. In dit geval bleken alkalimetalen nodig om de Brook herschikking te bewerkstelligen en alle pogingen om het gevormde carbanion in een stereospecifieke manier te vangen resulteerden slechts in racemische producten. Een mogelijke oorzaak voor deze observatie is wellicht een snelle racemisatie van het carbanion, waardoor het zijn absolute configuratie verliest. Protonen daarentegen konden wel stereospecifiek worden gevangen wanneer een katalytische hoeveelheid base (LitBu) werd gebruikt. Waarschijnlijk doordat het een geconcerteerd reactiemechanisme betreft met daarin een vijfvoudig gecoördineerde silicaat intermediair. Dit zou ook kunnen verklaren waarom de reactie met inversie van configuratie opereert. 227

4 Copper-Catalyzed Enantioselective Alkylation of Enolizable Ketimines with rganomagnesium Reagents ibu Ph (S) = Ph 2 Me LitBu ibu Ph Li Li Ph ibu inversie van configuratie van het C atoom LitBu Ph ibu (S) oofdstuk 5 beschrijft de additie van organomagnesiumverbidingen aan diphenyphosphinyl beschermde diaryliminen. iermee kunnen waardevolle α- trigesubstitueerde diarylmethylaminen worden verkregen. Allyl en heteroaryl Grignard reagentia bleken geschikte nucleofielen in de reactie en ook alkyl groepen konden worden geïntroduceerd door reactie met dialkylmagnesium reagentia. De ongewenste β-hydride eleminatie die uitsluitend werd geobserveerd met alkylmagnesium bromides kon hierdoor worden omzeild. Een grote omvang van zowel substraten als organomagnesium reagentia gaven in alle gevallen goede opbrengsten, dankzij een snelle en selectieve reactie waardoor zuivering eenvoudig of zelfs helemaal niet nodig bleek. We beschrijven hier de eerste strategie die algemeen toepasbaar is voor het synthetiseren van dit type verbindingen, welke veel voordeliger is dan bestaande methodes die trialkylalluminium reagentia benodigen. et enige bezwaar is de bemoeilijkte ontscherming van deze producten vanwege de tendentie te elimineren. oofdstuk 6 schetst een directe synthese van enoliseerbare N-sulfonyl ketiminen door middel van microgolfbestraling. N-sulfonyl ketiminen vertegenwoordigen een veelgebruikte klasse van verbindingen in organische chemie. Desondanks bestaan de tot nu toe gerapporteerde methoden uit ten minste twee stappen. ier beschrijven wij de eerste synthese om de gewenste producten in slechts één stap te verkrijgen. De door ons gepresenteerde methode benodigt slechts één uur en kan een breed scala aan commercieel verkrijgbare ketonen omzetten in synthetisch bruikbare opbrengsten. Belangrijke elementen voor een snelle omzetting zijn het 228

5 Chapter 7 gebruik van Ti(Et)4 zowel als katalysator als dehydratiemiddel en daarnaast microgolfbestraling wat reactietemperaturen van 150 C toestaat. oofdstuk 7 beschrijft de katalische asymmetrische alkylering van Grignard reagentia aan enoliseerbare N-sulfonyl ketiminen. De hiermee verkregen producten konden worden gesynthetiseerd in excellente opbrengst en enantioselectiviteiten. De asymmetrische alkylering van acyclische ketiminen is een grote uitdaging en kent slechts drie voorbeelden in de literatuur. ier was het slechts mogelijk om methylering en ethylering aan een kleine groep geactiveerde ketiminen te bewerkstelligen. et gebruik van zeer reactieve Grignard reagentia kan de noodzaak van geactiveerde substraten voorkomen. De keuze voor een chirale koper/difosfine katalysator gaf hoge chemoselectiviteit en bleek effectief in het onderdrukken van nevenreacties, zoals enolisering van het substraat, reductie door middel van β-hydride overdracht en vaak voorkomende niet-gekatalyseerde additie. oofdstuk 8 presenteert een set van NMR experimenten die zijn uitgevoerd om de structuur van Grignard reagentia in oplossing vast te stellen. Gelijke condities aan onze asymmetrische katalyse zijn gebruikt (tbume of C2Cl2, -78 C, M) om zo een inzicht te krijgen in het opererende mechanisme. Door middel van 1 NMR, NESY en DSY experimenten kon worden vastgesteld dat de Grignard reagentia voornamelijk voorkomen als monomeren in oplossing. In beide gevallen werd het magnesium atoom gecoördineerd door twee moleculen oplossing (In tbume met tbume en in C2Cl2 met Et2 afkomstig van de Grignard oplossing). ok kon worden opgemerkt dat de overgang naar dialkylmagnesium verbindingen 229

6 Copper-Catalyzed Enantioselective Alkylation of Enolizable Ketimines with rganomagnesium Reagents moeizamer was in C2Cl2 als in Et2. Dit zou mogelijke gevolgen kunnen hebben voor de katalyse. oofdstuk 9 geeft een persoonlijk perspectief over het gebruik en de huidige beperkingen van organometaal reagentia. Belangrijke recente ontwikkelingen worden besproken en enkele ideeën, geïnspireerd daarop, zijn getoetst in het lab. 230