Insuman Comb IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Insuman Comb IE/ml suspensie voor injectie in een patroon 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% normale insuline oplossing en 85% isofane insuline suspensie. Insuman Comb 15 bevat per ml 100 IE humane insuline. Elke patroon bevat 3 ml, gelijk aan 300 IE insuline. Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline. De humane insuline zoals Insuman Comb 15 die bevat, werd bereid door middel van recombinant DNA-technologie met behulp van K 12-stammen van Escherichia coli. Voor de hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline noodzakelijk is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Uitgangspunten De dosering dient door de arts vastgesteld te worden, volgens de behoefte van de patiënt. De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast. Er moet rekening worden gehouden met het risico van hypoglykemie als normale bloedglucosespiegels gewenst zijn. Behandeling met insuline vergt doorgaans een goede voorlichting van en zelfcontrole door de patiënt. Er moet op individuele basis worden uitgemaakt of en in welke mate de patiënten in staat zijn verantwoordelijkheid te dragen voor het zelf toedienen van insuline en het controleren van de glucose spiegel.

2 De individuele insulinedoses berusten op de uitslagen van de bloedglucosebepalingen alsmede op de voorgenomen lichamelijke activiteit van en de koolhydraatinname door de patiënt. De arts geeft de patiënt richtlijnen inzake de frequentie en het tijdstip van de bloedglucosebepalingen en vertelt hem/haar of, hoe vaak en wanneer urineonderzoek op glucose en ketonen moet worden uitgevoerd. Verder wordt aanbevolen na te gaan of de stofwisseling goed onder controle is door regelmatige bepaling van het geglycosileerd hemoglobine (zie voorts onder 4.4). Vooral bij intramusculaire en subcutane insulinetoediening moet eraan worden gedacht dat de absorptie van insuline van fysiologische en externe factoren afhankelijk is (zoals weefseldoorbloeding, lichaamsbeweging, temperatuur). De patiënten moeten aanwijzingen krijgen wat ze moeten doen als zij zich bijvoorbeeld niet aan het voorgeschreven doseringsschema houden, als ze per abuis een te hoge insulinedosis toedienen, een insulinedosis helemaal vergeten, als ze maaltijden moeten overslaan of niet op de voorgeschreven tijden kunnen eten. Dagelijkse doses en tijdstip van toediening Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40 tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Over het algemeen wordt Insuman Comb tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten. Overschakeling op Insuman Comb 15 Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen. Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van: - een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline (de belangrijkste reden hiervoor is de geringere affiniteit van humane insuline voor insuline-antistoffen; voorts meent men dat humane insuline sneller uit het injectiedepot wordt opgenomen). - het ene humane insulinepreparaat op het andere. - een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline. De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling duidelijk worden. Ook kan ze geleidelijk over een periode van verscheidene weken aan het licht treden. Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die - voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren. - tot hypoglykemie neigen. - voordien door de aanwezigheid van insuline antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

3 Een programma van bijzonder frequente controle van de stofwisseling is tijdens overschakeling en de eerste weken daarna nodig. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren. Secundaire dosisaanpassing Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft. Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als - het gewicht van de patiënt verandert. - de levensstijl van de patiënt verandert. - zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie onder 4.4). Tijdens bijkomende ziekte kan het nodig zijn dat de dosis word aangepast (zie 4.4). Toediening Insuman Comb 15 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in de OptiPen. Insuman Comb 15 wordt door middel van een diepe subcutane injectie toegediend. In principe kan het ook echter door middel van een intramusculaire injectie worden toegediend. Na intramusculaire injectie treedt de werking iets sneller in en is de werkingsduur iets korter dan na subcutane injectie. Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten. Bij orale inname heeft insuline niet voldoende bloedglucoseverlagend effect. De insulineresorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij). De patiënten mogen daarom alleen van injectiegebied wisselen na overleg met hun arts. Binnen een injectiegebied moet echter wel van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan. Als de pen niet goed werkt, kan de insuline van de patroon in een spuit worden opgezogen en worden ingespoten. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat Insuman Comb 15 een insuline in een sterk geconcentreerde suspensie is (100 IE insuline per ml). Derhalve dienen alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen spuiten te worden gebruikt. Menging van insuline Insuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Hoechst Marion Roussel worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in

4 insulinepompen bedoeld zijn. Insuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor de hulpstoffen (zie paragraaf 6.1). Er kunnen echter gevallen zijn waarin geen alternatief (b.v. een beter verdragen) insulinepreparaat beschikbaar is en waarin het niet mogelijk is geheel van insulinetoediening af te zien. In dergelijke gevallen mag de toediening van Insuman Comb 15 alleen worden voortgezet onder nauwlettend toezicht en, indien nodig, onder gelijktijdige anti-allergische behandeling. Als een patiënt die voor dierlijke insuline allergisch is, overstapt op Insuman Comb 15, dient rekening te worden gehouden met de kans op immunologische kruisreacties tussen humane en dierlijke insulines. In gevallen van allergie voor dierlijke insuline wordt vóór overschakeling op Insuman Comb 15 een intradermale huidtest aangeraden. Insuline mag niet worden toegediend in geval van een duidelijke of dreigende hypoglykemie. Een scherpe regulering van de bloedglucosespiegel met een toenemende kans op hypoglykemie kan een contra-indicatie zijn bij patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op hart- of hersencomplicaties bij hypoglykemie) alsmede in patiënten met een proliferatieve retinopathie voornamelijk als deze niet behandeld is met laser (risico op amaurosis na hypoglykemie). Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Bijzondere waarschuwingen Hyperglykemie Een verhoging van de bloedglucosespiegels, hyperglykemie, ketoacidose evenals een hyperosmolaire status kunnen bijvoorbeeld optreden als: - de insulinedoses ten opzichte van de koolhydraatopname te laag zijn. - het effect van de insuline is afgenomen (b.v. door onjuiste bewaring). - de lichaamsbeweging verminderd is. - de gevoeligheid voor insuline verminderd is door emotionele of lichamelijke stress als gevolg van b.v een trauma, operatie, met koorts gepaard gaande infecties of andere aandoeningen. - gelijktijdig geneesmiddelen met een hyperglykemisch effect worden toegediend.

5 Ook een defecte pen kan een oorzaak zijn van een te lage insulinedosis uitmondend in hypoglykemie. Tot de objectieve en subjectieve symptomen van een hyperglykemische stofwisselingsstoornis behoren dorst, polyurie, glycosurie, ketonurie, vermoeidheid, droge huid, roodheid in het gelaat, anorexie, hypotensie en tachycardie. Vooral in geval van verschijnselen als braken, buikpijn, snelle diepe ademhaling, slaperigheid en coma dient aan een gelijktijdig bestaande ketoacidose te worden gedacht. Een ernstige verslechtering van de glucosestofwisseling kan levensbedreigend worden. Al naar gelang van de beschikbaarheid van insuline kan zich binnen enkele uren of dagen een ketoacidose ontwikkelen. Zodra de eventuele objectieve en subjectieve symptomen van een verslechtering van de stofwisseling worden onderkend, moet het gehalte aan bloedglucose en aan ketonen in de urine worden bepaald en zo nodig moet onverwijld een behandeling worden ingesteld. Hypoglykemie Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is. Tot de mogelijke objectieve en subjectieve symptomen van neuroglycopenie behoren hoofdpijn, geeuwhonger, misselijkheid, braken, uitputting, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressiviteit, verminderde concentratie en reacties, neerslachtigheid, verwardheid, spraakstoornissen, afasie, visusstoornissen, tremor, paresen, gevoelsstoornissen, gevoelens van tinteling en verdoofd gevoel in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, hulpeloosheid, delirium, cerebrale convulsies, somnolentie, verlies van bewustzijn tot en met coma, oppervlakkige ademhaling, bradycardie. Het klinische beeld van een ernstige hypoglykemische aanval kan op dat van een beroerte lijken. De meeste goed ingestelde patiënten kunnen milde hypoglykemische episodes hebben zonder dat zij symptomen van neuroglycopenie ervaren. Bij vele patiënten worden de objectieve en subjectieve symptomen van neuroglycopenie door verschijnselen van adrenerge contraregulering voorafgegaan. In het algemeen zijn, naarmate de daling van het bloedglucosegehalte sterker en sneller verloopt, het verschijnsel van contraregulering en de symptomen ervan meer uitgesproken. Deze omvatten transpiratie, klamme huid, angst, tachycardie, hypertensie, hartkloppingen, angina pectoris en hartritmestoornissen. Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral als ze een recidiverend patroon vertonen, tot neurologische beschadiging leiden. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen fataal verlopen. De waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen veranderd, minder uitgesproken of afwezig zijn: - na een eerdere hypoglykemische episode.

6 - patiënten bij wie de glykemieregulering sterk is verbeterd, b.v. bij geïntensiveerde insuline therapie (zie ook onder 'Bijzondere voorzorgen bij gebruik'). - in gevallen waarin de hypoglykemie geleidelijk ontstaat. - in bejaarde patiënten. - als er sprake is van een autonome neuropathie. - bij patiënten met een lange voorgeschiedenis van diabetes. - bij patiënten die aan een psychiatrische aandoening lijden. - bij patiënten die tegelijkertijd met bepaalde andere geneesmiddelen worden behandeld (zie onder 4.5). Indien normale of zelfs verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, moet aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie worden gedacht. Het risico van hypoglykemie is groot: - bij instelling van een insulinebehandeling. - na overschakeling op een ander insulinepreparaat. - bij patiënten met een bijna normale glykemieregulering. - bij patiënten met sterke schommelingen in de bloedglucosespiegels. De kans op hypoglykemie is ook groter bij patiënten met ernstige hypoglykemische episodes in de anamnese. Een groot aantal factoren vergroot de gevoeligheid voor hypoglykemie. Dit zijn onder andere: - ongeschikte insulinedoseringsschema's, doses die te hoog zijn, toedieningsfouten. - gebrek aan compliance van de patiënt (in het bijzonder door bejaarden; onvermogen tot medewerking). - overgeslagen maaltijden, kleinere maaltijden dan gebruikelijk, veranderingen in de voeding. - braken, diarree. - alcoholconsumptie (oorzaak: verminderde gluconeogenese), met name in samenhang met vasten. - ongewone, toegenomen of langdurige lichaamsbeweging. - geen of een verminderde gewaarwording van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie. - verbeterde gevoeligheid voor insuline, b.v. door uitschakeling van stressfactoren. - nierfunctiestoornis (oorzaak: geringere insulinebehoefte door verminderde insulineafbraak). Bij bejaarden kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie tot een gestage vermindering van de insulinebehoeften leiden. - ernstige leverfunctiestoornis (oorzaak: verminderde capaciteit voor gluconeogenese, verminderde insulineafbraak gevolgd door geringere insulinebehoefte). - bepaalde niet-gecompenseerde aandoeningen van het endocriene systeem die invloed hebben op de koolhydraatstofwisseling of de contraregulering van hypoglykemie (b.v. bij hypothyreoïdie en bij insufficiëntie van de hypofysevoorkwab of adrenocorticale insufficiëntie).

7 - gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met een bloedglucoseverlagende werking. - wisseling van injectiegebied (oorzaak: verschillen in absorptie). Dergelijke factoren kunnen een bijzonder zorgvuldige controle en aanpassing van de dosis vereisen. Hypoglykemie kan doorgaans worden gecorrigeerd door directe opname van koolhydraten. Opdat onmiddellijk corrigerend kan worden ingegrepen, moeten de patiënten te allen tijde minimaal 20 gram glucose bij zich hebben. Bijzondere voorzorgen bij gebruik De patiënten moeten worden geïnstrueerd hoe ze de juiste dosis insuline moeten opzuigen. Voorts moeten zij voorlichting krijgen over de nodige hygiëne en de juiste injectietechnieken en dienen ze het belang van wisseling van injectieplaatsen in te zien. Verder moeten de patiënten goed met de pen kunnen omgaan en op de hoogte zijn van mogelijke defecten en de maatregelen welke moeten worden genomen als die zich voordoen. Bij insulinebehandeling moet men voortdurend bedacht zijn op de mogelijkheid van hyper- of hypoglykemie. De patiënten en hun familieleden moeten weten welke maatregelen in geval van hyper- of hypoglykemie of vermoede hyper- of hypoglykemie moeten worden getroffen en zij moeten weten wanneer ze een arts moeten inlichten. Als de bloedglucose niet optimaal onder controle is of als de patiënt een neiging tot hyperglykemische of hypoglykemische episodes vertoont, is het noodzakelijk zich te bezinnen op de injectieplaatsen en -technieken, het omgaan met en het functioneren van de injectiemiddelen alsmede op de voedingsgewoonten en alle overige factoren die de neiging tot hyper- of hypoglykemie kunnen versterken, alvorens aanpassing van de insulinedosis te overwegen. Hypoglykemie Bij patiënten wier glykemieregulering duidelijk verbeterd is (b.v. door een intensievere insulinetherapie), kunnen enkele of al hun waarschuwingssymptomen van hypoglykemie ontbreken. Dat komt doordat de betrekkelijk geringe bloedglucosedaling die bij zulke patiënten nodig kan zijn om hypoglykemische spiegels te bereiken, vaak slechts een zwakke adrenerge contraregulering veroorzaakt. Dergelijke patiënten kunnen derhalve in een soms ernstige hypoglykemie geraken met bewustzijnsverlies zonder dat dit net zo vroeg wordt onderkend en net zo duidelijk is als voorheen en zonder dat ze de gelegenheid krijgen corrigerend in te grijpen. De patiënten moeten dienovereenkomstig worden voorgelicht en regelmatig worden geïnstrueerd hoe ze hun waarschuwingssymptomen kunnen onderkennen en welke corrigerende maatregelen ze moeten nemen. Patiënten met zwakke of ontbrekende adrenerge waarschuwingssymptomen moeten worden onderricht hoe ze de symptomen van neuroglycopenie in een vroeg stadium kunnen onderkennen. Bij veel patiënten die niet in staat zijn om

8 de waarschuwingssymptomen betrouwbaar te herkennen, kan een regelmatige glykemische zelfcontrole voldoende het risico van zijn om het risico van hypoglykemie te verminderen. In sommige patiënten echter kan een minder strenge regulering van de bloedglucose aangewezen zijn en het kan nodig zijn deze patiënten hun levensstijl te laten aanpassen (b.v. door vermijding van situaties die voor henzelf of anderen potentieel gevaarlijk zijn). Diabetische retinopathie Bij patiënten met diabetische retinopathie wordt geadviseerd niet naar een abrupte normalisatie van de glucosestofwisseling te streven. Anders bestaat het gevaar dat de retinopathie tijdelijk verslechtert. Zie ook onder 4.3. Bijkomende ziekten Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In vele gevallen is urineonderzoek op ketonen aangewezen en vaak is het nodig de insulinedosis aan te passen. De insulinebehoefte is dikwijls vergroot. De toevoer van koolhydraten moet in stand blijven ook al kunnen de patiënten weinig of geen voedsel eten, of als ze braken enz. Insuline mag nooit geheel achterwege worden gelaten. De patiënten moeten hun arts van zulke bijkomende ziekten op de hoogte brengen en eventuele andere artsen die de patiënt behandelen, moeten ook van de diabetische aandoening en de huidige behandeling ervan op de hoogte worden gesteld. Reizen Vóór een reis moeten alle vragen met betrekking tot de behandeling van diabetes opgehelderd zijn, zoals: - insulinevoorraad, verkrijgbaarheid in het land van bestemming van de benodigde insulinepreparaten, bewaren van insuline. - voorraad materialen voor controle van de stofwisseling en voor injectie. - insulinedosis tijdens de reis, overgang naar andere tijdzones. - kans op nieuwe gezondheidsrisico's. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige toediening van bepaalde geneesmiddelen kan aanleiding geven tot toeneming van het bloedglucoseverlagende effect en de gevoeligheid voor hypoglykemie en kunnen aanpassing van de dosis noodzakelijk maken. Deze geneesmiddelen zijn onder andere: andere orale bloedglucoseverlagende producten (bij mensen met diabetes type II); ACE-remmers; acetylsalicylzuur en andere salicylaten zoals paraamino-salicylzuur (vooral in hogere doses; in toxische doses verhoogt het de bloedglucose echter); amfetamines; anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen; cibenzoline; cyclofosfamide; disopyramide; fenfluramine; fenoxybenzamine; fentolamine; fibraten; fluoxetine; guanethidine; ifosfamide; MAO-remmers; pentoxifylline; perhexiline; propoxyfeen; somatostatine en

9 somatostatineanaloga; sulfonamide-antibiotica; tetracyclines; tritoqualine; trofosfamide. Andere geneesmiddelen kunnen het bloedglucoseverlagende effect doen afnemen en de neiging tot hyperglykemie versterken. Aanpassing van de insulinedosis kan in dergelijke gevallen ook nodig worden. Deze geneesmiddelen zijn onder andere: ACTH (corticotrofine); barbituraten; corticosteroïden; danazol; diazoxide; diuretica; doxazosine; epinefrine (adrenaline), salbutamol, terbutaline en andere sympathicomimetica; fenothiazines; fenytoïne; glucagon; heparine; isoniazide; laxantia (met inbegrip van fenolftaleïne) na langdurig gebruik (door een verlaging van de serumkaliumspiegels); nicotinezuur in hoge doses; oestrogenen en progestagenen; prazosine; somatotropine; thyroïdhormonen. Clonidine, reserpine en lithiumzouten kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken wat soms gevolgd kan worden door hyperglykemie. Bètablokkers verminderen de glucosetolerantie en bij patiënten met diabetes mellitus kan dit tot enige vermindering van de regulering van de stofwisseling leiden. Daarnaast versterken bètablokkers de neiging tot hypoglykemie (oorzaak: verstoorde contraregulering). Onder invloed van sympathicolytica, zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, kunnen de verschijnselen van adrenerge contraregulering verminderd of afwezig zijn. Alcohol kan een toename veroorzaken van de bloedglucosespiegels. Grotere hoeveelheden alcohol kunnen daarnaast de gluconeogenese verstoren en daardoor het risico van hypoglykemie vergroten. Ook dient rekening te worden gehouden met het gehalte aan koolhydraten in alcoholische dranken. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Zwangerschap Er is geen ervaring met het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen. Indien diabetes mellitus tijdens zwangerschap onbehandeld blijft, kan ze risico's voor de intra-uteriene ontwikkeling met zich brengen. De behandeling van diabetes moet daarom tijdens de zwangerschap worden voortgezet. Insuline passeert de placentabarrière niet. Het risico van misvormingen en dood in de uterus wordt verhoogd door zowel hypo- als hyperglykemie. Hyperglykemie verhoogt het risico van macrosomie (dit laatste leidt tot een verhoogd risico op dystocia). Derhalve zijn tijdens de gehele zwangerschap bijzonder zorgvuldige glykemieregulering en controle van de stofwisseling noodzakelijk en dienen de patiënten hun arts ervan in kennis te stellen als ze van plan zijn zwanger te worden of dat al zijn.

10 De insulinebehoeften veranderen tijdens zwangerschap en maken dosisaanpassing noodzakelijk. De behoeften nemen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap af en nemen in de latere stadia toe (in het algemeen beginnend in het tweede trimester). Direct na de bevalling nemen de insulinebehoeften snel af (vergroot risico van hypoglykemie). Borstvoeding Bij borstvoeding is het gebruik van Insuman Comb 15 niet aan beperkingen onderhevig. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosis en het dieet nodig zijn. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het concentratie en reactie-vermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijv. het besturen van voertuigen of bedienen van machines). Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie te vermijden bij besturen van voertuigen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen. 4.8 Bijwerkingen Hypoglykemie Er kan hypoglykemie ontstaan als de insulinedosis de behoeften te boven gaat. Zie ook onder 4.4. Visusstoornis Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens, dit is afhankelijk van de bloedglucosespiegel. Een abrupte normalisering van de glykemie kan er de oorzaak van zijn dat de retinopathie tijdelijk verslechtert. Bij patiënten met een proliferatieve retinopathie, vooral als deze niet behandeld is met laser, kan een ernstige hypoglykemische aanval amaurosis veroorzaken. Lipohypertrofie, lipoatrofie In het injectiegebied kan lipohypertrofie optreden door het lokale lipogene effect van insuline; lipoatrofie kan als gevolg van chronische lokale ontstekingsreacties optreden. In beide gevallen kan de plaatselijke absorptie van insuline vertraagd zijn. Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen

11 een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te verhinderen. Overgevoeligheidsreacties Aspecifieke, lichte en voorbijgaande roodheid kan op de injectieplaats voorkomen. In zeldzame gevallen kunnen op insuline of op een van de hulpstoffen lokale overgevoeligheidsreacties van het 'immediate type' of van het 'delayed type' (b.v. Arthusreacties) optreden. Zij kunnen zich uiten als plaatselijke pruritus, kwaddels, roodheid, verharding of ongebruikelijke hevige pijn op de injectieplaats, maar ook als huidknobbels of subcutane noduli. Zulke overgevoeligheidsreacties kunnen zich ook naar het gebied rond de injectieplaats uitbreiden. Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties van het 'immediate type' op insuline of een van de hulpstoffen zijn zeer zeldzaam. Ze kunnen bijvoorbeeld vergezeld gaan van systemische huidreacties, angio-oedeem, bronchospasme, bloeddrukdaling en shock en kunnen levensbedreigend zijn. Als een dergelijke reactie optreedt, is een verandering van het insulinepreparaat of desensibilisatie noodzakelijk (zie ook onder 4.3). Overige reacties Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken teneinde een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren. Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering door een intensievere insulinetherapie wordt verbeterd. Als gevolg van een in verhouding flinke acute daling van de bloedglucose (b.v. bij de behandeling van ketoacidose of een hyperglykemischehyperosmolaire toestand) kan hypokaliëmie (met b.v. hartcomplicaties) of hersenoedeem ontstaan. 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie. Maatregelen Nog bij bewustzijn zijnde patiënten moeten direct 10 tot 20 g glucose (of de equivalente hoeveelheid van een andere suiker) nemen en dit zo nodig om de ongeveer 20 minuten herhalen. Daarnaast dienen langwerkende koolhydraten te worden gegeven. Wanneer de patiënt bewusteloos is, wordt een intramusculaire injectie van 1 mg glucagon gegeven. Er is geen relevant risico in vergelijking tot het verwachte voordeel van een glucagoninjectie ook als een hypoglykemie

12 onzeker is. Na forse alcoholconsumptie wordt glucagon echter ontraden (er kan niet verwacht worden dat glucagon een adequaat effect zal geven). Als alternatief voor glucagon of als met de glucagoninjectie de stofwisselingsregulering niet onmiddellijk wordt hersteld, mogen volwassenen 20 tot 30 ml van een 30- tot 50-procentige glucoseoplossing intraveneus toegediend krijgen, welke dosis zo nodig kan worden herhaald. Bij kinderen wordt de dosis naar ratio van het lichaamsgewicht verlaagd. Als de hypoglykemie ernstig is of langer duurt, is het doorgaans noodzakelijk de glucagoninjectie en/of de acute glucosetoediening te laten volgen door een infuus van een minder geconcentreerde glucoseoplossing (onder gelijktijdige controle van de bloedglucosespiegel) om het heroptreden van hypoglykemie vóór te zijn. Daarnaast kan de toediening van glucagon (intramusculair of subcutaan) worden herhaald. Aan jonge kinderen moet de glucose, gezien het mogelijke risico van gevaarlijke hyperglykemie, met grote omzichtigheid worden toegediend onder gelijktijdige zeer nauwlettende controle van de bloedglucosespiegels. Zodra de patiënt weer bij bewustzijn is, worden oraal langwerkende koolhydraten toegediend ter voorkoming van een terugkerende hypoglykemie. Zorgvuldige controle is nodig totdat kan worden aangenomen dat de patiënt buiten gevaar is. Men dient te bedenken dat de hypoglykemie na aanvankelijk herstel kan terugkeren en dat de subjectieve waarschuwingssignalen van een volgende hypoglykemie veranderd, verzwakt of afwezig kunnen zijn. In bepaalde omstandigheden kan ziekenhuisopname noodzakelijk zijn (ook uit voorzorg). Zelfs kunnen bewaking en behandeling op de afdeling intensieve verpleging noodzakelijk worden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmaco-therapeutische categorie: Antidiabetisch agens. ATC code: A10AD01, Humane insuline, middellang werkend gecombineerd met snel werkend Werkingsmechanisme Insuline - verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten en de katabole effecten worden verminderd. - doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese. - verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse. - bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese. - vergroot de opname van kalium in cellen.

13 Farmacodynamische kenmerken Insuman Comb 15 (een bifasisch isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste normale insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur. Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten. De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur. 5.2 Farmacokinetische gegevens Bij gezonde individuen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Protaminesulfaat, m-cresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten. Bedenk voorts dat: - insulineprotaminekristallen bij een zure ph oplossen. - het gewone insulinedeel bij een ph van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat. Wat betreft de mengbaarheid en onverenigbaarheid met andere insulines zie 4.2. Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar Eenmaal in gebruik, zijn de patronen nog 4 weken houdbaar. Dit geldt ongeacht of de patronen direct in de pen worden aangebracht of eerst enige tijd worden meegenomen als reserve.

14 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaar Insuman Comb 15 buiten invloed van direct licht. Bewaren bij + 2 C C. Niet invriezen; zorg dat het product niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of ingevroren producten. Voorwaarden voor opslag bij gebruik: aangebroken patronen (in de pen) of patronen gebruikt als reserve, niet bewaren boven +25 C. Ze dienen echter niet in de koelkast bewaard te worden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Patroon à 3,0 ml (kleurloos, glas type I) met zuiger (broombutylrubber, type I, zwart), kap met rand (aluminium) en daarin een pakking (broombutylrubber, type I, zwart), drie kogeltjes (roestvrij staal). Inhoud: 3,0 ml suspensie overeenkomend met 300 IE insuline. Een standaardverpakking bevat 4, 5 of 10 patronen. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet-gebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) Voordat de patroon in de pen wordt aangebracht, moet Insuman Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de patroon (minstens tien keer) langzaam geheel om te keren. Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken. Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de pen (minstens tien keer) langzaam geheel om te keren. Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt en moet de patiënt de arts of apotheker ervan op de hoogte stellen. Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan en de arts en apotheker in te lichten als de insulinebehoefte belangrijk verandert. Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen). De gebruiksaanwijzing voor de pen moet zorgvuldig worden opgevolgd. Lege patronen mogen niet worden nagevuld. Insuman Comb 15-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.

15 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH, D Frankfurt am Main, Duitsland 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST