Intensivecaregeneeskunde een nieuwe toren van Babel

Transcriptie

1 Intensivecaregeneeskunde een nieuwe toren van Babel

2

3 Intensivecaregeneeskunde een nieuwe toren van Babel Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van bijzonder hoogleraar Intensivecaregeneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam op woensdag 25 april 2012 door Marcus Schultz

4 Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie 433, verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam. Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam ISBN e-isbn e-isbn (epub) Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2012 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

5 Mijnheer de Rector Magnificus, mijnheer de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur, Hoogleraren van de Universiteit van Amsterdam en zusterfaculteiten, Zeer gewaardeerde toehoorders, Veranderingen in de intensivecaregeneeskunde Ik neem u mee naar het jaar 1997, het jaar waarin ik ben begonnen met de opleiding tot intensivist. Tijdens een nachtdienst als fellow in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam werd er gebeld door een assistent van de internegeneeskundeafdeling vanwege een patiënt met een longontsteking. Deze patiënt bleek zorgwekkend kortademig te zijn. Uitputting leek nabij. Daarom werd hij direct opgenomen op de intensivecareafdeling waar hij werd geïntubeerd en diep gesedeerd om mechanische beademing mogelijk te maken. Vanzelfsprekend kreeg hij antibiotica toegediend, gericht tegen de meest waarschijnlijke verwekkers van een ernstige longontsteking. De beademing verliep moeizaam. Bloedonderzoek toonde een zorgelijk lage zuurstofspanning en een oplopende koolzuurspanning, reden om de toch al grote ademteugen verder te vergroten. In de loop van de volgende dag verslechterde zijn situatie verder. De beademing verliep steeds moeizamer omdat de longen steeds stijver leken te worden. Voorts ontwikkelde de patiënt multi-orgaanfalen. De patiënt overleed in de daaropvolgende nacht aan de gevolgen van deze ontwikkelingen. Ik voelde me toen als jonge toegewijde fellow totaal verslagen. Hadden we iets anders beter moeten doen? De volgende ochtend werd ik bemoedigend toegesproken door een van mijn ervaren supervisors: We hebben alles gedaan wat we konden. Je moet er als intensivecare-arts mee leven dat intensivecarepatiënten nu eenmaal een grote kans hebben om te overlijden, maximale inspanningen ten spijt. Ik neem u mee terug naar het jaar 2012 en zal voor u schetsen hoe een dergelijk zieke patiënt tegenwoordig wordt behandeld. Zou u eens willen letten op de verschillen? Tijdens een recente nachtdienst werd de fellow gebeld door een assistent van de chirurgieafdeling vanwege een patiënt met een longontsteking. De fellow trof een ernstig kortademige patiënt aan. Ze dacht aan acute respiratory distress syndrome, kortweg ARDS genoemd, door een pneumonie. Het 5

6 toedienen van de juiste antibiotica was reeds gestart. Voor ondersteuning van de ademhaling was het nodig om de patiënt op de intensivecareafdeling op te nemen. Daar aangekomen werd met beademing begonnen. Er werd gekozen voor beademing met kleine ademteugen, ondanks het verhoogde koolzuurgehalte, zoals tegenwoordig standaard op onze afdeling wordt gedaan. Dit ging goed. Er ontwikkelde zich geen andere orgaanschade dan de al eerder geconstateerde ARDS. De fellow stopte in de daaropvolgende nacht de sedatie, en nog voor het einde van die nachtdienst werd de beademing gestaakt. De patient werd een dag later al overgeplaatst naar de mediumcareafdeling. De fellow was tevreden: Door haar beleid had de patiënt de kans gekregen snel te herstellen en daarmee is een escalatie van problemen voorkomen. Natuurlijk dienen de twee ziektegeschiedenissen slechts als een illustratie: vijftien jaar geleden gingen niet alle zodanig ernstig zieke patiënten dood, en vandaag de dag overlijden nog steeds patiënten op een intensivecareafdeling. De twee ziektegeschiedenissen maken echter duidelijk dat de zorg op een intensivecareafdeling is veranderd. Parallel hieraan laat longitudinaal onderzoek zien dat de uitkomst van intensivecarepatiënten aanzienlijk is verbeterd. Een causaal verband is heel aannemelijk. Ik heb u gevraagd te letten op verschillen tussen de beide ziektegeschiedenissen. Het eerste belangrijke verschil betreft de manier waarop er werd beademd. Het tweede verschil betreft de minder dogmatische en meer reflectieve houding van de leden van het intensivecareteam. Hier kom ik later op terug. Allereerst de verschillen in de beademing. Beademing is een noodzakelijke interventie bij intensivecarepatiënten met een falende gaswisseling. Hoewel soms levensreddend, kan beademing zelf aanzienlijke schade veroorzaken. Al in 1974 was dit aangetoond in dierexperimenteel onderzoek. De Amerikaanse onderzoekers Webb en Tierney lieten zien dat beademing kan leiden tot met het blote oog waarneembare afwijkingen in rattenlongen, en dat de ernst en uitgebreidheid van deze afwijkingen afhankelijk is van de grootte van de gebruikte ademteugen. 1 Hoewel in dit experiment exceptioneel grote ademteugen werden gebruikt en bovendien de longen buiten het proefdier werden beademd, waardoor er niet kon worden gesproken van normale fysiologie of anatomie, kunnen de resultaten van dit simpele experiment worden gezien als het eerste bewijs voor het bestaan van schadelijke effecten van beademing. Helaas werd er lang geen aandacht besteed aan deze nadelige effecten. Pas in 1988 bijna vijftien jaar later werden de voornoemde resultaten vertaald in onderzoek met levende proefdieren. De Franse onderzoeker Drey- 6 MARCUS SCHULTZ

7 fuss herhaalde de experimenten van Webb en Tierney, en maakte daarbij gebruik van minder exceptioneel grote ademteugen. 2 Weliswaar waren de door beademing veroorzaakte longafwijkingen bij dit experiment minder uitgesproken, maar opnieuw plaatste dit experiment beademing in een kwaad daglicht. Het duurde wederom lang ruim tien jaar voordat de voornoemde resultaten werden vertaald naar klinisch onderzoek. Pas aan het einde van de vorige eeuw werden de eerste gerandomiseerde klinische studies verricht waarbij beademing met kleine ademteugen werd vergeleken met beademing met grote ademteugen. En om u een indruk te geven van het verschil in grootte van de ademteugen: het volume bij de groep patiënten die met kleine ademteugen werd beademd, was de helft van het volume bij de controlegroep. Meestal was dit verschil meer dan een halve liter. Dat werd gedaan bij patiënten met ARDS, met ernstig ontstoken stijve longen, zoals bij de besproken patiënten. De in het jaar 2000 gepubliceerde zogenaamde ARMA-trial heeft op overtuigende wijze laten zien dat beademing met kleine ademteugen superieur is bij patiënten met ARDS. In deze studie daalde de sterfte met 10%, relatief zelfs 25%. 3 We waren dus in staat om de overleving van intensivecarepatiënten met ARDS aanzienlijk te verbeteren met een heel eenvoudige en vooral goedkope aanpassing van de beademing. Inderdaad, het halveren van de ademteugen behelst niets meer dan een eenvoudige draai aan de teugvolumeknop van het beademingsapparaat. Het is daarmee zonder twijfel de meest kosteneffectieve verandering in de behandeling van intensivecarepatiënten. Je zou denken dat deze bevindingen snel zouden leiden tot aanpassingen in de beademing, wereldwijd en bij alle patiënten met ARDS. Het tegendeel is waar. Er bleken aanzienlijke hindernissen te bestaan bij de implementatie van zogenaamde kleinteugvolumebeademing. Twee hindernissen in het bijzonder speelden daarbij een rol. Een eerste opmerkelijke hindernis: direct na publicatie van de resultaten van de voornoemde ARMA-trial in het toonaangevende tijdschrift The New England Journal of Medicine ontstond wereldwijd onrust onder intensivisten. We hebben altijd die zogenaamd grote ademteugen gebruikt, dat kan toch niet verkeerd zijn geweest? was een veelgehoorde reactie. Maar ook, en deels in tegenspraak met het voorgaande: De bevindingen van deze studie zijn niet relevant, want die grote ademteugen zoals gebruikt in de controlegroep van deze studie, die gebruiken we toch allang niet meer? Constateren dat we het altijd zo hebben gedaan kan natuurlijk nooit een argument zijn om niet te veranderen. De tweede reactie was gewoonweg niet waar. Ten tijde van de publicatie van de studieresultaten van de ARMA-trial gebruikten wij wereldwijd, ook in het INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 7

8 AMC, ademteugen die net zo groot waren als die in de controlegroep van het onderzoek. Een tweede opmerkelijke hindernis in de implementatie van kleinteugvolumebeademing was dat de grootte van ademteugen in de voornoemde ARMAtrial werd berekend aan de hand van het ideale lichaamsgewicht, ik herhaal: het ideale lichaamsgewicht, een functie van de lengte van een patiënt. Dat is goed te begrijpen want naarmate een persoon langer is, zal deze een groter longvolume hebben. En heel belangrijk: als een persoon dikker wordt, neemt het longvolume niet toe. De teugen dienen dus niet getitreerd te worden op het actuele gewicht. Wij stelden echter in eerste instantie de grootte van de ademteugen in op het actuele lichaamsgewicht en deden dit nog tot jaren na publicatie van de voornoemde studie. Zware, en vooral te zware intensivecarepatiënten werden daarmee met veel te grote ademteugen beademd. Esther Wolthuis, één van de promovendi van onze afdeling, confronteerde niet alleen de teamleden van onze intensivecareafdeling met deze onjuistheid, maar ook andere intensivisten in Nederland. 4 Na correctie van dit historisch gegroeide foutieve inzicht was kleinteugvolumebeademing effectiever te implementeren in onze dagelijkse praktijk. Wij menen te mogen veronderstellen dat het probleem van titreren van teugvolumes op het actuele lichaamsgewicht in plaats van het ideale lichaamsgewicht op veel intensivecareafdelingen in vele landen een serieuze barrière is geweest in de implementatie van kleinteugvolumebeademing. Toentertijd was het voordeel van kleinteugvolumebeademing ten opzichte van beademing met grote ademteugen slechts vastgesteld bij patiënten met ARDS. Als kleinteugvolumebeademing voordeel biedt aan patiënten met ernstig beschadigde longen zou men kunnen denken dat dit ook voordeel biedt aan patiënten met nog gezonde longen, zeg maar: patiënten die worden beademd om andere redenen dan ARDS. Een tweetal observationele studies van Dr. Gajic uit de Mayo Clinics in Rochester, U.S.A., 5,6 versterkten dit vermoeden. In die studies bleek dat beademing met grote ademteugen bij patiënten zonder ARDS geassocieerd was met het ontstaan van longbeschadiging in de daaropvolgende dagen. Aansluitend hebben drie promovendi van onze afdeling in een translationeel onderzoeksproject laten zien dat er inderdaad een causaal verband bestaat tussen de grootte van de ademteugen en het ontstaan van longschade bij patiënten zonder ARDS. Ten eerste lieten voornoemde Esther Wolthuis en Goda Choi, een andere promovendus van onze afdeling, in een studie op de operatiekamers van het AMC zien dat kortdurende beademing met grote ademteugen al subtiele longbeschadiging kan veroorzaken bij patiënten met gezonde 8 MARCUS SCHULTZ

9 longen. 7,8 Beide onderzoekers vertaalden dit naar dierexperimenten, waarbij vergelijkbare resultaten werden gevonden bij gezonde muizen met normale, niet zieke longen. 9 Op zijn beurt vertaalde Rogier Determann deze resultaten naar een nieuw klinisch onderzoek: hij initieerde een zogenaamde randomized controlled trial, kortweg RCT, op intensivecareafdelingen in Nederland, waarbij patiënten met gezonde longen werden beademd met kleine of grote ademteugen. 10 Deze studie liet zien dat patiënten die werden beademd met grote teugen inderdaad vaker ARDS ontwikkelden. Een meer recente meta-analyse van vergelijkbare studies bij patiënten met gezonde longen bevestigde de superioriteit van beademing met kleine ademteugen. 11 Er kan niet anders dan geconcludeerd worden dat beademing met kleine ademteugen voordeel biedt aan alle patiënten, ongeacht de aanwezigheid van ARDS. Onder andere hebben deze bevindingen Dave Dongelmans, Denise Veelo en Frederique Paulus ertoe gebracht onderzoek te doen naar de veiligheid van beademingsvormen waarbij de grootte van de ademteugen automatisch, door een beademingsmachine, wordt gekozen of ingesteld. Dat blijkt niet altijd veilig te zijn: automatische beademingsvormen hebben namelijk de neiging veel te grote ademteugen toe te dienen. Gelukkig is onlangs, naar aanleiding van deze bevindingen, een veelgebruikte automatische beademingsvorm aangepast, waardoor er nu veiliger mee kan worden beademd. Ik beloofde u dat ik zou stilstaan bij een tweede verschil tussen de twee ziektegeschiedenissen. Het is u vast niet ontgaan dat leden van de respectievelijke intensivecareteams anders zijn gaan denken over de toe te passen behandelingen. Er is een toenemend besef dat niet alles wat we doen heilzaam is, dat elk soort behandeling een keerzijde heeft. Neem de voornoemde ontwikkelingen in de beademing. Enerzijds zou je trots kunnen zeggen dat wij in staat zijn geweest de beademing van intensivecarepatiënten veiliger te maken, leidend tot een daling van de sterfte. Maar provocerend zou net zo goed gezegd kunnen worden dat wij veel te lang intensivecarepatiënten hebben blootgesteld aan schadelijke vormen van beademing die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op sterfte. Hierin staat beademing overigens niet alleen. In de afgelopen decennia is duidelijk geworden dat veel van de destijds ingezette behandelingen in een ander daglicht zijn komen te staan of soms zelfs verlaten zijn. Hierbij kan worden gedacht aan streven naar supranormale waarden voor de hemodynamiek, langdurige en diepe sedatie, anti-inflammatoire behandelingen voor sepsis, hoge doseringen corticosteroïden, laagdrempelige infusies van albumine en andere bloedproducten, en zo zijn er veel meer. Onderzoekers van onze afdeling, zoals Jan Binnekade en Nicole Juffermans, hebben de risico s van een INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 9

10 aantal van de genoemde interventies al laten zien. Het gevoel dat intensivecaregeneeskunde een grote mate van iatrogenese kent, valt steeds minder te onderdrukken. Natuurlijk is achteraf praten makkelijk. Laten we eerlijk zijn: jaren geleden was intensivecaregeneeskunde een dogmatisch weinig evidence based vak waarbinnen veel niet bekend was en, misschien daarom wel, alles geoorloofd was om het leven te redden van doodzieke patiënten. Niet erg, we wisten niet beter, we deden ons best. Maar wat wel erg is, is dat we lang, mogelijk te lang in staat zijn geweest schade toe te brengen zonder serieus te overwegen, of te willen overwegen, dat onze handelingen schadelijk zouden kunnen zijn. Resultaten van dierexperimenteel onderzoek werden pas laat vertaald naar klinisch onderzoek resultaten van klinisch onderzoek werden lang niet altijd gehoord, of zelfs niet geloofd en de resultaten vonden maar moeizaam een weg naar onze dagelijkse praktijk. We dienen ons te realiseren dat een ernstig zieke patiënt door ons handelen complicaties kan oplopen, met ongewenste hoge morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. Dit inzicht heeft pas kort geleden breed ingang gevonden bij de behandelaren op intensivecareafdelingen. Dit is misschien wel de beste verandering ooit. Ik vat alles nog eens samen. De veiligheid van beademing van intensivecarepatiënten is sterk verbeterd. De kosteloze invoering van een nieuwe beademingsstrategie met kleine teugvolumes heeft bijgedragen aan de verbeterde overleving op intensivecareafdelingen. Maar de veranderingen zijn dikwijls te langzaam gegaan en hebben bovendien om diverse redenen tegenstand ondervonden. Het besef dat beademing schadelijk kan zijn, staat niet op zichzelf. Ik zie het als één van mijn belangrijkste taken om bij te dragen aan een juist klimaat een klimaat waarbij behandelingen op de intensivecareafdeling steeds weer kritisch tegen het licht worden gehouden: hoe groot zijn de voordelen, maar ook, hoe groot zijn de nadelen? Wetenschappelijk onderzoek in de intensivecaregeneeskunde Daarmee kom ik op het volgende onderwerp, wetenschappelijk onderzoek in de intensivecaregeneeskunde. In het afgelopen decennium is de wetenschappelijke output van onderzoekers in ons vakgebied sterk toegenomen. Nogal eens betreft het excellent wetenschappelijk klinisch onderzoek, gepubliceerd in toonaangevende internationale tijdschriften binnen en buiten ons vakgebied. 10 MARCUS SCHULTZ

11 Ook hebben de gepubliceerde resultaten ons klinisch handelen op termijn veranderd, zoals ik al schetste ten aanzien van beademing. Ik wil nu eerst aandacht besteden aan klinisch onderzoek op intensivecareafdelingen. Daarna wil ik experimenteel intensivecareonderzoek bespreken. Ten eerste klinisch onderzoek op een intensivecareafdeling. Naar mijn mening zou klinisch intensivecareonderzoek voornamelijk moeten bestaan uit onderzoek dat ons dagelijks handelen beïnvloedt. Ik wil hierbij betogen dat goed klinisch onderzoek niet per definitie een RCT hoeft te zijn. Tevens wil ik betogen dat het belangrijk is om studies groot genoeg te maken, omdat dit in belangrijke mate de betrouwbaarheid van de conclusies bepaalt. Ik zal dit puntsgewijs bespreken. Wat bedoel ik met onderzoek dat ons dagelijks handelen beïnvloedt? Ik geef u een eenvoudig voorbeeld. Resultaten van een groot observationeel onderzoek ik herhaal: observationeel onderzoek naar de tijdsduur tussen het herkennen van sepsis of septische shock en het moment van starten van antimicrobiële therapie, laat geen twijfel bestaan over de voordelen van het zo vroeg mogelijk toedienen van antibiotica. Uit een onderzoek van Kumar in het vakblad Critical Care Medicine, een van de belangrijkste tijdschriften in ons vakgebied, blijkt dat elk uur vertraging bij het starten van antibiotica geassocieerd is met een 6%-toename van de kans om te overlijden. 12 Een vertraging van 2 uur is dus geassocieerd met een toename van 12%, en een vertraging van 3 uur met een toename van 18%, enzovoort. Hebben de resultaten van dit onderzoek ons dagelijks handelen veranderd? Zonder meer. 13 Het was namelijk niet ongebruikelijk om te wachten met het geven van antibiotica tot helemaal duidelijk was of er wel écht sprake was van sepsis of septische shock, en soms werd daarmee zelfs gewacht tot de resultaten van microbiologisch onderzoek binnen waren, wat een aantal uren kan duren. Ik herinner u eraan dat de hiervoor genoemde publicatie een observationeel klinisch onderzoek betrof. Onderzoekers willen echter heel graag RCT s doen omdat in het evidence based medicine denken de resultaten van RCT s, eventueel na meta-analyses, worden gezien als het hoogste bewijs voor het bestaan van de werkzaamheid (of onwerkzaamheid) van een bepaalde interventie. Zouden we het voordeel van vroeg beginnen met het geven van antibiotica dan ook niet moeten aantonen in een RCT? Nee, natuurlijk niet. Het klinkt immers niet alleen begrijpelijk dat zo vroeg mogelijk starten van antimicrobiele therapie bij een ernstige bacteriële infectie voordeel biedt, het zou ook onverantwoord zijn om patiënten moedwillig bloot te stellen aan uitgestelde antimicrobiële behandeling. INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 11

12 Maar er zijn meer kanttekeningen te plaatsen bij het doen van RCT s, zeker daar waar het gaat om RCT s in de intensivecaregeneeskunde. Ten eerste is er de vraag hoe we de werkzaamheid van een interventie willen definiëren. Ten tweede is at random verdelen van intensivecarepatiënten een tricky onderneming. En ten derde is altijd weer de vraag of een RCT wel groot genoeg is om voldoende wetenschappelijke gewicht te hebben. Ik zal deze punten achtereenvolgens toelichten. Wat verstaan we eigenlijk onder werkzaamheid? Een verbeterde overleving? We zijn vaak geneigd juist deze uitkomstmaat te kiezen bij het beoordelen van de werkzaamheid van een interventie. Dat is helemaal niet zo vreemd, want een dergelijke uitkomstmaat is zeer aansprekend. Beursverstrekkers geven liever geld aan onderzoekers die willen aantonen dat een bepaalde behandeling de overleving verbetert. Overheden en zorgverzekeraars kijken ook liever naar deze uitkomstparameter. Vaktijdschriften zijn bovendien gretiger om de resultaten van dergelijk onderzoek te publiceren. En niet op de laatste plaats zijn het de patiënten, of anders wel hun vertegenwoordigers, die interesse hebben in juist deze uitkomstmaat. Het besluit om overleving als uitkomstmaat te gebruiken is slechts ten dele juist. Immers zonder twijfel wordt een eindpunt als overleving op een intensivecareafdeling door vele verschillende factoren beïnvloed. Zo ondergaan intensivecarepatiënten veel verschillende behandelingen tegelijk en bestaat er vaak een grote variatie in de comorbiditeit allemaal ruis die het zicht op het gekozen eindpunt, mortaliteit, sterk kan doen verminderen. Neem daarbij ook nog eens het feit dat patiënten of hun vertegenwoordigers het besluit kunnen nemen af te zien van een levensverlengende behandeling. Onlangs schreef de decaan van onze faculteit een spraakmakende editorial met in de titel de zinsnede... There is more to life than death in the ICU. 14 Hierin betoogt de decaan en ik ben het helemaal met hem eens dat wij ons niet slechts moeten focussen op de veelgebruikte uitkomstmaat 28-daagse mortaliteit, maar dat wij ook andere uitkomstmaten mogen, misschien wel moeten gaan gebruiken. Hierbij denk ik bijvoorbeeld aan de duur van verblijf op de intensivecareafdeling, de duur van beademing, de duur van shock, maar ook: voorkomen van beademing en voorkomen van shock. Tevens valt te denken aan niet-klinische eindpunten, bijvoorbeeld het verloop van een biologische parameter of biomarker. Dan nu de tweede kantekening. Waarom is at random verdelen van intensivecarepatiënten een verraderlijke onderneming? Intensivecarepatiënten hebben veelal verschillende ziekten die opname op de intensivecareafdeling noodzakelijk maken. Denk hierbij aan de soms grote verschillen tussen patiënten met septische shock na chemotherapie, patiënten met longontsteking met een 12 MARCUS SCHULTZ

13 aangeboren defect in het afweersysteem, of patiënten met een ontstoken alvleesklier. Het onderliggende lijden heeft natuurlijk invloed op de kans of een patiënt zal overleven of niet. Voorafgaand aan het uitvoeren van een RCT doen we een zogenaamde power-berekening. We bepalen dan hoe groot het aantal patiënten in een RCT moet zijn om te kunnen bevestigen dat een interventie wel of niet werkzaam is. Hierbij kan veel fout gaan. Ik geef u wederom een voorbeeld. Intensivecarepatiënten hebben vaak een hoge bloedsuikerspiegel, die geassocieerd is met een grotere kans op sterfte Twee RCT s uit Leuven, België, vergeleken intensieve insulinetherapie, een behandeling met insuline gericht op het bereiken van een strikt normale bloedsuikerspiegel, met een beleid waarbij een hoge bloedsuikerspiegel tot op zekere hoogte werd geaccepteerd. De eerste RCT betrof 1500 chirurgische patiënten, 18 de tweede 1200 medische patiënten. 19 De eerste RCT liet zien dat intensieve insulinetherapie het overleven gunstig beïnvloedt. De tweede studie liet echter helemaal geen voordeel zien van deze interventie. Hoe is dit verschil in werkzaamheid te verklaren? Je zou toch verwachten dat twee RCT s, vergelijkbaar in opzet, vergeleken strategieën én aantallen patiënten, en bovendien uitgevoerd in hetzelfde ziekenhuis, tot vergelijkbare resultaten hadden moeten leiden? Natuurlijk zou je kunnen concluderen dat intensieve insulinetherapie wel werkt bij chirurgische intensivecarepatiënten, maar niet bij medische intensivecarepatiënten. Een meer voor de hand liggende verklaring zou echter wel eens het verschil in power kunnen zijn. Ik herhaal, de eerste RCT betrof chirurgische intensivecarepatiënten, de tweede RCT medische intensivecarepatiënten. Zonder twijfel hadden de patiënten in de laatste RCT daarom op voorhand al een veel grotere kans om te overlijden op de intensivecareafdeling, wel tot vijf keer zo groot een bekend gegeven in de intensivecaregeneeskunde. Om een voordeel van intensieve insulinetherapie te kunnen vinden ten aanzien van sterfte zou daarom een veel grotere studie nodig zijn geweest. De tweede RCT was dus wellicht, ten aanzien van de uitkomstmaat mortaliteit, underpowered. Hebben opvolgende RCT s naar de werkzaamheid van intensieve insulinetherapie rekening gehouden met het risico op een dergelijk power-probleem? Helaas niet. De opeenvolgende RCT s waren, op één na, allemaal juist kleiner en daarmee mogelijk nog meer underpowered. Wellicht was er zelfs sprake van een nog groter probleem, namelijk dat de behandeling in de controlegroepen van deze studies in de loop van de jaren was veranderd. 20 Inderdaad, na het verschijnen van de eerste RCT uit Leuven werden hoge bloedsuikerspiegels niet meer geaccepteerd op veel, zo niet alle intensivecareafdelingen in de wereld. De daaropvolgende RCT s vergeleken daarom intensieve insulinetherapie INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 13

14 met, laat ik het maar milde insulinetherapie noemen. Wanneer de patiënten al voordeel hadden van deze milde insulinetherapie, dan zou de te verwachten werkzaamheid van, laat ik het dan nu maar intensievere insulinetherapie noemen, wel eens aanzienlijk minder groot kunnen zijn. En dus zouden er veel meer intensivecarepatiënten nodig zijn geweest om een toegevoegd effect van intensieve insulinetherapie aan te tonen. Het vermoeden bestaat dat ook nog eens daarom de opvolgende RCT s allemaal underpowered zijn geweest. Het is heel wel mogelijk dat RCT s naar andere interventies in de intensivecaregeneeskunde vergelijkbare problemen hebben gekend. Bij toekomstig onderzoek in ons vakgebied dienen we hier nadrukkelijk rekening mee te houden. Anders gezegd: het verwachte voordeel van een interventie mag nooit bewust of onbewust te groot worden ingeschat. Ook dient het effect van de behandeling in de controlegroep juist te worden getaxeerd. Algemeen zou je verder kunnen stellen: liever een te grote of overpowered studie dan een underpowered studie. Het risico bestaat immers dat we met een underpowered RCT het kind met het badwater weggooien. We zullen dus beter moeten poweren. Dat betekent schaalvergroting, en dat kan alleen door samenwerking nationaal maar vaker nog internationaal. Exact dát is waar wij op de intensivecareafdeling van het AMC voor kiezen. Sabrine Hemmes, een gemeenschappelijk promovendus van de intensivecareafdeling en de anesthesieafdeling van het AMC, heeft al wereldwijd onderzoekers in al meer dan veertig ziekenhuizen weten te verleiden mee te doen aan een RCT van bijna 1000 patiënten naar de wijze waarop kortdurende beademing het beste kan worden toegepast. 21 Het zou onmogelijk zijn geweest om een dergelijke RCT alleen in het AMC te laten plaatsvinden; ja, zelfs Nederland is te klein voor een dergelijk onderzoek. Zijn er alternatieven voor die moeilijk uit te voeren RCT s? Die zijn er zeker. Hier valt bijvoorbeeld te denken aan observationele klinische studies. Observationele studies staan een stapje lager op de ladder van ons evidence based denken, maar zijn daarom niet minder zinvol. De werkzaamheid van vele interventies in ons vak is heel goed te toetsen in observationele klinische studies. Een voorwaarde is wel dat observationele studies voldoende omvang hebben. Alleen dan kan voor de verschillende stoorzenders worden gecorrigeerd. Bedenk namelijk dat, in vergelijking met een RCT, het aantal stoorzenders, de ruis, veel groter zal zijn. Groot genoeg komt vaak neer op duizenden, zo niet tienduizenden patiënten. Waar halen we zoveel patiënten vandaan? Dat is helemaal niet zo moeilijk. Er zijn over de afgelopen jaren vele tienduizenden intensivecarepatiënten opgenomen in verschillende klinische studies mondiaal. Het enige wat we moe- 14 MARCUS SCHULTZ

15 ten doen, is het aan elkaar knopen van deze gegevensbestanden. Onderzoekers buiten de intensivecaregeneeskunde maken allang gebruik van deze truc, en niet zonder succes. Natuurlijk moeten bij deze benadering oplossingen worden gevonden voor een reeks vragen: hoe kunnen databases zo worden opgebouwd dat ze ook echt goed te koppelen zijn? Hoe zeker kunnen we zijn over de vergelijkbaarheid van data in verschillende databases? Hoe kunnen we garanderen dat de oorspronkelijke onderzoekers voldoende credit krijgen voor hun noeste arbeid? Ik noem dit nadrukkelijk uitdagingen, omdat ze allemaal goed oplosbaar blijken te zijn. En dat het heel makkelijk kan, wil ik graag illustreren met een voorbeeld. Jamie Krinsley verzamelde databases van de Nederlandse onderzoekers Peter Spronk en Michael Kuiper, de AMC-onderzoekers Mart de Graaff, Robin Harmsen en Roosmarijn van Hooijdonk, en onderzoekers van buiten Nederland. Totaal behelst de verzameling gegevens meer dan patiënten. Dit onderzoek naar de effecten van glucoseregulatie op de intensivecareafdeling heeft al verschillende tot de verbeelding sprekende resultaten opgeleverd die de standaard manier van aanpak direct hebben beïnvloed. 22,23 Tot zover klinisch intensivecareonderzoek. Ik had u beloofd ook stil te staan bij dierexperimenteel intensivecareonderzoek, onderzoek dat een heel belangrijk onderdeel vormt van de activiteiten binnen onze afdeling. Dierexperimenteel onderzoek kan zoals al even opgemerkt zinvol zijn bij het initiëren van klinisch onderzoek. Denk hierbij aan de beroemde beademingsexperimenten van Webb en Tierney 1 en Dreyfuss. 2 Op een vergelijkbare manier hebben de resultaten van dierexperimenteel beademingsonderzoek in het AMC aanleiding gegeven tot het starten van nieuwe klinische studies, en die hebben op hun beurt weer wereldwijd geleid tot veranderingen in de klinische praktijk van beademing. De beademingsonderzoekslijn zal in de komende jaren verder worden ontwikkeld, onder andere door het gebruik van zogenaamde cell stretchers, waarmee we in staat zijn om gekweekte longcellen bloot te stellen aan krachten die vergelijkbaar zijn aan die bij beademing. De combinatie van onderzoek met cell stretchers en dieren maakt het ons mogelijk nog beter vast te stellen hoe longschade ontstaat en hoe deze beïnvloed kan worden. Ook biedt de cell stretcher ons de mogelijkheid het aantal benodigde proefdieren verder te reduceren, een wenselijke ontwikkeling. Deze ambitie wordt gedragen door Koen van der Sluijs, Jessica Hegeman, Gearstje Jongsma en Anita de Boer, leden van onze onderzoeksgroep in ons Laboratory of Intensive Care and Anesthesiology, kortweg L E I C A genoemd. Beademingsonderzoek is overigens slechts één INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 15

16 voorbeeld van translationeel onderzoek binnen ons laboratorium. De tijd is echter te kort om alle lijnen uitgebreid te bespreken. Trouwens, dierexperimenteel onderzoek kent zijn beperkingen, niet op de laatste plaats omdat wij er bij dierexperimenten naar neigen de situatie vaak ernstig te versimpelen. In het verleden onderzochten we bij dierexperimenten meestal slechts een enkel probleem, bijvoorbeeld een longontsteking, of een enkele behandeling, bijvoorbeeld beademing. Maar intensivecarepatiënten zijn vaak complex ziek en ondergaan verschillende behandelingen tegelijkertijd. Om de omstandigheden tijdens dierexperimenten zoveel mogelijk te laten lijken op de dagelijkse praktijk in een intensivecareafdeling, en daarmee de vertaalbaarheid van de gevonden resultaten naar de kliniek te vergroten, hebben wij in L E I C A verschillende zogenaamde multi-hit modellen opgezet. In deze multi-hit modellen combineren we verschillende infecties met diverse complicaties en behandelingen. Denk bijvoorbeeld aan longontsteking, bloedtransfusies en beademing. De proefdieren lijken soms wel intensivecarepatiënten! De promovendi Ilse Kuipers, Jorrit-Jan Hofstra, Floor van den Boogaard en Friso de Beer maakten en maken, deels onder begeleiding van Wim Lagrand, dankbaar gebruik van deze multi-hit modellen. Nicole Juffermans en haar promovendi Alexander Vlaar, Marcella Muller, Marleen Straat en Pieter-Roel Tuinman doen in vergelijkbare modellen onderzoek naar transfusie-gerelateerde longschade, en Hamid Aslami en Charlotte Beurskens naar koelen en winterslaap. We verwachten veel van deze onderzoekslijnen binnen L E I C A. En het grootste aandachtpunt blijft niet langer de long. Ook andere onderwerpen van onderzoek, zoals spierzwakte een belangrijke complicatie bij intensivecarepatiënten is te testen in deze modellen. Janneke Horn en haar promovendi Luuk Wieske en Esther Witteveen zullen deze onderzoekslijn in de komende jaren verder voortzetten. Samenvattend: wetenschappelijk onderzoek speelt een onmiskenbare rol in de vooruitgang van de intensivecaregeneeskunde. RCT s zijn zinvol, maar hebben soms beperkte waarde in de intensivecaregeneeskunde door het multifactoriële karakter van de ingewikkelde pathologie van intensivecarepatiënten, die bovendien allen meespelen wanneer het eindpunt mortaliteit wordt gekozen. Wij dienen studies groot genoeg te maken om tot betrouwbare uitspraken te kunnen komen. Internationale samenwerking en koppeling van databases van voorgaand onderzoek zijn daarbij essentieel. Dierexperimenteel intensivecareonderzoek, ten slotte, dient zoveel mogelijk gebruik te maken van multi-hit modellen, modellen die lijken op de complexe situatie van intensivecarepatiënten. De onderzoeksgroep van de intensivecareafdeling van het AMC heeft als visie al deze principes te respecteren. 16 MARCUS SCHULTZ

17 Implementatie van intensivecaregeneeskunde in arme landen Hiervoor is al een paar keer implementatie ter sprake gekomen. U heeft er al wat voorbeelden van gekregen. Zo is beademing met kleine teugen de standaard op vele intensivecareafdelingen en bestaat de standaardbehandeling van sepsis uit een bundel van verschillende interventies met een bewezen werkzaamheid. 13 Ik wil u nu graag meer vertellen over implementatie van intensivecaregeneeskunde in arme landen. Ik wil hierbij betogen dat de behandeling van intensivecarepatiënten in deze landen niet wezenlijk hoort te verschillen van die in een westers land. Maar ik wil wel pleiten voor aanpassingen aan de lokale omstandigheden. Ook wil ik pleiten voor meer lokaal onderzoek. Laat ik u daarna schetsen hoe wij, artsen en verpleegkundigen uit onder andere het AMC, ons verdienstelijk opstellen bij implementatie van intensivecaregeneeskunde in Azië, in het bijzonder Bangladesh, India en Nepal en meer recent Sri Lanka. Elke vorm van geneeskundige zorg in arme landen kent grote uitdagingen; denk hierbij aan een tekort aan medicijnen, gebrekkige infrastructuur en het ontbreken van goed opgeleid personeel. Dit geldt misschien wel het meest voor intensivecaregeneeskunde. Maar intensivecaregeneeskunde in arme landen kent nog een aantal andere, bijzondere uitdagingen, namelijk dat veelal verondersteld wordt dat deze vorm van geneeskunde minder belangrijk is dan andere vormen van zorg, dat intensivecaregeneeskunde niet zo effectief is als public health care, en dat intensivecaregeneeskunde erg duur is. Dit alles is maar zeer ten dele waar. 24 Overal, dus ook in arme landen, zijn ernstige zieke patiënten te vinden die intensivecarezorg nodig hebben. En bovendien voorkomen de verbeteringen van public health care evemin dat patiënten ernstige ziek kunnen worden. Ik zou zelfs zeggen: integendeel. De vraag is dus niet of intensivecaregeneeskunde nodig is, maar veel meer welke onderdelen ervan mogelijk zijn of mogelijk moeten worden gemaakt. Ik benadruk ook dat intensivecaregeneeskunde niet synoniem is aan duur. Implementatie van kleinteugvolumebeademing zoals u nu wel weet een uiterst effectieve maatregel om sterfte op intensivecareafdelingen te laten afnemen kost helemaal niets, ook niet in arme landen. Andere simpele strategieen, zoals het zo snel mogelijk geven van antibiotica in geval van sepsis of septische shock, moeten eveneens eenvoudig, maar vooral goedkoop implementeerbaar zijn. INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 17

18 Bij dit alles dienen we voor ogen te houden dat de aard van de problematiek op intensivecareafdelingen in arme landen afwijkt. Veelal betreft het jongere patiënten dan op westerse intensivecareafdelingen, opgenomen vanwege complicaties van vaak eenvoudig te behandelen ziektes. Een succesvolle intensivecarebehandeling van dit soort patiënten kan een belangrijke bijdrage leveren aan de economische productiviteit van een land, en die van het gezin van de patiënt in het bijzonder. Investeren in intensivecaregeneeskunde in arme landen heeft dus zin! Hoe is de praktijk? Er bestaat vaak een tekort aan apparatuur, zoals monitors, beademingsapparaten, spuitenpompen en nog veel meer. Ook bestaat regelmatig voor kortere of langere tijd uitval van elektriciteit, zuurstof en soms zelfs stromend water. Natuurlijk zal elk ziekenhuis dat wil investeren in een intensivecareafdeling voor dit soort zaken zorg moeten dragen. Nogal eens wordt oude apparatuur gedoneerd door westerse landen. Deze bij eerste beschouwing waardevolle donatie, is echter niet altijd zinvol. Niet alle apparatuur is immers geschikt voor gebruik bij een andere temperatuur en luchtvochtigheid. Maar veel belangrijker is het dat elk apparaat onderhoud vereist; vaak is dat vele malen kostbaarder dan de aanschaf van een nieuw apparaat. Wij dienen hier nadrukkelijk rekening mee te houden, omdat de arme landen anders het risico lopen tot een kerkhof van medische apparatuur te verworden. Naar onze mening is het belangrijk dat intensivecareafdelingen zelf het meest geschikte materiaal aanschaffen en ook zelf het onderhoud ervan regelen. Het is misschien meer onze taak de lokale intensivecareteams te helpen bij het maken van de juiste keuzes. Dat dit heel goed kan, hebben we gezien op een intensivecareafdeling in Kathmandu, Nepal. Een veel groter en belangrijker probleem is het ontbreken van goed opgeleid personeel. Elke intensivist vandaag hier aanwezig weet dat de belangrijkste kennis van intensivecaregeneeskunde momenteel niet uit de leerboeken komt, maar uit wetenschappelijke publicaties en de in de tijdschriften gepubliceerde richtlijnen. Leerboeken zijn veelal verouderd en lopen achter bij de ontwikkelingen, in ieder geval in de intensivecaregeneeskunde waar de ontwikkelingen extreem snel gaan. U zult misschien denken dat intensivecareartsen in arme landen, net zoals wij in het Westen, deze tijdschriften ook voorhanden hebben. Dat is niet zo. Ten eerste zijn de abonnementskosten van dat soort tijdschriften dermate hoog dat ze eenvoudig niet te dragen zijn. Is de oplossing dan open access, het op het internet gratis beschikbaar stellen van wetenschappelijke artikelen of gepubliceerde richtlijnen? Vaak niet, of zelfs helemaal niet. Internet is niet zo verspreid als we denken en zouden willen. In de landen waar wij de afgelopen jaren zijn geweest, ontbreekt vaak internet, of werkt het 18 MARCUS SCHULTZ

19 dermate traag dat zelfs een kleine pdf niet te downloaden is. Er zal dus op een andere manier geïnvesteerd moeten worden. Wij denken dat meer, en vooral beter lokaal onderwijs een verschil kan uitmaken. Is er wetenschappelijk onderzoek op intensivecareafdelingen in arme landen? U zult zich misschien afvragen waarom dat nodig is, als u zojuist hoorde dat de behandeling van intensivecarepatiënten in arme landen niet wezenlijk hoort te verschillen van die in een westers land. Dat klopt, maar toch is het nodig omdat de resultaten van onderzoek in westerse landen niet zonder meer universeel geldig en toepasbaar zijn. Ik geef u een voorbeeld. Vroeg enteraal voeden van intensivecarepatiënten is een uiterst effectieve maatregel gebleken. Robert Tepaske heeft dit op onze eigen intensivecareafdeling laten zien. Is vroeg enteraal voeden van ernstig zieke patiënten ook zinvol in arme landen? Bij niet geïntubeerde patiënten met cerebrale malaria is het antwoord voorlopig: nee. Recent onderzoek in Chittagong, Bangladesh, toonde aan dat vroeg enteraal voeden de mortaliteit van deze patiënten juist doet toenemen, mogelijk ten gevolge van een verhoogde kans op verslikking. 25 Een en ander zal zeker samenhangen met het beperkte aantal verpleegkundigen dat kan toezien op adequate toediening van de voeding. Maar vooral laat dit onderzoek zien dat we de onderzoeksetting van een westers land niet zomaar een-op-een mogen vertalen naar die van een arm land. Elk voorstel om patiëntgebonden tropenonderzoek maar beter in een westerse setting te doen, gaat voorbij aan dit gegeven. 26 In arme landen zal het niveau van zorg op intensivecareafdelingen geleidelijk verbeteren; wij willen hierbij behulpzaam zijn. Op de eerste plaats is in nauwe samenwerking met professor Arjen Dondorp, een in het AMC opgeleide infectioloog en intensivist die momenteel werkzaam is in Azië, een onderwijsplan ontwikkeld en uitgevoerd op drie intensivecareafdelingen: de voornoemde intensivecareafdelingen in Kathmandu en Chittagong, en één in Rourkela, India. In zes modules is onderwijs aangeboden door intensivisten uit Amsterdam, Maastricht en Apeldoorn, en door intensivisten uit Engeland, Oostenrijk en de Verenigde Staten. Dit team werd versterkt door intensivecareverpleegkundigen uit het AMC. Allen deden dit overigens onbezoldigd en in eigen tijd. De definitieve analyse laat nog op zich wachten, maar duidelijk is dat het door hen gegeven onderwijs de zorg op deze afdelingen soms sterk heeft veranderd. Opmerkelijk is dat de resultaten per intensivecareafdeling sterk verschillen. De beste resultaten zijn geboekt bij de afdelingen met meer autonomie van lokale artsen en een ruimer mandaat van de verpleegkundigen. Hiermee willen we rekening houden in toekomstige projecten. INTENSIVECAREGENEESKUNDE EEN NIEUWE TOREN VAN BABEL 19

20 Er is ondertussen een tweede stap gezet: opnieuw samen met Arjen Dondorp, en in samenwerking met Nicolette de Keizer en professor Ameen Abu- Hanna van de Klinische Informatiekunde in het AMC, en de intensivecarearts Rashan Haniffa, ontwikkelen we in Sri Lanka een nieuw intensivecarescoringssysteem met de voorlopige naam Tropical Intensive Care Prediction Score, kortweg TIPS. Een dergelijk scoringssysteem is onmisbaar bij het doen van onderzoek op intensivecareafdelingen. De eerste resultaten worden op korte termijn verwacht. Ook sluiten we aan bij initiatieven die zich mondiaal ontwikkelen. Samen met Ogie Gajic uit de Mayo Clinics ontwikkelen we een smartphone en een ipad-applicatie voor eenvoudige klinische beslissingen aan het bed. En in samenwerking met de Global Health Working Group van de European Society of Intensive Care Medicine gebruiken we multimediale technologieën en het internet om intensivecaregeneeskunde-onderwijs te verbeteren. Waar willen wij naartoe? Natuurlijk is de basale drijfveer van iedere intensivist om ernstig zieke patiënten met een reële kans om te overleven ook in arme landen de juiste zorg te geven. Daarnaast willen we de lokale artsen en verpleegkundigen empoweren. Zij zijn de toekomstige leden van succesvolle intensivecareteams in hun eigen land en zij zullen lokaal wetenschappelijk onderzoek moeten doen. Liefst zien we dat de ontwikkelingen snel gaan en geen vertraging oplopen, zoals dat hier in het Westen nogal eens het geval is geweest. Rest mij nog een laatste opmerking over dit onderwerp te maken. Een stelling van een recent Amsterdams proefschrift had als strekking: Artsen die werkzaam zijn geweest in de tropen zijn na terugkomst in Nederland waardevol voor onze gezondheidszorg. 27 Dit is een aantrekkelijke stelling. Artsen en verpleegkundigen die op intensivecareafdelingen in arme landen hebben gewerkt, zijn ook een aanwinst gebleken voor ons eigen systeem. Ze werken goedkoper, misschien efficiënter, maar zijn zich bovenal bewust van hoe goed we het hier al voor elkaar hebben. Persoonlijke groei en ontwikkeling krijgen door de interactie met collega s in de projectlanden een enorme boost! Zou het AMC wat dit betreft nóg beter in menselijk kapitaal kunnen investeren? Opnieuw vat ik samen: intensivecaregeneeskunde is overal nodig, ook in arme landen. Intensivecaregeneeskunde is niet synoniem aan duur. Intensivecaregeneeskunde in arme landen verschilt in z n essentie niet van die in westerse landen, maar vereist wel aanpassingen aan de lokale omstandigheden. Net als in westerse landen is wetenschappelijk onderzoek daar een onmisbaar onder- 20 MARCUS SCHULTZ