BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darunavir (als ethanolaat). Hulpstof: Elke tablet bevat 1,375 mg oranjegeel S (E110). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Oranje ovale tablet, met opdruk 300MG aan de ene kant en TMC114 aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij sterk voorbehandelde volwassen patiënten bij wie meer dan één antiretrovirale behandeling met een proteaseremmer (PI) heeft gefaald. Deze indicatie is gebaseerd op 24-wekenanalyses van de virologische en immunologische respons in twee fase 2-doseringsstudies en aanvullende gegevens uit niet-gecontroleerde onderzoeken (zie rubriek 5.1). Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met 100 mg ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis. 4.2 Dosering en wijze van toediening De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met 100 mg ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De samenvatting van de productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Volwassenen: De aanbevolen dosering voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). Kinderen en adolescenten: Aangezien er geen gegevens bestaan over de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek, wordt het gebruik van PREZISTA niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten. Ouderen: Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie: Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Ernstige leverinsufficiëntie zou daarom kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom dient PREZISTA met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matig-ernstige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie 2

3 en dient het niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nieraandoeningen: Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierfalen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen. Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Rifampicine mag niet in combinatie met PREZISTA worden gebruikt, aangezien samen toedienen een sterke afname van de concentratie van darunavir kan veroorzaken, die vervolgens het therapeutisch effect van darunavir aanzienlijk kan verminderen (zie rubriek 4.5). Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5). De gezamenlijke toediening van PREZISTA met 100 mg ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica (triazolam, oraal toegediend midazolam) en HMG-CoA-reductase-inhibitoren (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt. Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden. PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2). Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur. Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten. 3

4 Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling werd ernstige huiduitslag (rash), waaronder erythema multiforme en het syndroom van Stevens-Johnson gemeld. In geval van ernstige huiduitslag moet de behandeling met PREZISTA gestopt worden. Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leveraandoening De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. PREZISTA dient bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Nierziekte Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI s. Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus/hyperglykemie New onset diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI s. Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend. De kennis over het mechanisme is nog onvolledig. Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI s en lipoatrofie en NRTI s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren). Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen. Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten. Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). 4

5 Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen. Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen. PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index). Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3). Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag. PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Verscheidene interactiestudies (zie onderstaande tabellen) werden uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doses darunavir. De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat worden en een klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn. Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, rifabutine, sintjanskruid, lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in 5

6 toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol). Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabellen. Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en proteaseremmers, andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale middelen (een verhoging wordt aangeduid met, een verlaging met, geen wijziging met, tweemaal daags met b.i.d. en eenmaal daags met q.d. ). Interacties Darunavir/ritonavir met proteaseremmers De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en andere PI s (bv. (fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) bij patiënten met hiv werd niet vastgesteld. In het algemeen wordt gelijktijdige therapie met proteaseremmers niet aanbevolen. Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis van gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis van darunavir/ritonavir (mg) Geëvalueerd geneesmiddel AUC Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d. 300/100 b.i.d. Lopinavir 37% 72% Darunavir 53% 65% Het is niet aanbevolen PREZISTA samen met 100 mg ritonavir te combineren met lopinavir/ritonavir. Saquinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir 26% 42% Het onderzoek met boosted saquinavir toonde geen significant effect van darunavir op saquinavir. Het is niet aanbevolen PREZISTA samen met 100 mg ritonavir te combineren met saquinavir. Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. Indinavir 23% 125% Darunavir 24% 44% Bij gebruik in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. tot 600 mg b.i.d. vereist zijn. Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. Atazanavir Darunavir Darunavir/ritonavir had geen significante invloed op de blootstelling aan atazanavir, maar het 90% CI voor C min was %. Atazanavir kan worden gebruikt met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir. C min Interacties Darunavir/ritonavir met andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis van gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis van darunavir/ritonavir (mg) Geëvalueerd geneesmiddel AUC Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. Efavirenz 21% 17% Darunavir 13% 31% Efavirenz verlaagt de plasmaconcentraties van darunavir door de inductie van CYP3A4. Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van efavirenz door de inhibitie van CYP3A4. Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met efavirenz. Nevirapine 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Nevirapine 27% 47% C min 6

7 Darunavir Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van nevirapine door de inhibitie van CYP3A4. Aangezien dit verschil niet als klinisch relevant wordt beschouwd, kan PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassingen met nevirapine gecombineerd worden. Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. Tenofovir 22% 37% Darunavir Een effect van ritonavir op het transport van MDR-1 in de niertubuli is een voorgesteld mechanisme voor verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir. Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen. Zidovudine Didanosine Zalcitabine Emtricitabine Stavudine Lamivudine Abacavir Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI s zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en didanosine en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir. Interacties Darunavir/ritonavir met gelijktijdig toegediende niet-antiretrovirale middelen Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Dosis van gelijktijdig toegediend geneesmiddel (mg) Dosis van darunavir/ritonavir (mg) Geëvalueerd geneesmiddel AUC Antiarrhythmica Digoxine Eenmalige dosis van 0,4 mg 600/100 b.i.d. Digoxine 60% ND Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van digoxine. Inhibitie van Pgp kan een mogelijke verklaring zijn. Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir initieel de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven. De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinisch effect te verkrijgen met opvolging van de algemene klinische toestand van de patiënt. Antibiotica Claritromycine 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. Claritromycine 57% 174 % Darunavir Darunavir/ritonavir verhoogt de plasmaconcentraties van claritromycine door de inhibitie van CYP3A4 en de mogelijke inhibitie van Pgp. Concentraties van de metaboliet 14OH-claritromycine waren niet aantoonbaar. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie moet een verlaging van de dosis claritromycine overwogen worden. Anticoagulantia Warfarine Anticonvulsiva C min Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir samen met ritonavir. Bij de combinatie van warfarine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, moet de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) opgevolgd worden. 7

8 Fenobarbital Fenytoïne Carbamazepine Antimycotica Voriconazol Fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine zijn inductoren van CYP450-enzymen. PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet samen met deze geneesmiddelen gebruikt worden, aangezien een gelijktijdige toediening kan leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van darunavir. Combinatie van voriconazol met darunavir samen met 100 mg ritonavir werd niet onderzocht. Voriconazol wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4. Ritonavir, dat bepaalde van deze iso-enzymen kan induceren, kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen. Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Ketoconazol 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Ketoconazol 212% 868% Darunavir 42% 73% Ketoconazol is een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg. Itraconazol Itraconazol is, net als ketoconazol, een krachtige inhibitor en een substraat van CYP3A4. Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol worden verhoogd door darunavir samen toegediend met 100 mg ritonavir. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als een gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg. Clotrimazol Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir samen met 100 mg ritonavir kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Dit werd bevestigd aan de hand van een populatiefarmacokinetisch model. De stijging van de mediane waarde van AUC 24h van darunavir bij patiënten behandeld met clotrimazol ten opzichte van de globale mediaan was 33%. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging is aanbevolen, wanneer gelijktijdige toediening met clotrimazol noodzakelijk is. Calciumantagonisten Felodipine Nifedipine Nicardipine Darunavir en ritonavir inhiberen CYP3A4, zodat een verhoging van de plasmaconcentraties van calciumantagonisten kan worden verwacht, die substraten van CYP3A4 zijn. Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir worden toegediend. HMG-CoA-reductase-inhibitoren Lovastatine Van lovastatine en simvastatine, die sterk afhankelijk zijn van het metabolisme Simvastatine van CYP3A4, wordt verwacht dat ze duidelijk verhoogde plasmaconcentraties hebben wanneer ze gecombineerd worden met darunavir samen met 100 mg ritonavir. Dit kan myopathie veroorzaken waaronder rhabdomyolyse. Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Atorvastatine 10 q.d. 300/100 b.i.d. Atorvastatine maal maal Darunavir ND ND 8

9 De resultaten van deze interactiestudie tonen aan dat atorvastatine (10 mg /dag), in combinatie met darunavir/ritonavir (300/100 mg, tweemaal daags), tot een blootstelling aan atorvastatine leidt die slechts 15% lager ligt dan die verkregen met (40 mg/dag) atorvastatine alleen. Als een gelijktijdige toediening van atorvastatine en PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag. De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons. Pravastatine 40 mg/dag eenmalige dosis 600/100 b.i.d. Pravastatine 0 5 maal ND Darunavir/ritonavir leidde na één enkele dosis pravastatine bij de meeste patiënten niet tot een verhoogde blootstelling, maar verhoogde tot het vijfvoudige bij een beperkte deelgroep van patiënten. Als combinatie van pravastatine met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te verhogen tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid. Hormonale anticonceptiva Ethinylestradiol 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. Ethinylestradiol 44% 62% Norethindron Norethindron 14% 30% Alternatieve of bijkomende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen, wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir. Patiënten met oestrogenen als hormonale substitutietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort. Immunosuppressiva Cyclosporine Tacrolimus Sirolimus De blootstelling aan ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal verhoogd zijn wanneer gecombineerd met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir. Bij gelijktijdige toediening moet therapeutische opvolging van het immunosuppressivum plaatsvinden. H 2 -receptorantagonisten en protonpompinhibitoren Ranitidine 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met H 2 -receptorantagonisten. Omeprazol 20 q.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Op basis van deze resultaten mag PREZISTA samen met 100 mg ritonavir zonder dosisaanpassing worden toegediend met protonpompinhibitoren. Opioïden Methadon PDE-5-inhibitoren Bij de combinatie van methadon met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, moeten de patiënten van nabij gecontroleerd worden gelet op een opiaatabstinentiesyndroom, aangezien bekend is dat ritonavir het metabolisme van methadon induceert, wat leidt tot een daling van de plasmaconcentraties van methadon. Op basis van de klinische respons kan een dosisverhoging voor methadon worden overwogen. 9

10 Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamycines Rifabutine In een interactiestudie werd een vergelijkbare systemische blootstelling aan sildenafil waargenomen bij de eenmalige inname van 100 mg sildenafil alleen en de eenmalige inname van 25 mg sildenafil samen met darunavir/ritonavir (400/100 mg, tweemaal daags). Bij gelijktijdig gebruik van PDE-5-inhibitoren met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, is voorzichtigheid geboden. Als het nodig is PREZISTA met 100 mg ritonavir te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een eenmalige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur. Rifabutine is een inductor en substraat van CYP450-enzymen. Bij gelijktijdig gebruik van rifabutine en darunavir samen met ritonavir zijn een toegenomen blootstelling aan rifabutine en een verlaagde blootstelling aan darunavir te verwachten. De gelijktijdige toediening van een standaarddosis van rifabutine is niet aanbevolen, aangezien dit gepaard kan gaan met intolerantie voor rifabutine. Als dit toch aangewezen is, wordt aanbevolen rifabutine in combinatie met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir, om de andere dag toe te dienen in een dosering van 150 mg. De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen. Rifampicine Rifampicine is een krachtige inductor van het CYP450-metabolisme. PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met rifampicine, aangezien een gelijktijdige toediening een significante daling van de plasmaconcentraties van darunavir kan veroorzaken (zie rubriek 4.3). Selectieve serotonine-heropname-inhibitoren (SSRI s) Paroxetine 20 q.d. 400/100 b.i.d. Paroxetine 39% 37% Darunavir Sertraline 50 q.d. 400/100 b.i.d. Sertraline 49% 49% Darunavir Als SSRI s gecombineerd worden met PREZISTA samen met ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum. Daarnaast moeten patiënten op een stabiele dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA samen met 100 mg ritonavir gecontroleerd worden gelet op de respons op het antidepressivum. Steroïden 10

11 Fluticasonpropionaat Dexamethason Andere Sint-janskruid In een 7-daags klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers met ritonavir capsules 100 mg, tweemaal daags, samen met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolconcentraties daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Grotere effecten zijn te verwachten bij de inhalatie van fluticasonpropionaat. Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal. Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via P450 3A worden gemetaboliseerd, zoals budesonide. Daarom is het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, en deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden. Een dosisverlaging van het glucocorticoïd dient te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden opgevolgd of de overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A4 (bv. beclomethason). Bovendien kan het bij het afbouwen van glucocorticoïden nodig zijn de dosis progressief te verlagen gedurende een langere periode. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn nog niet bekend. Systemisch toegediend dexamethason induceert CYP3A4 en kan daarom de blootstelling aan darunavir verminderen. Daarom moet deze combinatie met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. PREZISTA samen met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met middelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit kan leiden tot significante verminderingen van de plasmaconcentraties van darunavir en de plasmaconcentraties van ritonavir. Dit is het gevolg van de inductie van metaboliserende enzymen door sint-janskruid. Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet dat gebruik worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd. De blootstelling aan darunavir (en ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van de toediening van sint-janskruid. Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Borstvoeding Aan vrouwen met een hiv-infectie wordt in alle omstandigheden afgeraden om hun kinderen borstvoeding te geven, om transmissie van hiv te voorkomen. Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Moeders moet worden opgedragen om geen borstvoeding te geven zolang ze PREZISTA innemen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3). 11

12 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met 100 mg ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De veiligheidsgegevens zijn gebaseerd op studies met onderzoeksformuleringen en commerciële formuleringen van darunavir. De biologische beschikbaarheid van darunavir was ongeveer 20% hoger met de commerciële formuleringen vergeleken met de onderzoeksformuleringen. De veiligheid van darunavir is beoordeeld bij een beperkt aantal patiënten die tijdens de klinische onderzoeken geneesmiddelen innamen die tot een interactie kunnen leiden. De veiligheid van darunavir is niet beoordeeld bij patiënten die NNRTI s kregen. Derhalve zou het kunnen dat de verkregen gegevens niet geheel toepasbaar zijn op het meer algemene gebruik van darunavir. De gegevens over de veiligheid van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg, tweemaal daags, zijn afgeleid van twee lopende Fase IIb-onderzoeken, aangevuld met gegevens van twee open onderzoeken waarin een totaal van 458 patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis (de novo patiënten) Veertig procent van deze patiënten ondervond ten minste één bijwerking die verband hield met het geneesmiddel. Bij de de novo patiënten waren de meest frequent ( 2%) gemelde bijwerkingen met een ernst van ten minste graad 2 en die beschouwd werden als mogelijk te wijten aan PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir: diarree (2,6%), braken (2,2%) en hypertriglyceridemie (2,0%). De meeste bijwerkingen die gemeld werden tijdens de behandeling met PREZISTA, tweemaal daags samen toegediend met 100 mg ritonavir, vertoonden een ernst van graad 1 of 2. De vaakst gemelde bijwerkingen van enige graad waren misselijkheid (7,2%), diarree (6,6%) en hoofdpijn (3,3%). Alle andere bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 3% van de patiënten. Eén procent van de patiënten staakte de behandeling vanwege bijwerkingen. De bijwerkingen worden opgesomd per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: vaak ( 1/100 tot < 1/10) en soms ( 1/1000 tot < 1/100). Bijwerkingen bij de novo patiënten (graad 1 4) worden hieronder weergegeven. De frequentie werd berekend gebaseerd op bijwerkingen die door de onderzoekers gemeld werden als toe te schrijven (ten minste met een mogelijk causaal verband) aan PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir. Systeem/orgaanklassen Bijwerking Frequentie Onderzoeken verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd soms serumcreatinine, verhoogd serumamylase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd lipase, verhoogde glykemie, verhoogde alkalische fosfatasen, verhoogd ureum Hartaandoeningen myocardinfarct, abnormaal elektrocardiogram, soms tachycardie, atriumdilatatie Bloed- en lymfestelselaandoeningen neutropenie, trombocytopenie soms 12

13 Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn, duizeligheid vaak perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, soms verminderd geheugen, slaperigheid, TIA, aandachtsstoornis, abnormale coördinatie, syncope Oogaandoeningen keratoconjunctivitis sicca soms Evenwichtsorgaan- en vertigo soms ooraandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en dyspnoe, hoesten, hik soms mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, obstipatie, flatulentie, opgezette buik, dyspepsie droge mond, salivaire hypersecretie, ulceratie soms van de tong Nier- en urinewegaandoeningen acuut nierfalen, polyurie, nierinsufficiëntie, soms nefrolithiase, dysurie, nycturie, proteïnurie Huid- en onderhuidaandoeningen lipoatrofie, erythema multiforme*, dermatitis soms medicamentosa, huidontsteking, nachtelijk zweten, hyperhidrose, alopecia, maculopapulaire uitslag, allergische dermatitis, eczema, toxische huiduitslag, droge huid, pruritus, aangezichtsoedeem, urticaria Skeletspierstelsel- en artralgie, pijnlijke extremiteiten, myalgie, soms bindweefselaandoeningen osteopenie, osteoporose, spierkramp Endocriene stoornissen hypothyroïdie soms Voedings- en hypertriglyceridemie, anorexie vaak stofwisselingsstoornissen diabetes mellitus, hypercholesterolemie, soms polydipsie, hyperlipidemie, herdistributie van vetweefsel, verminderde eetlust, gewichtstoename, hyponatriëmie, obesitas Infecties en parasitaire folliculitis soms aandoeningen Bloedvataandoeningen hypertensie, flushing soms Algemene aandoeningen en asthenie, vermoeidheid vaak toedieningsplaatsstoornissen koorts, hyperthermie, perifeer oedeem, rigor soms Voortplantingsstelsel- en gynaecomastie, erectiele dysfunctie soms borstaandoeningen Psychische stoornissen slapeloosheid vaak vaak * Gemeld bij een andere dosering. angst, verwardheid, desoriëntatie, prikkelbaarheid, stemmingsveranderingen, nachtmerrie soms Laboratoriumonderzoeken Laboratoriumafwijkingen als gevolg van de behandeling (graad 3 of 4) waargenomen bij de novo patiënten en gemeld bij 2% of meer van de patiënten, waren stijgingen in triglyceriden (8,6%), pancreasamylase (6,6%), totaal cholesterol (4,9%), gammaglutamyltransferase (GGT) (3,8%), partiële tromboplastinetijd (PTT) (3,6%), pancreaslipase (3,5%), alanineaminotransferase (ALT) (2,4%), aspartaataminotransferase (AST) (2,2%) en dalingen van het aantal witte bloedcellen (6,4%), neutrofielen (4,7%), totaal absolute neutrofielentelling (4,2%), lymfocyten (3,8%). Alle andere afwijkende laboratoriumparameters werden waargenomen bij minder dan 2% van de patiënten. 13

14 Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA met 100 mg ritonavir. Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rhabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI s. Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4). Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4). Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 458 patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 59 patiënten tevens een chronische hepatitis B of C infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling. Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AE10. Werkingsmechanisme 14

15 Darunavir is een inhibitor van het hiv-1-protease (K D van 4,5 x M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd. Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC 50 -waarden tussen 1,2 en 8,5 nm (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC 50 -waarden van < 0,1 tot 4,3 nm. Deze EC 50 -waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µm tot > 100 µm. De EC 50 -waarde van darunavir stijgt met een mediane factor van 5,4 in aanwezigheid van humaan serum. Darunavir vertoonde een synergetische antivirale activiteit als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers ritonavir, nelfinavir of amprenavir en additieve antivirale activiteit, als het werd bestudeerd in combinatie met de proteaseremmers indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, of tipranavir, de N(t)RTI s zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, of tenofovir, de NNRTI s nevirapine, delavirdine, of efavirenz en de fusieremmer enfuvirtide. Er werd geen antagonisme waargenomen tussen darunavir en deze antivirale middelen. Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (tot 2 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 220 nm. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (6 tot 21 maal) vertoonden 3 tot 6 aminozuursubstituties in het proteasegen. Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog. In vitro selectie van tegen darunavir resistente hiv-1 (53 tot 641-voudige verandering in de EC 50 -waarden) van negen hiv-1-stammen met multipele PI-resistentie-geassocieerde mutaties toonde dat een minimum van 8 in vitro geselecteerde mutaties van darunavir noodzakelijk waren in het hiv-1-protease om het virus resistent te maken (> 10-voudige verandering) tegen darunavir. In de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie subrubriek Klinische ervaring) waren de aminozuursubstituties die zich ontwikkelden met PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag) in meer dan 20% van de isolaten V32I en I54L. Aminozuursubstituties die zich ontwikkelden in 10 tot 20% van de isolaten, waren L33F, I47V en L89V. Kruisresistentie Darunavir heeft een < 10 maal verlaagde gevoeligheid voor 90% van 3309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI s, gevoelig blijven voor darunavir. Klinische ervaring Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij antiretrovirale-therapie naïeve patiënten Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van darunavir toegediend met 100 mg ritonavir bij naïeve patiënten met een hiv-1-infectie. Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op het volgende: POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen. 15

16 Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI. PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR. De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI s met of zonder enfuvirtide (ENF). POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan de niet-gerandomiseerde onderzoeken TMC114-C215 en TMC114-C208. De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2. Analyseresultaten na 24 weken De tabel hieronder toont de gegevens uit de 24-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de 24-weken POWER 3-analyse. Baseline kenmerken Mediaan plasma hiv-1 RNA Mediaan aantal CD4+ cellen Resultaten hiv-1 RNA log 10 verandering t.o.v. baseline (log 10 kopieën/ml) a Aantal CD4+ cellen, verandering t.o.v. baseline (x 10 6 /l) c hiv RNA > 1 log 10 POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens POWER 3 PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=131 4,52 log 10 kopieën/ml 4,60 log 10 kopieën/ml 153 x 10 6 cellen/l 115 x 10 6 cellen/l Controle n=124 Verschil in behandeling PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=327-1,89-0,48-1,41 (LSM b ) -1,73 (-2,11; -1,68) f (-0,65; -0,31) f (-1,67; -1,14) f (-1,87; -1,58) f (LSM b ) 80 (73; 112) f (0; 35) f (49; 101) f (69; 90) f onder baseline d (62%; 78%) f (14%; 28%) f (39%; 60%) e, f (61%; 71%) f 92 (70%) 26 (21%) 49% 217 (66%) hiv RNA < 400 kopieën/ml d 82 (63%) (54%; 71%) f 23 (19%) (12%; 25%) f 44% (33%; 55%) e, f 193 (59%) (54%; 64%) f hiv RNA < 50 kopieën/ml d 59 (45%) (37%; 54%) f 15 (12%) (7%; 18%) f 33% (23%; 43%) e, f 141 (43%) (38%; 48%) f a b c d e f Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. Verschillen in behandeling zijn gebaseerd op de Least Square Means (LSM) van een ANOVA-model, met inbegrip van de stratificatiefactoren. P-waarden < 0,001. Last Observation Carried Forward registratie. Registraties volgens het TLOVR algoritme. Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschil in responswaarden; P-waarden < 0, % betrouwbaarheidsintervallen. Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten In onderzoeken POWER 1, 2 en 3 ging de aanwezigheid bij baseline van 3 of meer van de mutaties V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, G73S, L76V, I84V of L89V gepaard met een verminderde virologische respons op PREZISTA samen met 100 mg ritonavir. De aanwezigheid van deze individuele mutaties ging gepaard met een mediaan van 10 aan PI-resistentie-geassocieerde mutaties van de IAS-USA-lijst van mutaties. Respons op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) volgens baseline genotype*: as treated -analyse van POWER 1, 2 en 3. Aantal mutaties bij start van het onderzoek* Verandering in log 10 viral load in week 24 Percentage deelnemers met een afname van 1 log 10 in week 24 Percentage deelnemers met < 50 kopieën/ml in week 24 16

17 0 2-2,1 78% 213/ ,12 45% 26/58 4-0,46 27% 11/41 50% 138/274 22% 13/58 10% 4/41 * Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met een verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of -M, G73S, L76V, I84V of L89V). Het baseline darunavir-fenotype (verandering in gevoeligheid vergeleken met de referentie) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische respons. Respons op PREZISTA in combinatie met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) volgens baseline darunavir-fenotype: as treated -analyse van POWER 1, 2 en 3. Baseline darunavir-fenotype n=349 Percentage deelnemers met afname 1 log 10 in week 24 Percentage deelnemers met < 50 kopieën/ml in week 24 < 10 82% 201/244 53% 129/ % 27/62 26% 16/62 > 40 40% 17/43 14% 6/43 Resultaten op lange termijn Voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) zijn ondersteunende werkzaamheidsgegevens over lange termijn (tot 48 weken) bij voorbehandelde patiënten beschikbaar uit de gepoolde analyses van POWER 1 en POWER 2. Voor patiënten die week 48 bereikten of eerder gestopt zijn, wijst de analyse na 48 weken erop dat het aantal patiënten met ten minste 1 log daling in viral load in de tijd afneemt (van 69% naar 61%); maar het aantal patiënten bij wie het virus niet detecteerbaar was (< 50 kopieën/ml hiv RNA), blijft hetzelfde, respectievelijk in week 24 en week 48 (45%). Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde voorwaardelijke toelating. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties. Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen. Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5-4,0 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige 17

18 toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4). Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag. Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14 C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv. Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14 C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14 C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir. De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) was 32,8 l/uur, en in aanwezigheid van lage doses ritonavir respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. Speciale populaties Kinderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten beschikbaar. Ouderen Farmacokinetische analyse van deze populatie hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar. Geslacht Farmacokinetische analyse van deze populatie wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant. Nieraandoeningen Resultaten van een massabalansonderzoek met 14 C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd 18

19 aangetoond dat de steady state farmacokinetische parameters van darunavir bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=3) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is nog niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden. In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis. In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren. Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrepons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. In juveniele ratten die op dag van hun leven rechtstreeks werden gedoseerd, werd een verhoogde sterfte waargenomen, en bij sommige dieren convulsies. De carcinogeniciteitsonderzoeken op lange termijn van darunavir bij knaagdieren zijn nog niet afgerond. De in vitro Ames reverse mutatietest en de in vitro chromosoomafwijkingstest bij humane lymfocyten waren negatief voor darunavir. Beide testen werden uitgevoerd in afwezigheid en in aanwezigheid van een systeem dat het metabolisme activeert. Darunavir induceerde geen chromosoomschade bij de in vivo micronucleustest bij muizen bij een blootstelling die maximaal gelijk was aan de therapeutische concentraties gebruikt bij de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat 19

20 Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk (E553B) Oranjegeel S (E110) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Hoge densiteit polyethyleen (HDPE) flacon met een inhoud van 120 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop. Eén flacon. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): 20

21 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 21

22 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT Borgo San Michele Latina Italië B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing. ANDERE VOORWAARDEN Systeem van farmacovigilantie De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat een systeem van farmacovigilantie in plaats is en functioneert voor het product op de markt komt en tot zolang het product gebruikt wordt. Risk management plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt er zich toe bijkomende acitiviteiten van farmacovigilantie uit te voeren zoals opgesomd in het farmacovigilantieplan. C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Gebied Omschrijving Uiterlijke datum Klinisch 1 Het definitieve onderzoeksrapport van interactiestudie TMC114-C163 (A Phase I, open-label, randomized, crossover trial in healthy subjects to investigate the pharmacokinetic interaction between rifabutin and TMC114, coadministered with low-dose ritonavir, at steady-state) moet ingediend worden. 31 oktober

23 Klinisch 2 Het definitieve onderzoeksrapport van interactiestudie TMC114-C123 (A Phase I, open label, randomized, crossover trial in healthy subjects to investigate the pharmacokinetic interaction between didanosine and TMC114, coadministered with low-dose ritonavir, at steady-state) moet ingediend worden. Klinisch 3 Het definitieve onderzoeksrapport van week 48 (primaire analyse) van onderzoek TMC114-C214 (A randomized, controlled, open-label trial to compare the efficacy, safety and tolerability of TMC114/RTV versus LPV/RTV in treatment-experienced HIV-1 infected subjects) moet ingediend worden en dient een analyse te bevatten die het effect van gelijktijdige toediening van nevirapine en efavirenz op darunavir beoordeelt; daarbij ook een schatting van interindividuele variabiliteit. Het definitieve onderzoeksrapport van week 96 van onderzoek TMC114-C214 moet ingediend worden. Klinisch 4 Het definitieve onderzoeksrapport van week 96 van onderzoek TMC114-C202 (A Phase II randomized, controlled, partially blinded trial to investigate dose response of TMC114/RTV in 3-class-experienced HIV-1 infected subjects, followed by an open-label period on the recommended dose of TMC114/RTV) moet ingediend worden. Het definitieve onderzoeksrapport van week 144 van onderzoek TMC114-C202 moet ingediend worden. Klinisch 5 Het definitieve onderzoeksrapport van week 96 van onderzoek TMC114-C213 (A Phase II randomized, controlled, partially blinded trial to investigate doseresponse of TMC114/RTV in 3-class-experienced HIV-1 infected subjects, followed by an open-label period on the recommended dose of TMC114/RTV) moet ingediend worden. Het definitieve onderzoeksrapport van week 144 van onderzoek TMC114-C213 moet ingediend worden. Klinisch 6 Het definitieve onderzoeksrapport van week 96 van onderzoek TMC114-C215 (An open label trial of TMC114/RTV in HIV-1 infected, treatment experienced subjects) moet ingediend worden. Het definitieve onderzoeksrapport van week 144 van onderzoek TMC114-C215 moet ingediend worden. Klinisch 7 Het cut-off Q onderzoeksrapport van onderzoek TMC114-C208 (An open label trial of TMC114/RTV in HIV-1 infected subjects who were randomized in the trials TMC114-C201, TMC114-C207 or in sponsor selected Phase I trials) moet ingediend worden. Klinisch 8 Het cut-off Q onderzoeksrapport van onderzoek TMC114-C209 (Open-label safety study of TMC114 in combination with low dose RTV and other ARVs in highly experienced HIV-1 infected patients with limited or no treatment options) moet ingediend worden. 30 april juli 2007 KW juli 2007 KW april 2007 KW december 2007 KW december december

24 Klinisch 9 De gegevens van de darunavir behandelingsarm die niet de kandidaat-nnrti (TMC125) krijgt, voor de volgende twee onderzoeken, moet ingediend worden: - het definitieve onderzoeksrapport van week 24 (primaire analyse) van onderzoek TMC125-C206 (A Phase III randomized, double-blinded, placebocontrolled trial to investigate the efficacy, tolerability and safety of TMC125 as part of an ART including TMC114/RTV and an investigatorselected OBR in HIV-1 infected subjects with limited to no treatment options) - het definitieve onderzoeksrapport van week 24 (primaire analyse) van onderzoek TMC125-C216 (A Phase III randomized, double-blinded, placebocontrolled trial to investigate the efficacy, tolerability and safety of TMC125 as part of an ART including TMC114/RTV and an investigatorselected OBR in HIV-1 infected subjects with limited to no treatment options) moet ingediend worden. 31 oktober

25 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 25

26 A. ETIKETTERING 26

27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS/ETIKET OP DE FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten darunavir 2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darunavir (als ethanolaat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat oranjegeel S (E110). 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 120 filmomhulde tabletten 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 27

28 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/ PARTIJNUMMER Batch: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking) prezista 300 mg 28

29 B. BIJSLUITER 29

30 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten darunavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3. Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u PREZISTA 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Wat is PREZISTA? PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw immuunsysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie. Waarvoor wordt het gebruikt? PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met hiv en die niet (voldoende) hebben gereageerd op andere antiretrovirale geneesmiddelen. PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het is dan ook belangrijk dat u aandachtig de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest. Met overige vragen over de voorgeschreven geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker. Gebruik PREZISTA niet: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of ritonavir. - als u ernstige leverproblemen heeft. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw leveraandoening ernstig is. Het kan nodig zijn dat u extra tests ondergaat. Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen: - astemizol of terfenadine (behandeling van allergische symptomen) - midazolam of triazolam (behandeling van slaapstoornissen en/of angst) 30

31 - cisapride (behandeling van bepaalde maagaandoeningen) - pimozide of sertindol (behandeling van psychische stoornissen) - moederkoornalkaloïden (zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine, gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn) - amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne (bepaalde hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag) - lovastatine en simvastatine (geneesmiddelen voor het verlagen van de cholesterol) - rifampicine ( geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose) - middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum) Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel. Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed. Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen. Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts. PREZISTA werd slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken. Vertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt. - Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken. - Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed verhogen. - Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren. - Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt. Herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen. - Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op bloedingen verhogen. - Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling van bepaalde infecties). - Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt. Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. 31

32 Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden hiervóór vermeld onder de titel Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:. In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren (bijv. NRTI s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers) en FI s (fusionremmers)). PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI s (proteaseremmers) getest. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op. Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt. Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt: - fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine (geneesmiddelen tegen epilepsie); - dexamethason (ontstekingsremmende geneesmiddelen). De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt. Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt: - felodipine, nifedipine, nicardipine (geneesmiddelen voor hartaandoeningen) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt. - warfarine (antistollingsmiddelen) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren. - hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom. - pravastatine, atorvastatine (geneesmiddelen die de cholesterol verlagen). Het gevaar voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is. - ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (geneesmiddelen voor uw immuunsysteem) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn dat uw arts bijkomende onderzoeken wil uitvoeren. - fluticasonpropionaat (geneesmiddelen tegen astma). Deze middelen mogen alleen worden gebruikt na een medische evaluatie en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden). De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt: - digoxine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen) - ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (geneesmiddelen tegen schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling - rifabutine (geneesmiddelen tegen bacteriële infecties) - sildenafil, vardenafil, tadalafil (geneesmiddelen tegen erectiestoornissen) - claritromycine (antibiotica) - paroxetine, sertraline (geneesmiddelen tegen depressie en angst) - methadon Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: Hoe wordt PREZISTA ingenomen? Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht. 32

33 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. 3. HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts. PREZISTA is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en adolescenten, aangezien het niet onderzocht is bij patiënten onder de 18 jaar. Aanwijzingen - De gebruikelijke dosering PREZISTA is twee tabletten tweemaal daags. - Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir. - Neem s ochtends twee tabletten van 300 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. - Neem s avonds twee tabletten van 300 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. - Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. - Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk. Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden: - druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in; - verwijder de losgeschroefde dop. Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft gebruikt dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel. Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf. Vaak voorkomende bijwerkingen (dit betekent dat minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten ze kunnen ervaren): 33