2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING. Elke filmomhulde tablet bevat bovendien Oranjegeel S (E110) en ponceau 4R aluminiumlak (E124).

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nabumeton Mylan 500 mg, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg nabumeton. Elke filmomhulde tablet bevat bovendien Oranjegeel S (E110) en ponceau 4R aluminiumlak (E124). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet De filmomhulde tabletten zijn roze/rode, biconvexe, capsulevormige filmomhulde tabletten, met een inscriptie NB500 aan de ene zijde en G op de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Nabumeton is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van zowel acute als chronische osteo-artritis en acute en chronische reumatoïde artritis waarbij een antiinflammatoire en analgetische behandeling nodig is Dosering en wijze van toediening Dosering Behandeling dient regelmatig te worden gecontroleerd en gestaakt wanneer een voordelige invloed niet wordt waargenomen of wanneer intolerantie optreedt. Indien gebruik gemaakt wordt van de laagste effectieve dosering, gedurende een zo kort mogelijke periode die nodig is om de symptomen te bestrijden, kunnen bijwerkingen tot een minimum beperkt blijven (zie rubriek 4.4). Volwassenen: De aanbevolen dagdosering bedraagt twee tabletten (1 g) gebruikt als een enkele dosis voor het slapen. Voor ernstige of aanhoudende klachten of tijdens acute aanvallen kan een extra ochtenddosering van één of twee tabletten (500 mg 1 g) worden gegeven. Pediatrische patiënten: Er zijn beperkte klinische gegevens in de pediatrische populatie. De veiligheid en effectiviteit van nabumeton bij kinderen onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Ouderen: Versie februari 2015 Pagina 1 van 13

2 De bloedspiegels kunnen hoger zijn bij ouderen; derhalve dienen NSAID s vooral bij deze groep met voorzichtigheid gebruikt te worden, omdat oudere patiënten gevoeliger zijn voor de bijwerkingen. Ouderen vertonen vaker bijwerkingen die gerelateerd zijn aan NSAID gebruik, met name gastro-intestinale bloeding en perforatie die mogelijk fataal kunnen zijn. Het wordt aanbevolen om te beginnen met 500 mg per dag, wat in de meeste gevallen voldoende verlichting geeft. De totale dagdosering dient de 1 g/dag niet te overschrijden. De laagste dosis waarbij een adequate, veilige klinische controle mogelijk is dient te worden gebruikt en voor de korst mogelijke periode. De patiënten dienen te worden gecontroleerd op gastro-intestinale bloedingen tijdens NSAID behandeling (zie rubriek 4.4.). Patiënten met nierafwijkingen Bij matige nierafwijkingen (creatinine klaring 30 tot 49 ml/min), is er een toename van 50% van ongebonden 6-methoxy-2-naftylacetaat (6-MNA) in het plasma en een verlaging van de dosis kan nodig zijn (zie rubriek 4.4 voor ernstige afwijkingen en advies voor het monitoren, en rubriek 4.5). Patiënten met leverafwijkingen De beschikbare informatie is beperkt tot enkelvoudige dosis studies. Bij patiënten met milde of matige leverafwijkingen zijn geen aanpassingen in de dosering nodig (zie rubriek 4.4 voor ernstige afwijkingen en advies voor het monitoren). Wijze van toediening Voor oraal gebruik. Nabumeton dient bij voorkeur te worden ingenomen met voedsel of na de maaltijd Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de overige in rubriek 6.1 vermelde bestanddelen. Nabumeton dient niet te worden gegeven aan patiënten met astma, urticaria of allergische reacties welke ontstaan zijn na het innemen van acetylsalicylzuur of andere NSAID s. Ernstige, in zeldzame gevallen fatale anafylactische reacties op NSAID s zijn bij deze patiënten gemeld. Nabumeton is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig leverfalen. Nabumeton is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van (2 of meer duidelijke episoden) een heroptredend of actief gastro-intestinale bloeding, perforatie of peptisch ulcer. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of perforatie, gerelateerd aan eerdere NSAID behandeling. Nabumeton is gecontra-indiceerd gedurende het derde trimester van de zwangerschap en bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6). Nabumeton is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig hartfalen en nierfalen (creatinineklaring <30 ml/min) en bij patiënten met cerebrovasculaire of andere bloedingen (zie rubriek 4.4) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Versie februari 2015 Pagina 2 van 13

3 Het gelijktijdige gebruik van nabumeton met NSAID s, inclusief selectieve cyclooxygenase-2 remmers, dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Indien gebruik gemaakt wordt van de minimale effectieve dosering, gedurende een zo kort mogelijke periode die nodig is om de symptomen te bestrijden, kunnen bijwerkingen tot een minimum beperkt blijven (zie rubriek 4.2, en gastro-intestinale en cardiovasculaire risico s hieronder). Van patiënten die langdurig behandeld worden, dient de behandeling met regelmatige intervallen heroverwogen te worden. Nabumeton behandeling moet gestopt worden wanneer er geen klinisch voordeel waargenomen wordt of wanneer de nadelen niet meer opwegen tegen de voordelen. Ouderen: Ouderen hebben een verhoogde frequentie van bijwerkingen met NSAID s, met name gastrointestinale bloedingen en perforatie die fataal kunnen zijn (zie rubriek 4.2). Wanneer een NSAID noodzakelijk wordt geacht, dient de laagste effectieve dosering te worden gebruikt en de patiënt dient te worden gecontroleerd voor gastro-intestinale bloeding. Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie: Gastro-intestinale bloedingen, ulceraties of perforatie, met fatale afloop zijn gemeld bij alle NSAID s op elk willekeurig tijdstip van de behandeling, met of zonder waarschuwingssignalen of een voorgeschiedenis van ernstige gastro-intestinale aandoeningen. Het risico op gastro-intestinale bloeding, ulceratie of perforatie is hoger bij een hogere dosis NSAID, bij patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweren, met name gecompliceerde met bloeding of perforatie (zie rubriek 4.3) en bij ouderen. Deze patiënten dienen te starten met een behandeling met een zo laag mogelijke dosering. Combinatie therapie met een beschermend middel (bijvoorbeeld misoprostol of protonpompremmers) dient te worden overwogen bij deze patiënten. Dit geldt ook voor patiënten die tegelijkertijd een lage dosis aspirine of andere middelen krijgen die de kans op gastro-intestinale problemen verhoogt (zie hieronder en rubriek 4.5). Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale toxiciteit, met name ouderen, dienen elke abnormale klacht in het maagdarmstelsel (in het bijzonder gastro-intestinale bloedingen), met name aan het begin van de behandeling, te melden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het risico op gastrotoxiciteit of bloedingen verhogen, zoals orale corticosteroïden, anticoagulantia zoals warfarine, NSAID s, SSRI s of anti-trombotica zoals acetylsalicylzuur (aspirine) en clopidogrel (zie rubriek 4.5). Wanneer gastro-intestinale bloedingen of ulceratie optreedt bij patiënten die nabumeton gebruiken, moet de behandeling gestaakt worden. NSAID's dienen uitsluitend met zorg te worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen (ulceratieve colitis, ziekte van Crohn) aangezien deze aandoeningen kunnen verergeren (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een actieve maagzweer, dienen artsen de mogelijke voordelen van de behandeling met nabumeton af te wegen tegen de mogelijke gevaren, een geschikte behandeling van de maagzweer te starten en de vooruitgang van de patiënt nauwkeurig te volgen. Cardiovasculaire en cerebrovasculaire effecten Patiënten met een geschiedenis van hypertensie en/of milde of gematigde vorm van congestief hartfalen zullen nauwlettend gecontroleerd en geadviseerd moeten worden, aangezien vochtretentie en oedeemvorming is gerapporteerd in relatie met een therapie met NSAID s. Versie februari 2015 Pagina 3 van 13

4 Gegevens uit klinisch onderzoek en epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van sommige NSAID s (in het bijzonder bij hoge doseringen en bij langdurig gebruik) geassocieerd kan worden met een klein toegenomen risico op trombose in de arteriën (bijvoorbeeld myocardinfarct of beroerte). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het risico hierop uit te sluiten voor nabumeton. Patiënten met hypertensie, die niet onder controle is, congestief hartfalen, vastgestelde ischemische hartziekte, perifere ziekte van de arteriën, en/of cerebrovasculaire ziekte dienen alleen behandeld te worden met nabumeton na zorgvuldige overweging. Dezelfde overweging dient gemaakt te worden voordat een langdurige behandeling wordt gestart bij patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte (bijvoorbeeld hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus en roken). In een review van gegevens uit klinisch onderzoek met nabumeton van zowel voor als na de registratie, waren de gemiddelde cumulatieve frequenties of gastro-intestinale perforaties, maagzweren of bloedingen (PUB s) bij patiënten die drie tot zes maanden waren behandeld, 1 jaar en 2 jaren respectievelijk 0,3%, 0,5% en 0,8%. Hoewel deze getallen lager zijn dan die toegeschreven aan andere NSAIDs, dient de voorschrijvend arts zich te realiseren dat deze bijwerkingen kunnen optreden, zelfs in afwezigheid van een eerdere maagaandoeningen. Ondanks de relatieve veiligheid van nabumeton op het maagdarmstelsel en de nieren, dient dit middel met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met: actieve bovenste gastro-intestinale ulceratie. Geschikte behandeling dient te worden opgestart voordat de behandeling met nabumeton wordt gestart. een geschiedenis van bovenste gastro-intestinale ulceratie. De patiënt dient te worden verteld symptomen te melden die wijzen op een maagzweer; andere behandelingen waarvan bekend is dat ze het risico op maagdarmzweren verhogen (zoals orale corticosteroïden); ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 30 ml/min): laboratoriumonderzoeken dienen te worden uitgevoerd voor de start van de behandeling en enkele weken erna. Aanvullende testen dienen te worden uitgevoerd indien nodig. Wanneer de nierfunctie verslechtert, rechtvaardigt dit het stoppen van de behandeling. Bij een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 49 ml/min) is een 50% toename van ongebonden 6-MNA in het plasma en een dosisverlaging is gegrond (zie rubriek 4.5); astma, urticaria of andere allergische reacties veroorzaakt door aspirine of andere NSAID s in het verleden. Omdat fatale astma-aanvallen zijn gemeld bij dit soort patiënten die NSAID s kregen dient de eerste toediening van nabumeton plaats te vinden onder medisch toezicht. vochtretentie, hypertensie en/of hartfalen. Omdat perifeer oedeem is gezien tijdens de behandeling met nabumeton, dient de patiënt gemonitord te worden voor exacerbatie van de bestaande aandoening en de juiste therapie dient te worden gestart. ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, inclusief exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn zeer zelden gemeld tijdens het gebruik van NSAID s (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het grootste risico te lopen aan het begin van de behandeling, de bijwerking start in de meeste gevallen binnen een maand na de start van de behandeling. Nabumeton dient te worden gestopt bij de eerste verschijnselen van huiduitslag, mucosale laesies en andere tekenen van overgevoeligheid; ernstig leverfalen. Zoals met andere NSAID s zijn abnormale leverfunctietests, zeldzame gevallen van geelzucht en leverfalen (sommige met fatale afloop) gemeld. Een patiënt met tekenen/symptomen die een leverdysfunctie of met een abnormale leverfunctietest tijdens nabumetontherapie dient te worden gecontroleerd op het Versie februari 2015 Pagina 4 van 13

5 ontwikkelen van een meer ernstige bijwerking op de lever. Nabumeton dient te worden gestopt als een dergelijke reactie optreedt. Verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid: Het gebruik van nabumeton kan de vruchtbaarheid van de vrouw beïnvloeden en wordt niet aanbevolen bij vrouwen die proberen zwanger te worden. Indien bij vrouwen het zwanger worden niet lukt, of wanneer zij vruchtbaarheidsonderzoeken ondergaan moet overwogen worden nabumeton te stoppen. NSAID s kunnen tekenen van infecties maskeren (koorts, pijn en zwelling). Gevallen van wazig zien of gezichtsverlies zijn gemeld tijdens het gebruik van NSAID s, inclusief nabumeton. Indien een patiënt gezichtsverlies of een gestoorde visus meldt, dient een oogonderzoek te worden uitgevoerd. Ademhalingsaandoeningen Voorzichtigheid is geboden indien nabumeton wordt toegediend aan patiënten die lijden aan, of met een voorgeschiedenis van bronchiaal astma, aangezien er meldingen zijn van bronchospasmen bij deze patiënten tijdens het gebruik van NSAID s. Cardiovasculair-, nier- en leverfalen: De toediening van een NSAID kan een dosisafhankelijke reductie van de prostaglandine vorming veroorzaken en nierfalen versnellen. Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn degenen die al een verslechterde nierfunctie hebben, hartfalen of een verslechterde leverfunctie hebben, en degenen die diuretica slikken en ouderen. De nierfunctie dient in deze patiënten gecontroleerd te worden (zie ook rubriek 4.3). SLE en gecombineerde bindweefselaandoeningen: Bij patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en gecombineerde bindweefselaandoeningen kan er een verhoogd risico zijn op aseptisch meningitis (zie rubriek 4.8). Hulpstoffen waarschuwing (Allergische reacties): Nabumeton bevat de kleurstoffen Oranjegeel S (E110) en ponceau 4R aluminiumlak (E124) welke allergische reacties kunnen veroorzaken Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Van nabumeton is aangetoond een interactie te hebben met de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen leidend tot potentiële bijwerkingen. Zorgvuldigheid dient te worden genomen bij patiënten die met één van de volgende geneesmiddelen behandeld worden: Corticosteroïden: er is een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie of bloeding wanneer corticosteroïden met NSAID's worden ingenomen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Anticoagulantia: NSAID s kunnen het effect van anticoagulantia vergroten met als gevolg een verhoogd risico op bloeding. Gelijktijdig gebruik van warfarine, heparine of andere anticoagulantia wordt niet geadviseerd, tenzij onder directe medische supervisie (zie rubriek 4.4). Antistollingsmiddelen en serotonineheropnameremmers (SSRI s): toegenomen risico op gastro-intestinale bloeding (zie rubriek 4.4). Versie februari 2015 Pagina 5 van 13

6 Tacrolimus: mogelijk verhoogd risico op nefrotoxiciteit wanneer NSAIDs worden gegeven samen met tacrolimus. Zidovudine: verhoogd risico op haemologische toxiciteit wanneer NSAIDs worden gegeven met zidovudine. Er is bewezen dat er een verhoogd risico is op hemartrose en hematomen bij HIV (+) hemofiliepatiënten die gelijktijdig behandeld werden met zidovudine en ibuprofen. Andere analgetica waaronder cyclooxygenase-2 selectieve remmers: vermijd het gelijktijdig gebruik van twee of meer NSAID's (inclusief aspirine) aangezien dit het risico op bijwerkingen vergroot (zie rubriek 4.3). Diuretica en andere antihypertensiva: zoals remmers van het angiotensineconvertingenzym (ACE-remmers) en angiotensine receptorantagonisten (ARA) kunnen een verminderd effect hebben wanneer ze gelijktijdig met NSAID s worden toegediend. Bij sommige personen (zoals ouderen of gedehydrateerde patiënten) kan die tot verdere afname van de nierfunctie leiden en mogelijk tot acuut nierfalen. Deze patiënten dienen te worden gehydrateerd en frequent te worden gecontroleerd. Er bestaat een mogelijk risico op hyperkaliëmie indien kaliumsparende diuretica gelijktijdig gebruikt worden met nabumeton. Hartglycosiden: NSAID's kunnen hartfalen verergeren, de GFR verminderen en de plasmaspiegels van de glycosiden verhogen. Lithium: een verminderde eliminatie van lithium komt voor wanneer NSAID's gelijktijdig worden toegediend en lithium toxiciteit kan ontstaan. Methotrexaat: een aantal NSAID's lieten verhoogde plasmaspiegels van methotrexaat zien (geassocieerd met een verminderde renale eliminatie van methotrexaat en mogelijk competitie voor de plasma-eiwitbindingsplaatsen) en zo mogelijk methotrexaat-toxiciteit induceren. Ciclosporine: NSAID's verhogen het risico op nefrotoxiciteit met dit geneesmiddel. Aminoglycosiden: Gelijktijdige toediening van aminoglycosiden kan leiden tot een vermindering in nierfunctie, verminderde eliminatie van aminoglycosiden en verhoogde plasmaconcentraties bij gevoelige personen. Mifepriston: NSAIDs dienen niet te worden gebruikt gedurende 8-12 dagen na de toediening van mifepriston aangezien NSAID's de werking van mifepriston kunnen verminderen. Probenecide: reductie in het metabolisme van nabumeton en een reductie in de eliminatie van nabumeton en metabolieten. Orale hypoglycemische middelen: remming van het metabolisme van sulfonylureumderivaten, verlengde halfwaardetijd en verhoogd risico op hypoglykemie. Chinolon-antibiotica: dierproeven laten zien dat NSAID's het risico op convulsies verhogen gerelateerd aan chinolon-antibiotica. Patiënten die NSAIDs en chinolonen nemen, kunnen een verhoogd risico op het ontwikkelen van convulsies hebben. Alcohol, bifosfonaten, oxpentifylline (pentoxyfilline) en sulfinpyrazon kunnen de gastrointestinale bijwerkingen en het risico op bloeden of zweren vergroten. Daar de belangrijkste circulerende metaboliet van nabumeton een zeer hoge plasmabinding heeft, dienen patiënten die andere eiwitgebonden geneesmiddelen zoals sulfonamides, Versie februari 2015 Pagina 6 van 13

7 hydantoïne-anticonvulsiva, orale anticoagulantia en sulfonylureumderivaten ontvangen, te worden gemonitord op symptomen van overdosering. Doseringen dienen te worden aangepast indien noodzakelijk. De volgende vrij verkrijgbare middelen hebben geen effect op het metabolisme en de biologische beschikbaarheid van nabumeton: paracetamol, cimetidine, antacida met aluminiumhydroxide. Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd tussen nabumeton en de hierboven vermelde middelen. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer deze middelen gelijktijdig worden gebruikt Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is geen ervaring tijdens klinische studies met het gebruik van nabumeton tijdens zwangerschap bij mensen. Remming van prostaglandine synthese kan nadelig effect hebben op de zwangerschap en/of de embryonale of foetale ontwikkeling. Gegevens van epidemiologische studies suggereren een verhoogd risico op miskramen en/of hartafwijkingen en gastroschisis na gebruik van prostaglandine synthese remmers tijdens het begin van de zwangerschap. Het absolute risico op hartafwijkingen werd verhoogd van minder dan 1% naar ongeveer 1,5%. Er wordt aangenomen dat het risico hoger is met hoger dosis en langere duur van de behandeling. Bij dieren werd aangetoond dat toediening van prostaglandine synthese remmers leidde tot verhoogde pre- en postimplantatie verlies en embryonale-foetale dood. Ook zijn er meldingen geweest van hogere incidentie van verschillende malformaties, waaronder cardiovasculair, bij dieren die een prostaglandine synthese remmer toegediend kregen tijdens de organogenetische periode. Tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap, dient nabumeton niet toegediend te worden tenzij duidelijk noodzakelijk. Wanneer nabumeton wordt gebruikt door een vrouw die zwanger wil worden of tijdens het eerste of tweede trimester van de zwangerschap, dient de dosering zo laag mogelijk te houden te worden en de duur van de behandeling zo kort mogelijk. Tijdens het derde trimester van de zwangerschap zorgen alle prostaglandine synthese remmers voor blootstelling van de foetus aan: - cardiopulmonaire toxiciteit (met premature sluiting van de ductus arteriosus en pulmonaire hypertensie); - nier disfunctie, die kan ontwikkelen tot nierfalen met oligo-hydroamniose. De moeder en pasgeborene, aan het eind van de zwangerschap aan: - mogelijke verlenging van de bloedingstijd, een anti-aggregaten effect dat zelfs kan gebeuren bij erg lage dosering; - remming van de baarmoedersamentrekkingen leidend tot vertraagde of verlengde bevalling. Daarom is nabumeton gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap. Borstvoeding Er is geen ervaring tijdens klinische studies met het gebruik van nabumeton tijdens borstvoeding. Het is niet bekend of nabumeton wordt uitgescheiden in de moedermelk; hoewel 6-methoxy-2-nafthylacetaat (6NMA) wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Door de mogelijke ernstige bijwerkingen door nabumeton bij kinderen die borstvoeding krijgen, dient een beslissing te worden genomen of de borstvoeding dient te Versie februari 2015 Pagina 7 van 13

8 worden gestaakt of het gebruik van het geneesmiddel, waarbij het belang van het geneesmiddel voor de moeder in ogenschouw moet worden genomen. Vruchtbaarheid Zie rubriek 4.4 ten aanzien van de vruchtbaarheid bij vrouwen Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Duizeligheid en verwardheid zijn gemeld tijdens het gebruik van nabumeton. Andere bijwerkingen zoals sufheid, vermoeidheid en visusstoornissen zijn mogelijk na inname van NSAIDs. Indien dit het geval is, dient de patiënt te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te gebruiken Bijwerkingen Bijwerkingen zijn gerangschikt op systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1,000 tot <1/100), zelden ( 1/10,000 tot <1/1,000) en zeer zelden (<1/10,000), onbekend (op basis van de beschikbare gegevens kan de frequentie niet worden vastgesteld). Zeer vaak, vaak en soms voorkomende bijwerkingen werden voornamelijk uit klinische onderzoeksgegevens bepaald. Bij de bepaling van de frequenties werd niet gecorrigeerd voor het voorkomen bij de placebo- of vergelijkende groep. Zelden en zeer zelden voorkomende bijwerkingen werden over het algemeen uit spontane meldingen gehaald. Infecties en parasitaire aandoeningen: Onbekend: aseptische meningitis (vooral bij patiënten met een bestaande auto-immuunaandoening, zoals systemische lupus erythematosus, gemengd bindweefselaandoening), met symptomen zoals stijve nek, hoofdpijn, braken, koorts en desoriëntatie (zie rubriek 4.4). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Zeer zelden: trombocytopenie. Onbekend: neutropenie, agranulocytose, leukopenie, menorragie, anemie (waaronder aplastische anemie en hemolytische anemie). Immuunsysteemaandoeningen: Zeer zelden: anafylaxie, anafylactoïde reacties. Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na behandeling met NSAID s inclusief nabumeton. Deze kunnen bestaan uit (a) niet specifieke allergische reacties en anafylaxie, (b) ademhalingsstelsel reactiviteit waaronder astma, verergerde astma, bronchospasmen of dyspneu, of (c) verschillende huidaandoeningen waaronder huiduitslag van verschillende types, pruritus, urticaria, purpura, angio-oedeem en meer sporadisch bullous dermatose (inclusief epidermale necrolyse, erythema multiforme en exfoliatieve dermatitis). Psychische stoornissen: Soms: verwardheid, nervositeit, insomnia. Onbekend: depressie, hallucinaties. Zenuwstelstelaandoeningen: Soms: somnolentie, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, optische neuritis. Onbekend: slaperigheid. Oogaandoeningen: Versie februari 2015 Pagina 8 van 13

9 Soms: Onbekend: abnormale visie, oogaandoeningen. verminderd zicht. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: tinnitus, ooraandoeningen. Onbekend: vertigo. Hartafwijkingen: Onbekend: hypertensie, hartfalen. Bloedvataandoeningen: Onbekend: toegenomen bloeddruk. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, ademhalingsstelselaandoening, epistaxis. Zeer zelden: interstitiële pneumonitis. Onbekend: astma, verergerde astma, bronchospasmen. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: diarree, obstipatie, dyspepsie, gastritis, nausea, buikpijn, flatulentie. Soms: duodenale zweer, gastro-intestinale bloeding, maagzweer, gastro-intestinale aandoeningen, melena, braken, stomatitis, droge mond. Zeer zelden: pancreatitis. Gastro-intestinaal: de meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinaal van aard. Peptische zweren, perforatie of gastro-intestinale bloedingen, soms fataal, kan met name bij ouderen optreden (zie rubriek 4.4). Misselijkheid, braken, diarree, flatulentie, obstipatie, dyspepsie, abdominale pijn, melena, hematemesis, droge mond, fecaal bloedverlies, ulceratieve stomatitis, exacerbatie van colitis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.4) zijn gemeld na gebruik. Minder frequent is gastritis gemeld. Pancreatitis is zeer zelden gemeld. Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: leverfalen, geelzucht. Onbekend: abnormale leverfunctie, hepatitis. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag, pruritus. Soms: fotosensitiviteit, urticaria, zweten. Zeer zelden: bullous reacties inclusief toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme, angio-oedeem, pseudoporfyrie, alopecia. Onbekend: Purpura. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myopathie. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: urinewegaandoeningen. Zeer zelden: nierfalen, nefrotisch syndroom. Onbekend: interstitiële nefritis. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Zeer zelden: menorragie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Versie februari 2015 Pagina 9 van 13

10 Vaak: Soms: Onbekend: Onderzoeken: Soms: oedeem asthenie, vermoeidheid. malaise. verhoogde leverfunctiewaarden. Oedeem, hypertensie en hartfalen zijn gemeld in relatie tot behandeling met NSAIDs. Klinisch onderzoek en epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van sommige NSAID s (met name bij hoge doseringen en bij langdurige behandeling) geassocieerd kan worden met een verhoogd risico op arteriële trombotische gebeurtenissen (bijvoorbeeld myocard infarct, hersenbloeding en dood)(zie rubriek 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: Overdosering Verschijnselen en symptomen Symptomen bestaan uit hoofdpijn, misselijkheid, braken, epigastrische pijn, gastro-intestinale bloedingen, zelden diarree, desoriëntatie, opgewondenheid, coma, sufheid, duizeligheid, hypotensie, tinnitus, flauw vallen en vaak convulsies. In ernstige vergiftigingsgevallen kunnen nierfalen en leverbeschadiging optreden. Behandeling Er is geen specifiek antidotum en de actieve metaboliet 6-MNA is niet dialyseerbaar. Patiënten dienen symptomatisch te worden behandeld, zoals vereist. Binnen 1 uur na inname van een potentieel toxische hoeveelheid, moet toediening van actieve kool te worden overwogen. Als alternatief, dient bij volwassenen maagspoeling te worden overwogen binnen 1 uur na inname van een levensbedreigende overdosering. Er moet opgelet worden dat een goede urineproductie aanwezig is. Nier- en leverfunctie moet nauwlettend in de gaten gehouden worden. De patiënten dienen tenminste 4 uur na inname van potentieel toxische hoeveelheden in geobserveerd te worden. Frequente of verlengde convulsies moeten behandeld worden met intraveneus diazepam. Andere maatregelen kunnen nodig zijn afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: andere niet-sferoïdale ontstekingsremmende en anti reumatische geneesmiddelen, ATC code: M01AX01. Versie februari 2015 Pagina 10 van 13

11 Nabumeton is een niet-zure, niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel en is een relatief zwakke remmer van de prostaglandinesynthese. Een opvallend kenmerk van farmacologie bij dieren is het ontbreken van een effect op het maagslijmvlies. Nabumeton heeft een zwak effect op bloedplaatjesaggregatie die wordt veroorzaakt door collageen en geen effect op de bloedingstijd. Bij mensen is een lagere frequentie van peptische zweren, bloedingen of perforatie gemeld in vergelijking met andere NSAIDs. Na absorptie uit het maagdarmstelsel wordt nabumeton snel gemetaboliseerd in de lever tot de belangrijkste actieve metaboliet, 6- methoxy-2-naftylazijnzuur (6-MNA), een sterke remmer van de prostaglandinesynthese Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Nabumeton wordt bijna in zijn geheel geabsorbeerd door het maagdarmstelsel, maar het metabolisme tijdens de eerste passage is uitgebreid, en geen onveranderd nabumeton wordt gevonden in het plasma. De absorptiegraad wordt verhoogd door gelijktijdig gebruik van voedsel of melk. De totale hoeveelheid van de actieve metaboliet in het plasma is onveranderd. In-vivo studies suggereren dat 6-MNA geen enterohepatische circulatie ondergaat. De biologische beschikbaarheid van 6-MNA na toediening van nabumeton is ongeveer 35% (23-52%). De maximum plasma hoeveelheid van 6-MNA wordt bereikt na ongeveer 3 (1-12) uur na dosering. Distributie 6-MNA bindt sterk aan plasma eiwitten (>99%). De vrije fractie is afhankelijk van de totale concentratie van 6-MNA en is proportioneel met de dosering in de range 1-2 g. De vrije fractie is 0,2-0,3% bij een dagelijkse dosering van 1 g. Omdat het sterk aan eiwitten bindt, kan 6-MNA niet worden gedialyseerd. Na intraveneuze toediening, is een distributievolume gemeten van 7,5 (6,8-8,4) l en een klaring van 4,4 (1,0-6,9) ml/min. Studies bij ratten met intraveneus nabumeton tonen aan dat het snel door het lichaam wordt gedistribueerd, in overeenstemming met het zeer lipofiele karakter. Het wordt gedistribueerd naar ontstoken weefsel en passeert de placenta naar het foetaal weefsel. Het wordt gevonden in de melk van borstvoeding gevende vrouwen. Biotransformatie 6-MNA wordt door metabolisme geëlimineerd, voornamelijk door conjugatie met glucuronzuur en door O-demethylering gevolgd door conjugatie. Eliminatie De belangrijkste excretieroute is via de urine. De plasma eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer één dag bij de mens. Ouderen De steady-state plasma concentratie bij ouderen is gewoonlijk hoger en de halfwaardetijd langer (29,8 ± 8,1 uur) dan bij jongere gezonde individuen, maar de verschillende intervallen overlappen voor een groot gedeelte. Nierafwijkingen Bij patiënten met ernstige nierafwijkingen (creatinine klaring <30 ml/min) steeg de gemiddelde waarde van halfwaardetijd van 6-MNA tot ongeveer 40 uur en de plasmawaarden zijn 30% hoger dan bij ouderen. Bij patiënten die dialyse ondergingen was de steady-state plasma concentratie van de actieve metaboliet gelijk aan de waarden die gezien werd bij gezonde individuen Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Versie februari 2015 Pagina 11 van 13

12 Er zijn geen relevante preklinische veiligheidsgegevens voor de voorschrijver, die additioneel zijn aan die gegevens die reeds in andere rubrieken van de Samenvatting van de Productkenmerken zijn beschreven. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Natriumlaurylsulfaat Saccharinenatrium Hypromellose Natriumzetmeelglycollaat (type A) Magnesiumstearaat De filmomhulling bevat: Hypromellose Titaandioxide (E171) Ponceau 4R aluminiumlak (E124) Oranjegeel S (E110) Macrogol Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing Houdbaarheid 3 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Blisters: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Flacons: houd de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht Aard en inhoud van de verpakking Verpakkingen met PVdC gecoate PVC blisterstrips met aluminiumfoliesluiting en polypropyleen flacons met verzegelde polyethyleensluiting met een optionele polyethyleen ullage filler. Beschikbaar in verpakkingen van 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 168 en 250. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Versie februari 2015 Pagina 12 van 13

13 Mylan B.V. Dieselweg LB Bunschoten 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste verlening van de vergunning: 25 juli 2001 Hernieuwing van de vergunning: 15 maart DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken : 4.3, 4.4, 4.5, 4.6 en 4.8: 10 augustus 2015 Versie februari 2015 Pagina 13 van 13