BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kaletra zachte capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke Kaletra zachte capsule bevat 133,3 mg lopinavir gecoformuleerd met 33,3 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker. Voor hulpstoffen, zie sectie FARMACEUTISCHE VORM Zachte capsules. De capsules zijn oranje met een zwarte indruk van [Abbott logo] en PK. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kaletra is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De meeste ervaring met Kaletra is afkomstig van het gebruik van het product bij antiretrovirale therapie bij naïeve patiënten. Gegevens bij patiënten die reeds in sterke mate met proteaseremmers zijn behandeld, zijn beperkt. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra heeft gefaald. De keuze om met HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerdop individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie secties 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik en 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIVinfectie. Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra is 3 capsules tweemaal daags in te nemen met voedsel. De drank is beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken. Gebruik bij kinderen (2 jaar en ouder): de aanbevolen dosering Kaletra voor kinderen met een lichaamsoppervlak van 1,3 m 2 of groter is 3 capsules tweemaal daags in te nemen met voedsel. Voor kinderen met een lichaamsoppervlak* kleiner dan 1,3 m 2 wordt gebruik van de drank van Kaletra aanbevolen (raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank). * Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking: LO (m 2 ) = (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600) 2

3 Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Verminderde leverfunctie: Kaletra dient met zorg te worden gebruikt bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie. Kaletra dient niet te worden gegeven aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie secties 4.3 Contra-indicaties en 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Verminderde nierfunctie: Doseringsaanpassing is niet nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra wordt gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). 4.3 Contra-indicaties Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor lopinavir, ritonavir of één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn astemizol, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodaron, ergot-alkaloiden, (b.v. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine). Kaletra remt tevens CYP2D6 in vitro maar in mindere mate dan CYP3A. De klinische relevantie van deze remming is nog niet onderzocht. In afwachting van verdere informatie, dient Kaletra niet te worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6-metabolisme en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Deze geneesmiddelen zijn o.a. flecainide en propafenon (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Patiënten diemet Kaletra worden behandeld dienen geen produkten te gebruiken die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat wordt verwacht dat gelijktijdige toediening de plasmaconcentraties van Kaletra verlaagt. Dit kan resulteren in verlies van therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Rifampicine dient niet te worden gebruikt in combinatie met Kaletra omdat gelijktijdige toediening grote dalingen in lopinavirconcentraties kan veroorzaken, die op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verminderen (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Patiënten met reeds bestaande afwijkingen Lopinavir en ritonavir worden voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever, en toegenomen plasmaconcentraties worden verwacht bij patiënten met verminderde leverfunctie. Er zijn geen gegevens bekend van deze patiënten en specifieke doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gegeven (zie sectie 4.3 Contra-indicaties). Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse. 3

4 Er bestaat mogelijk een verhoogd risico op transaminaseverhogingen bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, en daarom is voorzichtigheid geboden bij de toediening van Kaletra. Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding. Lipideverhogingen Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms duidelijke) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglycerides. Triglyceride- en cholesteroltesten dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de Kaletra-therapie en met periodieke intervallen gedurende de therapie. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hoge uitgangswaarden en een geschiedenis van lipide-afwijkingen. Lipide-afwijkingen dienen op een klinisch juiste wijze te worden behandeld (zie ook sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie voor aanvullende informatie over mogelijke interacties met HMG-CoA-reductase remmers). Pancreatitis Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten met vergevorderde HIV lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis. Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie sectie 4.8 Bijwerkingen). Hyperglykemie "New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiënten die proteaseremmers kregen. Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose. Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen waarvan sommigen therapie vereisten met middelen die zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Vetredistributie & metabole afwijkingen Gecombineerde antiretrovirale therapie, inclusief behandelingen die een proteaseremmer bevatten, is bij sommige patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet. Proteaseremmers worden ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie en hyperglykemie. Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van klinische tekenen van een herverdeling van vet. Meting van serumlipiden en bloed-glucose dient overwogen te worden. De mechanismen van deze effecten en de gevolgen op lange-termijn, zoals een verhoogd risico van cardiovasculaire aandoeningen, zijn op dit moment onbekend (zie sectie 4.8 Bijwerkingen). Interacties met geneesmidddelen Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A, en in mindere mate CYP2D6. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentratiesverhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A, en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door 4

5 CPY2D6. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie secties 4.3 Contraindicaties en 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht wanneer sildenafil wordt voorgeschreven aan patiënten die Kaletra krijgen. Aangenomen wordt dat gelijktijdige toediening van Kaletra met sildenafil de sildenafilconcentraties substantieel zal verhogen en resulteren kan in een toename van de met sildenafil-geassocieerde bijwerkingen inclusief hypotensie, syncope, verandering in het gezichtsvermogen en verlengde erecties (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn sterk afhankelijk van CYP3A voor hun metabolisme, vandaar dat gelijktijdig gebruik van Kaletra met simvastatine of lovastatine niet wordt aanbevolen vanwege een toegenomen risico van myopathie inclusief rhabdomyolyse. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine of cerivastatine, welke in mindere mate worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer wordt aangegeven, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie secties 4.8 Bijwerkingen en 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Rifampicine dient niet te worden gebruikt in combinatie met Kaletra omdat dit grote verlagingen in lopinavirconcentraties kan veroorzaken welke op hun beurt het therapeuthische effect van lopinavir significant kunnen verlagen (zie secties 4.3 Bijwerkingen en 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Orale anticonceptiemiddelen: aangezien de concentraties van ethinyloestradiol kunnen worden verlaagd, moeten alternatieve of aanvullende anticonceptiemaatregelen worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden toegediend (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Anders Het gebruik van Kaletra wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet. Het vermindert het risico HIV door te geven aan anderen via sexueel contact of bloedcontaminatie niet. Passende voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met HIV of AIDS samenhangende ziekten. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra heeft gefaald. Er zijn lopende studies om het nut van mogelijke "salvage"-therapieregimes verder vast te stellen (b.v. amprenavir of saquinavir). Op dit moment zijn er weinig gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij patiënten die ervaring hebben met proteaseremmers. Kaletra zachte capsules bevatten sunset geel [E110] als hulpstof, wat een allergische reactie kan veroorzaken. Allergie komt meer voor bij die mensen die allergisch zijn voor aspirine. 5

6 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6 in vitro maar in minder mate dan CYP3A. De klinische relevantie van deze remming is niet onderzocht. Kaletra remt CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie sectie 4.3 Contra-indicaties). In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in sectie 4.3 Contra-indicaties. Antiretrovirale middelen Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra werd gegeven alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen in klinische studies. Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine toe te dienen op een lege maag; daarom dient didanosine te worden gegeven één uur voor of twee uur na Kaletra (gegeven met voedsel). De gastroresistente formulering van didanosine dient tenminste twee uur na een maaltijd te worden toegediend Zidovudine en abacavir: Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir te verlagen. De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): Nevirapine: er bleken geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir aanwezig te zijn bij gezonde vrijwilligers gedurende de gelijktijdige toediening van nevirapine en Kaletra. Resultaten van een studie met HIV-positieve kinderen lieten een verlaging zien in de lopinavirconcentraties bij gecombineerde toediening met nevirapine. Er wordt verwacht dat het effect van nevirapine bij HIVpositieve volwassenen gelijk is aan dat in kinderen en dat de lopinavirconcentraties verlaagd kunnen zijn. De klinische significantie van de farmacokinetische interactie is onbekend. Er kan geen formele aanbeveling worden gegeven over de doseringsaanpassing wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met nevirapine. Echter, gebaseerd op klinische ervaring, kan een verhoging van de dosis Kaletra naar 533/133 mg (4 capsules) tweemaal daags overwogen worden wanneer gelijktijdig nevirapine wordt toegediend, met name bij patiënten bij wie verminderde lopinavir gevoeligheid waarschijnlijk is. Efavirenz: wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met efavirenz en twee nucleoside reverse transcriptase-remmers in patiënten die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, leverde het verhogen van de dosis Kaletra met 33,3 % van 400/100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/133 mg (4 capsules) tweemaal daags vergelijkbare plasmaconcentraties van lopinavir op vergeleken met historische gegevens van 400/100 mg Kaletra (3 capsules) tweemaal daags. Doseringsverhoging van Kaletra van 400/100 mg (3 capsules) tweemaal daags naar 533/133 mg Kaletra (4 capsules) tweemaal daags dient overwogen te worden wanneer het gelijktijdig wordt 6

7 toegediend met efavirenz. Voorzichtigheid is geboden aangezien deze doseringsaanpassing onvoldoende kan zijn in sommige patiënten. Protease remmers: Van Kaletra wordt verwacht dat het de concentraties van de HIV-proteaseremmers indinavir, nelfinavir en saquinavir doet toenemen. De farmacokinetische resultaten van een enkelvoudige dosis indinavir en saquinavir verkregen bij gezonde vrijwilligers na tenminste 10 dagen tweemaal daags Kaletra 400/100 mg werden vergeleken met de historische gegevens bij HIV-geïnfecteerde patiënten. Vanwege beperkingen in de studie-opzet is het niet mogelijk om definitieve doseringsaanbevelingen te maken. Echter, gebaseerd op deze vergelijkingen, kunnen indinavir 600 mg tweemaal daags en sanquinavir 800 mg tweemaal daags, wanneer gelijktijdig toegediend met Kaletra 400/100 mg tweemaal daag een vergelijkbare AUC en een hogere C min produceren in vergelijking met het vastgestelde klinisch doseringsschema. Wanneer gelijktijdig toegediend met een additionele 100 mg ritonavir tweemaal daags, nam de lopinavir AUC toe met 33 % en C min nam toe met 64 % vergeleken met Kaletra 400/100 mg (3 capsules) tweemaal daags. Geschikte doseringen van HIVproteaseremmers in combinatie met Kaletra betreffende veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld. Andere geneesmiddelen: Anti-arrhythmica (amiodaron, bepridil, systemisch lidocaïne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd indien gelijktijktijdig toegediend met Kaletra. Voorzichtigheid is geboden en het controleren van therapeutische concentraties, indien mogelijk, wordt aanbevolen. Anticoagulantia: Warfarineconcentraties kunnen worden beïnvloed indien gelijktijdig toegediend met Kaletra. Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) te controleren. Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (b.v. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. HMG-CoA reductaseremmers: Het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A- metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden toegediend. Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen. Atorvastatine en cerivastatine zijn minder afhankelijk van CYP3A4 voor metabolisme. Wanneer atorvastatine gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddeld 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de C max en AUC van atorvastatine waargenomen. Indien gebruikt met Kaletra, dienen de laagst mogelijke doses atorvastatine en cerivastatine te worden toegediend. Resultaten uit een interactiestudie met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4, en interacties worden niet verwacht met Kaletra. Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen. Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen. Sildenafil: gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil met ritonavir 500 mg tweemaal daags in "steady-state" resulteerde in een 1000% toename in deplasma-auc van sildenafil. Op basis van deze gegevens, wordt gelijktijdig gebruik van sildenafil met Kaletra niet aanbevolen en in geen geval dient de startdosering van sildenafil 25 mg overschreden te worden binnen 48 uur (zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). 7

8 Cyclosporine en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd indien toegediend in combinatie met Kaletra. Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de bloed-concentraties van deze producten zijn gestabiliseerd. Ketoconazol en itraconazol: serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra. Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen. Claritromycine: matige toenames in de AUC van claritromycine worden verwacht indien het gelijktijdig wordt toegediend met Kaletra. Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Methadon: het is aangetoond dat Kaletra de serumconcentraties van methadon verlaagt. Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon te controleren. Orale anticonceptiemiddelen: aangezien de concentraties van ethinyloestradiol kunnen worden verlaagd, moeten alternatieve of aanvullende anticonceptiemaatregelen worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden toegediend. Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden toegediend gedurende 10 dagen, waren de C max en AUC van rifabutine (oorspronkelijk geneesmiddel en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd. Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met 75 % ( i.e.150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt toegediend met Kaletra. Verdere verlaging kan noodzakelijk zijn. Rifampicine: wegens grote verlagingen van de lopinavirconcentratiesdient rifampicine niet in combinatie met Kaletra te worden gebruikt (zie secties 4.3 Contra-indicaties en 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). St. Janskruid: patiënten die Kaletra ontvangen, dienen niet tegelijkertijd produkten te gebruiken die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, aangezien wordt verwacht dat dit zal resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van Kaletra. Dit effect wordt mogelijk veroorzaakt door een inductie van CYP3A4 en kan resulteren in verlies van therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie (zie sectie 4.3 Contra-indicaties). Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen. In proefdierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie sectie 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. HIV-geïnfecteerde vrouwen moeten onder geen beding hun kinderen borstvoeding geven om de transmissie van HIV te vermijden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op het vermogen auto te rijden of machines te bedienen. 8

9 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiënten in fase II/III klinsiche studies waarvan 442 een dosis ontvingen van 400/100 mg (3 capsules) tweemaal daags. In sommige studies was Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine. De meest voorkomende bijwerking samenhangend met de behandeling met Kaletra was diarree, en kwam voor bij ongeveer 14 % van de patiënten en was over het algemeen mild tot matig van ernst. Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 2,5 % (naïve patiënten) en 8 % (ervaren patiënten) over een periode van 24 weken. Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: secties pancreatitis en lipiden). VOLWASSENEN Bijwerkingen ( 2 % patiënten): De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd bij 2 % van de patiënten: diarree 14 %, misselijkheid 6 %, braken 2 %, buikpijn 2,5 %, asthenie 4 % en hoofdpijn 3 %. Laboratoriumafwijkingen Duidelijke klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gerapporteerd bij 2 % van de patiënten zijn: verhoogd glucose (2,5 %), verhoogde SGOT/AST (2 %), verhoogde SGPT/ALT (2 %), verhoogd GGT (9 %), verhoogd totaal cholesterol (8,5 %) en verhoogde triglycerides (8 %) (zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: secties pancreatitis en lipiden). Voor lipideverhogingen wordt elk van deze reacties als gebruikelijk beschouwd. Bijwerkingen (1-2 % patiënten): Jeuk, abnormale ontlasting, slapeloosheid worden als gebruikelijk beschouwd (komt voor bij 1-2 %). Bijwerkingen (< 1 % patiënten) hieronder weergegeven per lichaamssysteem: Aandoeningen van het bloed en lymfevatenstelsel: anemie, leukopenie en lymfadenopathie. Endocriene aandoeningens: syndroom van Cushing en hypothyroïdie. Stofwisselings- en voedingsstoornissen : avitaminose, dehydratie, oedeem, verlaagde glucosetolerantie, melkzuuracidose, obesitas, perifeer oedeem en gewichtsverlies. Aandoeningen van het zenuwstelsel: abnormale dromen, agitatie, amnesie, angst, ataxia, verwarring, depressie, duizeligheid, dyskinesie, emotionele labiliteit, encephalopathie, hypertonie, slapeloosheid, verlaagd libido, zenuwachtigheid, neuropathie, paresthesie, perifere neuritis, slaperigheid overdag, abnormale gedachten en tremor. Zintuigen: abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking, otitis media, smaakverandering en tinnitus. Aandoeningen van het hart- en vaatstelsel: hypertensie, palpitatie, tromboflebitis en vasculitis. Aandoeningen van het ademhalinsstelsel: bronchitis, dyspnoea, longoedeem en sinusitis. Aandoeningen van het maag-darmstelsel: abnormale ontlasting, anorexia, cholecystitis, constipatie, droge mond, dyspepsie, dysfagie, enterocolitis, oprispingen, oesofagitis, faecale incontinentie, flatulentie, gastrointestinale afwijkingen, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagische colitis, verhoogde eetlust, pancreatitis (zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik: secties pancreatitis en lipiden), sialoadenitis, stomatitis en ulceratieve stomatitis. Aandoeningen van huid en onderhuid: acne, alopecia, droge huid, exfoliatieve dermatitis, furunculose, maculopapillaire uitslag, nagelafwijking, pruritis, benigne huidneoplasma, verkleuring van de huid en zweten. Aandoening van skeletspieren en botten: arthralgie, arthrose en myalgie. 9

10 Aandoeningen van de geslachtsorganen en urinewegen: abnormale ejaculatie, gynecomastie, mannelijk hypogonadisme, niercalculus en urine-abnormaliteit. Andere: rugpijn, borstpijn, substernale borstpijn, rillingen, cystes, verhoogde spiegel van werkzaam bestanddeel, oedeem van het gezicht, koorts, griepsyndroomen-malaise. KINDEREN Bij kinderen van 2 jaar en ouder, is de aard van het veiligheidsprofiel gelijk aan dat bij volwassen patiënten. Huiduitslag (2 %) was de enige geneesmiddelgerelateerde bijwerking van matige of ernstige intensiteit bij 2 % van de kinderen die tot 24 weken lang behandeld zijn met combinatietherapie met Kaletra. Bij 1 % van de kinderen werden allergische reactie, constipatie, droge huid, koorts, hepatomegalie, smaak-verandering en braken gerapporteerd. Duidelijke klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gerapporteerd bij 2 % van de paediatrische patiënten zijn onder andere: hoog bilirubine (3 %), hoog SGPT/ALT (4 %), hoog SGOT/AST (7 %) hoog totaal cholesterol (2 %), hoog amylase (4 %), laag natrium (3 %), laag aantal bloedplaatjes (4 %) en laag aantal neutrofielen (2 %). Elk van deze reacties wordt als gebruikelijk beschouwd. Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd met protease remmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptase-remmers. Gecombineerde antiretrovirale therapie, inclusief behandelingen die een proteaseremmer bevatten, is bij sommige patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet. Proteaseremmers worden ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie en hyperglycemie. Klinisch onderzoek dient ook gericht te zijn op evaluatie van de fysieke kenmerken van een herverdeling van vet. Meting van serum-lipiden en bloed-glucose dient overwogen te worden. De mechanismen van deze effecten en de gevolgen op lange termijn, zoals een verhoogd risico van cardiovasculaire aandoeningen, zijn op dit moment onbekend (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik) 4.9 Overdosering Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens. De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor. Er is geen speciek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de klaring van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse behulpzaam kan zijn bij een aanzienlijke klaring van de werkzame bestanddelen. 10

11 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05A Werkingsmechanisme: Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de HIV-1- en HIV-2-proteases. Remming van HIV-protease voorkomt de afsplitsing van het gagpol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus. Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische HIV-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde EC 50 van lopinavir tegen vijf verschillende HIV-1 laboratoriumstammen 19 nm. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de gemiddelde EC 50 van lopinavir tegen HIV-1 IIIB in MT4- cellen respectievelijk 17 nm en 102 nm. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde EC 50 van lopinavir 6,5 nm tegen verschillende HIV-1 klinische isolaten. Resistentie In vitro zijn HIV-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. HIV-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio s die de range van plasmaconcentratieratio s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt. Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir. Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC 50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC 50 tegen wild-type HIV. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmertherapie faalde. De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC 50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC 50 tegen wild-type HIV. Na een 24-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma HIV RNA 400 kopieën geobserveerd bij 93 % (27/29), 78 % (7/9), 67 % (4/6) en 50 % (4/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, voudige, voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 96 % (24/25), 76 % (16/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien 11

12 deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan zowel Kaletra als efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus dragen dat zeer resistent is voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen. Selectie van virale resistentie gedurende Kaletra-therapie. In Fase II-studies met 227 antiretrovirale therapie naïeve patiënten en patiënten die reeds ervaring hadden met een proteaseremmerlieten isolaten van vier patiënten met kwantificeerbare (> 400 kopieën/ml) virale belasting na behandeling met Kaletra gedurende > 12 weken een significante reductie in de gevoeligheid voor lopinavir zien, vergeleken met de overeenkomstige virale isolaten in de uitgangssituatie. De gemiddelde EC 50 van lopinavir tegen de vier isolaten in de uitgangssituatie was 2,8 maal (range: 0,7 tot 5,2 maal) hoger dan de EC 50 tegen wild-type HIV en elk van de vier isolaten in de uitgangssituatie bevatte vier of meer mutaties in HIV-protease geassocieerd met resistentie voor proteaseremmers. Volgend op behandeling van de vier patiënten met Kaletra, steeg de gemiddelde EC 50 van lopinavir tot het 55-voudige (range: 9,4 tot 99-voudig) vergeleken met wild-type HIV, en werden er 2-3 extra mutaties op aminozuren 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 en/of 82 waargenomen. Kruisresistentie: in dit stadium van de ontwikkeling is weinig informatie beschikbaar over kruisresistentie van virussen geselecteerd gedurende therapie met Kaletra. Isolaten van 4 patiënten die eerder waren behandeld met één of meer proteaseremmers, die een verhoogde fenotypische resistentie voor lopinavir ontwikkelden gedurende Kaletra-therapie, behielden of ontwikkelden kruisresistentie voor ritonavir, indinavir en nelfinavir. Alle rebound-virussen bleven of volledig gevoelig of lieten een matig gereduceerde gevoeligheid voor amprenavir zien (oplopend tot 8,6-voud samen met 99-voudige resistentie voor lopinavir). De rebound-isolaten van de twee patiënten zonder eerdere saquinavirbehandeling bleven volledig gevoelig voor saquinavir. Klinische farmacodynamische gegevens De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD 4 -aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 24 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 72 weken. Gebruik bij volwassenen Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie Studie M is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieën/ml na 24 weken 79 %, tegen 71 % in de nelfinavir-groep. Het gemiddelde aantal CD 4 -cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm 3 (range: 2 tot 949 cellen/mm 3 ) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA was 4,9 log 10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log 10 kopieën/ml). Gedurende de 24 weken van therapie was het aandeel van de patiënten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieën/ml 65 % tegen 60 % in de nelfinavir-groep. De gemiddelde stijging van het aantal CD 4 -cellen vanaf de uitgangssituatie was 154 cellen/mm 3 in de Kaletra-groep en 150 cellen/mm 3 in de nelfinavir-groep. Voorafgaande gegevens bij 48 weken suggeren dat virologische respons op lange termijn aanhoudt. Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met lamivudine en stavudine) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) na 72 weken van behandeling. Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie Studie M is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbijkaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/100 mg en 400/200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg 12

13 tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde aantal CD 4 -cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/mm 3 (range 72 tot 807 cellen/mm 3 ) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log 10 kopieën/ml (range 2,9 tot 5,8 log 10 kopieën/ml). Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieën/ml bij 24 weken 75 % (58 %) en de gemiddelde stijging in het aantal CD 4 -cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/mm 3 voor de 36 patiënten die de 400/100 mg dosis Kaletra ontvingen. M is een gerandomiseerde, "open-label" studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/100 mg en 533/133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde aantal CD 4 -cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/mm 3 (range 13 to 1030 cells/mm 3 ). Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, voor de patiënten die respectievelijk de 400/100 mg dosis (n=29) en de 533/133 dosis (n=28) Kaletra ontvingen, was het aandeel patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml bij 24 weken 69 % en 82 % en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD 4 -cellen 48 cellen/mm 3 en 41 cellen/mm 3. Gebruik bij kinderen M is een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44 %) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m 2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m 2. De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m 2 dosis. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD 4 -cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/mm 3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log 10 kopieën/ml. Gedurende 24 weken therapie was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml 82 % voor de patiënten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 66 % voor de patiënten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD 4 -cellen was respectievelijk 328 cellen/mm 3 en 335 cellen/mm Farmacokinetische gegevens De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC 50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir. 13

14 Absorptie: meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (C max ) van 9,6 ± 4,4 µg/ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 ±4,0 µg/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 82,8 ± 44,5 µg u/ml. De absolute biobeschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen. Effecten van voedsel op orale absorptie: Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende omstandigheden (matig vette maaltijd). Toediening van een enkele 400/100 mg dosis van Kaletra zachte capsules met een matig vette maaltijd ( kcal, waarvan 22,7 tot 25,1 % vet) leidde tot een gemiddelde stijging van 48 % en 23 % ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en C max van lopinavir. Voor Kaletra-drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en C max van lopinavir respectievelijk 80% en 54%. Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal, waarvan 55,8 % vet) verhoogde AUC en C max van lopinavir met respectievelijk 96 en 43 % voor zachte capsules en respectievelijk 130 en 56% voor de drank. Om de biobeschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel. Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer % gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en HIV-positieve patiënten. Metabolisme: in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14 C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke geneesmiddel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavirmetabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken. Eliminatie: na een 400/100 mg 14 C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14 C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces worden teruggevonden. In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de lopinavirdosis onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u. Speciale populaties 14

15 Kinderen: er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra 300/75 mg/m 2 tweemaal daags en 230/57,5 mg/mm 2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, C max en C min in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 µg u/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml en 3,4 ± 2,1 µg/ml na Kaletra 230/57,5 mg/m 2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ±36,9 µg u/ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 µg/ml na 300/75 mg/m 2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/57,5 mg/m 2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m 2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen. Kaletra zachte capsules en Kaletra drank zijn bioequivalent onder niet-vastende omstandigheden. Geslacht, ras en leeftijd: de farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd. Renale insufficiëntie: de farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie. Leverinsufficiëntie: Kaletra wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd in- en geëlimineerd via de lever. Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie secties 4.3 Contra-indicaties en 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxiciteitsstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen. Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocariogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolytische verstoring. Deze waarnemingen kunnen potentiele cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen echter niet uitsluiten (zie ook sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik en 4.8 Bijwerkingen) Bij ratten werden embryofoetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die 15