Cover Page The handle http://hdl.handle.net//0 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Lukas, Cédric Title: Methodological aspects of outcome assessment in inflammatory rheumatic diseases Date: -0-
Samenvatting en algemene discussie
Samenvatting en algemene discussie 0 De ontwikkeling van meetinstrumenten binnen het veld van de reumatologie is de laatste decennia stormachtig geweest en heeft geleid tot een grotere uniformiteit in de evaluatie van inflammatoire reumatische aandoeningen. Binnen het veld van reumatoide artritis (RA) is veel van dit werk verricht onder de paraplu van OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) []. Binnen het veld van spondylitis ankylopoetica (ziekte van Bechterew)(AS) heeft ASAS (Assessment in SpondyloArthritis International Society) een belangrijke rol gespeeld. De analyses en studies beschreven in dit proefschrift maakten veelal onderdeel uit van projecten uitgevoerd onder auspicien van OMERACT, ASAS of beiden. Het beoordelen van radiologische progressie bij RA patienten in de klinische praktijk In hoofdstuk hebben we onderzocht of een bepaalde scoringsmethode voor radiologische beschadiging in RA, de SENS-methode (Simple Erosion and narrowing Score), geschikt is voor klinisch werkende reumatologen zonder specifieke training []. De SENS-methode evalueert alleen de aan- of afwezigheid van erosies en gewrichtsspleetversmalling, terwijl de uitgebreidere methoden, zoals de Sharp-van der Heijde methode of de Larsen methode ook de mate van afwijkingen kwantificeren []. Baseline- en -jaars rontgenfoto s van 0 patiënten met RA gevolgd in de TEMPO trial (Trial van etanercept en methotrexaat met radiografische prognose van de patiënt) werden gescoord volgens de (uitgebreide) Sharp-van der Heijde (SHS) methode door twee onafhankelijke lezers, en de SENS werd afgeleid van deze resultaten [, ]. De betrouwbaarheid van de SENS, gemeten als intra-class correlation coefficient (ICC), was hoog, zowel op absolute scores als op veranderscores. Ook presteerden beide methodes goed met betrekking tot de maten gevoeligheid voor verandering en discriminerend vermogen. Omdat de SENS ook niet lijkt te lijden aan een zogenaamd plafond effect, en relatief snel kan worden gescoord, werd geconcludeerd dat de SENS een goed methode Is om toe te passen in de dagelijkse klinische praktijk.
Samenvatting en algemene discussie 0 Semi-automatische meting van de gewrichtsspleetversmalling. Gewrichtsspleetversmalling op rontgenfoto s leent zich goed voor automatische meting met behulp van de computer. Een aantal methoden is hiervoor ontwikkeld. In hoofdstuk twee werden vijf van deze (semi-)automatische methoden met elkaar veregeleken. Een set van röntgenfoto s van 0 patiënten uit de COBRA (Combinatietherapie BIJ Reumatoide Artritis) studie werd gebruikt om verschillende aspecten zoals haalbaarheid, efficiëntie, betrouwbaarheid en discriminerend vermogen te testen []. De meeste methoden gaven efficiencyproblemen: Vooral wanneer werd geëist dat tenminste % van de gewrichten kon worden gemeten, bleek de efficiëntie van de meeste methoden onvoldoende: Slechts drie van de vijf methoden slaagden voor deze haalbaarheidstest. De reproduceerbaarheid (het vermogen van een instrument om twee keer dezelfde uitslag te geven) was echter zeer acceptabel (ICC>0.0). Het bleek niet goed mogelijk om het discriminerend vermogen te vergelijken, omdat verschillende gewrichten worden beoordeeld door de verschillende methoden. De (semi-)automatische methoden werden vergeleken met de klassieke scoringsmethode volgens Sharp-van der Heijde die ook de erosiescore bevat. De klassieke methode presteerde in zijn geheel beter dan de (semi-)automatische methoden voor gewrichtsspleetversmalling met betrekking tot discriminerend vermogen, maar enkele van deze semi-automatische methoden waren toch in staat om een verschil tussen behandelingsgroepen aan te tonen, zelfs met het geringe aantal gewrichten dat werd gemeten. Geconcludeerd werd dan ook dat het (semi-)automatische meten van gewrichtsspleetversmalling bij RA een plaats kan hebben, vermits de efficiëntie wordt verbeterd en er in combinatie met een methode voor erosies worden gemeten. Radiologische progressie bij reumatoïde artritis : Is repair mogelijk? Het onderzoek beschreven in de hoofdstukken en richt zich op het verkrijgen van beter inzicht in negatieve radiologische progressie, die is geobserveerd in klinische trials met RA-patiënten. Dergelijke negatieve veranderscores suggereren herstel van schade, een tot dusver onwaarschijnlijk geacht proces. Een belangrijke bevinding in onze studies was dat deze negatieve veranderscores niet alleen te wijten zijn aan meetfout, maar zeker ook ten dele aan echte verbetering ( repair ). In het onderzoek, waarbij van. individuele gewrichten
Samenvatting en algemene discussie 0 onafhankelijke veranderscores van verschillende lezers beschikbaar waren, werd slechts bij een kleine minderheid (minder dan %) van de gewrichten daadwerkelijk verandering gemeten over jaar. De absolute overeenstemming tussen de lezers over de richting van de verandering (hetzij positief -dat wil zeggen verslechtering-, hetzij negatief -dat wil zeggen verbetering) was zeer laag: in slechts gewrichten werd een consistent positief of negatief patroon gevonden bij alle vier lezers. Tegenstrijdige veranderingspatronen waren echter eveneens zeer zeldzaam. Dit geeft naar onze mening aan dat het scoren van verandering een zeer subtiel proces is, waarbij de mening van één lezer het gemiddelde resultaat per gewricht bepaalt, terwijl de andere lezer(s) géén verandering (nul-score) scoren. Bij verder exploratie van de radiologische resultaten op gewrichtsniveau (hoofdstuk ) bleek dat negatieve veranderscores kunnen worden beschouwd als een surrogaat voor repair, namelijk als een afname in de grootte van erosies. De bevinding dat een negatieve veranderscores significant vaker optraden in gewrichten van patiënten behandeld met een TNF-blokker, in samenhang met een afname van zwelling in datzelfde gewricht, draagt naar onze mening bij aan de overweging dat repair een daadwerkelijk optredend fenomeen is in klinische trials met RA patienten, en niet slechts een meet-artefact. De behandeling van patienten met vroege inflammatoire artritis. In Hoofdstuk wordt beschreven hoe de therapeutische benadering is van een patiënt met vroege artritis door de Franse reumatologen. De analyse werd gedaan in het ESPOIR-cohort, een nationaal cohort van patienten die zich bij de reumatoloog presenteren met vroege artritis. Er bleek een grote variatie te zijn tussen de Franse reumatologen met betrekking tot de tijd die verstrijkt voordat een DMARD (disease modifying antirheumatic drug) wordt gestart, en met betrekking tot de soort van DMARD dat werd gestart. Vooral de mate van ziekteactiviteit, de acute-fase-respons, de aanwezigheid van polyartritis (meer dan drie gewrichtsgroepen met ontsteking) en de aanwezigheid van anti-ccp antistoffen waren bepalend. Voorts bleek dat deze prognostische variabelen verschillend werden gewaardeerd binnen de Franse centra: Sommige reumatologen vonden de aanwezigheid van slechte prognostische markers minder belangrijk dan andere. In hoofdstuk werd voorts onderzocht hoe de therapeutische benadering van de Franse reumatologen van patienten met vroege artritis de radiologische
Samenvatting en algemene discussie 0 progressie heeft beinvloed. Uit de analyse bleek dat een zeer vroege start van een DMARD (binnen maanden na het optreden van de eerste tekenen van gewrichtszwelling) de radiologische progressie na maanden in gunstige zin had beinvloed. Deze bevinding draagt bij aan de geloofwaardigheid van recente aanbevelingen met betrekking tot de behandeling van patiënten met vroege artritis, waarin wordt gepleit voor een snelle doorverwijzing naar de reumatoloog en een snelle start van de behandeling. [0-]. Magnetic Resonance Imaging (MRI) bij spondylitis ankylopoetica (AS): Uitkomstmaten In Hoofdstuk wordt een zogenaamd multi-reader experiment beschreven waarbij drie verschillende MRI-scoringsmethoden voor het meten van de uitgebreidheid van ontsteking van de bij AS patiënten werden onderzocht. Een set van geselecteerde MRIs van patienten met AS die hadden deelgenomen aan een klinische trial werd aangeboden aan onafhankelijke lezers. Deze lezers beoordeelden de MRIs volgens de drie verschillende methoden (ASspiMRI-methode, de zogenaamde Berlijn-modificatie hiervan, en de SPARCC methode). In de analyse werden allerlei aspecten van de meting met elkaar vergeleken. Na analyse bleken de drie methoden min of meer vergelijkbaar te zijn op de meeste punten, zodat er geen duidelijke voorkeur kon worden aangegeven. De SPARCC methode had wel een duidelijk hogere ICC voor betrouwbaarheid, maar dat bleek te berusten op een methodologisch artefact. Het nadeel van de SPARCC methode is dat slechts wervelniveaus worden geëvalueerd, terwijl beide andere methoden wervelniveaus evalueren. Het beoordelen van ziekte-activiteit bij AS: De ASDAS In Hoofdstuk wordt het proces leidend tot een nieuwe maat voor ziekteactiviteit bij AS patiënten, de ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) beschreven. De ASDAS is een maat die ziekteactiviteit zoals beoordeeld door de patient combineert met de acute-fase-reactie (CRP of BSE). De vier concept -formules zijn onderzocht in diverse cohorten en presteerden goed met betrekking tot het onderscheid tussen hoge- en lage ziekte-activiteit. De ASDAS bleek bovendien beter dan de huidige referentiemaat voor ziekteactiviteit, de BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), die vaak wordt bekritiseerd omdat het een strikt patient-georienteerde uit-
Samenvatting en algemene discussie 0 komstmaat betreft []. Follow-up onderzoek, uitgevoerd door onze groep en door anderen, bevestigt stabiele prestaties van de ASDAS bij patiënten met- en zonder perifere artritis, en bij patiënten met een normaal CRP []. Nadien zijn nog definities voor ziekte-activiteit niveaus afgeleid, met de bijbehorende afkapwaarden, om te bepalen of een verandering in de ASDAS waargenomen na een ingestelde behandeling kan worden beschouwd als klinisch relevant []. Conclusies en perspectief De ontwikkeling en evaluatie van meetinstrumenten bij inflammatoire reumatische aandoeningen is een continu en voortschrijdend proces in de reumatologie. De resultaten gepresenteerd in dit proefschrift zijn gebaseerd op de het werk dat werd en wordt gedaan door clinici, methodologen en epidemiologen. Deze inspanningen zijn uiteindelijk gericht op de verbetering van de behandeling en begeleiding van patiënten die lijden aan (inflammatoire) reumatische aandoeningen. Zij richten zich op het verbeteren van de meetmethoden ten behoeve van de alledaagse klinische praktijk bij individuele patienten, en de evaluatie van nieuwe geneesmiddelen of behandelstrategieën bij groepen van patienten. De resultaten van het werk beschreven in dit proefschrift met betrekking tot de ziekten RA en AS zijn om diverse redenen van potentiel belang : De validatie van de SENS-methode leidt wellicht tot een meer objectieve en gestandaardiseerde beoordeling van röntgenschade bij individuele RA patienten. Nu er zoveel behandelingen en behandelingsstrategieën voor RA voorhanden zijn, zou zo n gestandaardiseerde beoordeling van röntgenschade kunnen bijdragen aan een betere zorg voor patiënten met RA, met name waar het gaat om aanpassing van de individuele behandeling, zodat de gevolgen van RA op lange termijn beter binnen de perken kunnen worden gehouden. In dit proefschrift is overtuigend bewezen dat reparatie van reeds bestaande schade mogelijk is. Dit concept verandert onze visie op röntgenprogressie : dit is niet langer een onomkeerbaar proces maar een (beperkt) gedeelte van de schade, met name waar het gaat om erosies, kan teniet worden gedaan met de juiste therapeutische benadering. De analyse van de handelswijze van reumatologen in de dagelijkse klinische praktijk in het ESPOIR-onderzoek heeft ons overtuigd van het belang van wijdverspreide behandelingsaanbevelingen met betrekking tot inflammatoire aandoeningen. De heterogeniteit in therapeutische benadering die wij hebben
Samenvatting en algemene discussie 0 gevonden bleek onder meer te berusten op niet gerechtvaardigde verschillen met betrekking tot de lange termijn prognose van individuele patiënten. De resultaten van onze prognostische studie in het ESPOIR-cohort hebben bevestigd dat het nuttig is een DMARD zo vroeg mogelijk te starten wanneer RA wordt vermoed. Automatische meting van de gewrichtsspleetversmalling kan, in aanvulling op een adequate bepaling van aantal en grootte van erosies, leiden tot een verbeterde nauwkeurigheid van het meten van radiologische schade in klinische trials. Het gevolg van een dergelijke precisering zou kunnen zijn dat minder patiënten hoeven worden opgenomen in klinische trials naar de werkzaamheid van nieuwe behandelingen. De evaluatie van de verschillende methoden om middels MRI de ziekteactiviteit in de wervelkolom van patienten met AS te meten helpt de ontwerpers van klinische trials en observationeel onderzoek om een verantwoorde keuze te maken voor de beste methode. De ontwikkeling van de ASDAS heeft de wereld van het meten van ziekteactiviteit bij AS en spondyloartritis veranderd. De methode is zeer goed ontvangen door professionals die werkzaam zijn op het gebied van spondylarthropathie, zoals kan worden geconcludeerd uit het grote aantal artikelen dat is verschenen na de publicatie van de ASDAS, waarbij de ASDAS werd gebruikt om de ziekteactiviteit te evalueren in allerlei interantaionale cohorten. De ASDAS zal in toenemende mate worden toegepast in klinische trials en in de klinische praktijk, vooral vanwege haar grote face validity, en zal worden gebruikt om de ziekte-activiteit te monitoren en om een behandelingsrepons vast te stellen.