Nederlandse bijlagen behorende bij protocol EWING 2008

Nederlandse bijlagen behorende bij protocol EWING 2008 voor behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom Versie, november 2010 Implementatiedatum 25 oktober 2010 Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 1

Disclaimer: This DCOG protocol is for research purposes only, and should not be copied, redistributed or used for any other purpose. The procedures in this DCOG protocol are intended only for use by pediatric oncologists in a carefully structured setting and following approval by a competent research ethics committee. They may not prove to be more effective than standard treatment. The investigator responsible as mentioned in the Protocol should be consulted first before using or attempting any procedure as described in this DCOG protocol unless this procedure is already part of the standard treatment. Leden Ziektecommisie Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge (vz) Dr. H. van den Berg Dr. J.K. Anninga Dr. W.J.E. Tissing Leden Protocolcommissie Dr. H. van den Berg (vz) Dr. J.K. Anninga Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Dr. W.J.E. Tissing Protocolvoorzitter Contactgegevens: Dr. H. van den Berg AMC / Emma Kinderziekenhuis Afd. Kinderoncologie Postbus 22700 1100 DD, Amsterdam Telefoon +31 20 566 3050 Fax +31 20 692 2231 h.vandenberg@amc.uva.nl Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 2

Lijst medewerkers Raad van Toezicht Prof.dr. R. Pieters, voorzitter Dr. M.B. Bierings Prof. Dr.H.N. Caron Prof. Dr. R.M. Egeler Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Prof. Dr. E.S.J.M. de Bont Prof. Dr. G.J.L. Kaspers Raad van Bestuur Dr. J.G. de Ridder-Sluiter Laboratorium Dr. V. de Haas, hoofd laboratorium Dr. E. Sonneveld, plaatsvervangend hoofd laboratorium Trialbureau: Drs. J. Lieverst, hoofd Trial Bureau Dr. H. de Groot- Kruseman, statisticus Mw. M.M. Scheffers- van Schie, trialmanager SKION Trial Bureau Postbus 43515 2504 AM, Den Haag Tel 070-3674545 Fax 070-3598718 E-mail trialbureau@skion.nl Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 3

Inhoud Nederlandse Bijlagen Pagina 1. Nederlandse samenvatting 5 2. Advies van Taak- en disciplinegroepen 2.1 Taakgroep Supportive Care 6 2.2 Taakgroep Late Effecten 9 3. Patiënteninformatie en Informed Consent, versie 4, 22 okt 2010 10 3.1 Minderjarigen: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R1 arm 10 3.2 Ouders/verzorgers: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R1 arm 12 3.3 Minderjarigen: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen, met longmetastase start behandeling R2 arm 16 3.4 Minderjarigen: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen, poor respons start behandeling R2 arm 19 3.5 Ouders/verzorgers: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen start behandeling R2 arm 22 3.6 Minderjarigen: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen start behandeling R1 en R2 arm 26 3.7 Ouders/verzorgers: patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen start behandeling R1 en R2 arm 29 3.8 Minderjarigen: patiënten met bot-, beenmerg- of multifocale metastasen; R3 arm 34 3.9 Ouders/verzorgers: patiënten met bot-, beenmerg- of multifocale metastasen; R3 arm 37 4. Add-on studies 4.1 OC2007-19 Dr. A. Lankester 42 4.2 OC2007-20 Dr. M. te Loo 48 5. Bijlage laboratorium 53 Checklist 54 PA review 55 6. Bijlage Trialbureau 56 Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 4

1. Nederlandse samenvatting Het EWING-2008 protocol is het vervolg van Euroewing 99. In opzet is er veel analogie met het Euroewing 99 protocol. De inclusie criteria zijn gelijk. Ook de groepsindeling na de eerste 6 VIDE kuren is eensluidend. Voor patiënten die voor randomisatie 1 in aanmerking komen wordt nu gevraagd of ze voor bisfosfonaat als adjunct therapie gerandomiseerd willen worden. In de toekomst zal mogelijk nog een randomisatie met fenretinide worden toegevoegd. De patiënten die voor randomisatie 2 in aanmerking komen, zullen op een zelfde manier worden behandeld als in Euroewing 99. Deze patiënten zullen geanalyseerd en gerapporteerd worden samen met de gelijksoortig behandelde patiënten in Euroewing 99. De patiënten in randomisatie 3 zullen worden nu worden behandeld met aansluitend metronomische therapie. Het protocol heeft de Duitse gremia doorlopen en is daar goed gekeurd. In Nederland is er een intentie van de internist-oncologen in Leiden, Amsterdam AMC, Groningen en AvL om te participeren. Internationaal is er geen samenwerking meer met de SFCE en de UKCOG. Deze samenwerkingsverbanden hebben echter momenteel nog geen protocol voor de patiënten met deze aandoening. De samenwerking met Oostenrijk en Zwitserland blijft echter bestaan. De Tsjechen en de NOPHO beraden zich momenteel nog over eventuele participatie. Intern binnen SKION is er goedkeuring van de protocolcommissie Ewing-tumoren en de ziektecommissie beentumoren. Het protocol aan de centra is aangeboden om add-on studies toe te voegen en de verschillende disciplinegroepen hebben hun fiat gegeven. Dec 2009 Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 5

2. Advies van Taak- en disciplinegroepen 2.1 Taakgroep Supportive care Basisprotocol ondersteunende maatregelen bij kinderoncologische behandeling versie 210408 Opgesteld door SKION taakgroep Supportive care bestaande uit: WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball, en C. van den Hoed Heerschop. Inleiding De behandeling van maligniteiten vergt een aantal maatregelen in de ondersteunende behandeling. Deze worden ingegeven door de betreffende medicatie, de toedieningsweg, toedieningsperiode en de dosering. Bij radiotherapeutische behandeling zijn het bestralingveld, volume, de dosis en de fractionering bepalend voor de noodzakelijke ondersteunende therapie. De basale preventieve ondersteunende maatregelen treft u navolgend aan. Een deel van de maatregelen is niet gerelateerd aan een specifiek onderdeel van de behandeling maar geldt als ondersteunend in algemene zin. Deze zijn het laatste onderdeel van deze paragraaf. Uiteraard bestaat er een breed spectrum aan bijwerkingen en complicaties van elk betreffend medicament. Deze zijn onder andere terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en kinderoncologische handboeken. Overigens wordt verwezen naar het werkboek Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie, onder redactie van W.A. Kamps, M.C. Naafs-Wilstra, A.Y.N. Schouten-van Meeteren en W.J.E. Tissing, eindredactie C.M.F. Kneepkens. Cytostaticum Potentiële bijwerking Anthracyclines: Cardiotoxiciteit Symptomen / Therapie doxorubicine echografie hartcontractiliteit voor aanvang anthracyclines echocardiografie volgens schema: Naam Max. totaal Dosis waarboven Cumulatieve dosis standaard echocardiografie Dauno-/Doxorubicine (=Adriamycine) 450 mg/m 2 240 mg/m 2 voor de cumulatieve doseringen van anthracyclinecombinaties zijn nog geen specifieke afspraken over standaard uit te voeren echocardiografie shortening fraction < 28% of > 10% reductie: overweeg aanpassing / staken van anthracycline toediening Emesis Extravasatie Actinomycine Emesis VOD (veno occlusive disease) anti-emeticum 5HT 3 -antagonist In verband met ernstige lokale necrose bij extravasatie wordt een centraal veneuze catheter aanbevolen. Koeling met ijskompressen, lokale applikatie van 99% DMSO, raadpleeg (plastisch) chirurg anti-emeticum 5HT 3 -antagonist Voorkomen door tijdens actinomycine voldoende vochtintake te waarborgen en goede uitgang ASAT, ALAT, creat en Haematologische parameters (Kleine kinderen infuus en evt opname voor waarborgen vochtintake) Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 6

Interfereren andere medicatie Extravasatie Busulphan Dosering Dosis verlaging of uitstel kuur bij radiotherapie ivm potentiering effect van actinomycine D door radiotherapie (zie verder protocol) koeling met ijskompressen, raadpleeg (plastisch) chirurg bereken obv kilogram ipv lichaamsoppervlak bij patienten > 60 kg volgens protocol VOD ` cave VOD tijdens Busulphan gebruik Neurotoxiciteit Radiotherapie Cyclophosphamide Emesis Nefrotoxiciteit Blaasmucosaschade Extravasatie Etoposide Matig oplosbaar Allergeen Extravasatie Ifosfamide Emesis Nefrotoxiciteit Blaasmucosaschade Extravasatie in het protocol wordt profylactisch clonazepam geadviseerd tot 48 uur na de busulphan Geen Busulphan na bestraling van axiale delen als pelvis of thorax, terwijl na Busulphan cave bestraling myelum of hoofd (max 30Gy), zie ook protocol anti-emeticum 5HT 3 -antagonist maatregelen vanaf 500 mg/m 2 /kuur 1 - hyperhydratie 3 l / m 2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf cyclophosphamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste cyclophosphamide evt oraal mesna koeling met ijskompressen maximaal 0,4 mg/ml concentratie controle pols, bloeddruk voor en tijdens infusie cave hypotensie of allergische reactie igv allergische reaktie > onderbreek infusie > hervat bij herstel op lagere snelheid > evt vooraf antihistaminicum, hydrocortison geen specifieke maatregelen nodig anti-emeticum 5HT 3 -antagonist 1 - hyperhydratie 3 l / m 2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf ifosfamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste ifosfamide evt oraal mesna koeling met ijskompressen Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 7

Melphalan Emesis Mucositis anafylaxe Treosulphan Emesis anti-emeticum 5HT 3 -antagonist Therapie: ondersteunend, adequate pijnstilling Anafylactische reacties kunnen optreden te bestrijden met clemastine en eventueel hydrocortison anti-emeticum 5HT 3 -antagonist Dosis bij < 20kg bereken dosis per kg lichaamsgewicht ipv per m 2 Vincristine Obstipatie defaecatie anamnese profylactisch laxeren, tijd nemen voor stoelgang tijdige oraal laxeren bij moeizame defaecatie Neuralgische (bot)pijn 1 - paracetamol 2 - toevoegen tegretol of amitryptalline (soms kort na start forse pijn in de kaken) 3. gabapentine in opbouw schema Perifere neuropathie SIADH Contra-indicatie Interactie Extravasatie ptosis, verminderde voetheffers funktie - expectatief beleid evt fysiotherapie mn bij frequent vincristine cave SIADH, controle natrium, osmol, urine electrolyten en vochtbalans Charcot Marie Tooth syndroom het metabolisme van vincristine kan worden verstoord door diverse medicamenten onder ander -azolen, barbituraten infuusnaaldje < 24 uur oud ivm lokaal toxisch effect op het bloedvat injecteer gebied met hyaluronidase (1 ml = 150 IE), warme kompressen op extravasatieplaats, raadpleeg (plastisch) chirurg Zoledroninezuur Nierfunctie Electrolyten Griepachtige Symptomen Interactie Zoledroninezuur kan nierfunctie stoornissen veroorzaken Voor elke gift nierfunctie berekenen en dosis zo nodig (bij graad 3 of 4 nefrotoxiciteit) aanpassen Ruime hydratie rondom gift Hypocalciemie, hypomagnesiaemie en hypofosfatemie Controle en zo nodig suppleren Calcium standaard suppleren Hoofdpijn, spierpijn, malaise, vermoeidheid en flush, m.n. dagen na de kuur Zo nodig bestrijden met paracetamol met andere nefrotoxische middelen en aminoglycosiden (additief effect op de serumcalcium concentratie) Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 8

Algemene maatregelen Emesis indien 5 HT 3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason 10 mg/m 2 in 3 dd en toevoeging van lorazepam Pneumocysitis infektie cotrimoxazol profylaxe 3 dagen/week, 3/15 mg/kg 1dd gift op 3 aaneengesloten dagen Transfusies bestraalde bloedtransfusieprodukten bij lymfopenie < 500.10 6 /l, tot 6 maanden na totaal lichaamsbestraling en na Fludarabine Teratogeniciteit Infertiliteit De meeste chemotherapeutica zijn (potentieel) teratogeen. Bij oudere kinderen is het daarom soms zinvol hiervoor te waarschuwen en anticonceptive maatregelen te nemen in geval van hoge dosis chemotherapie dient semenpreservatie of ovarium cryopreservatie voor start van de behandeling overwogen te worden. Neutropenie en koorts start breed spectrum antibiotica indien de temperatuur een aantal uur achtereen > 38,5 C is Overweeg een hydrocortison stress schema indien de patient veel steroiden heeft gehad in het recente verleden. Overweeg gamma globuline substitutie op geleide van de spiegel 2.2 Taakgroep Late Effecten Juni 2009, Opgesteld door Stuurgroep LATER Richtlijnen betreffende de zorg voor 5-jaars overlevenden van Kinderkanker (Richtlijn SKION LATER) zijn vanaf eind 2009 beschikbaar via www.skion.nl. Deze richtlijnen zijn met financiële ondersteuning van Zonmw ontwikkeld in een samenwerkingsverband van de 7 kinderoncologische centra in Nederland. Op basis van de oncologische behandeling en de hiermee samenhangende potentiële late schadelijke gevolgen wordt aangegeven welke zorg deze kinderen en volwassenen minimaal nodig hebben. Voor de zorg tussen het einde van de behandeling en 5 jaar na diagnose is nog geen richtlijn beschikbaar. In afwachting van de ontwikkeling van een richtlijn voor deze periode kan voorlopig de SKION LATER richtlijn dienen als uitgangspunt voor de zorg. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 9

3. Patiënteninformatie en Informed Consent, versie 4, 22 okt 2010 3.1 Informatie voor minderjarigen betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R1 arm ) Enige tijd geleden is een Ewing sarcoom bij je vastgesteld. Hoe werd met de behandeling begonnen Je hebt al medicijnen en een operatie gehad om het sarcoom klein te maken en eruit te halen. De dokters hebben alle gegevens bekeken, en zagen dat er nog maar heel weinig of zelfs geen kankercellen meer in leven waren. De dokter heeft uitgelegd dat er verder chemotherapie gegeven moet worden om cellen, die zich verstopt hebben, op te ruimen. Daarom moet je weer chemotherapie hebben. De dokter heeft je ook gevraagd om mee te doen aan een onderzoek. Bij het kweken van Ewing-cellen in het laboratorium is gebleken dat deze cellen minder groeien als er Zoledronic zuur wordt toegevoegd. Zoledronic zuur is een medicijn wat bij oudere mensen wordt gebruikt bij botontkalking. Om de 4 weken krijg je op de dagbehandeling een infuus met zoledronic zuur. Je mag daarna meteen naar huis. De behandeling begint al tijdens de chemotherapie; in totaal wordt het middel 9 maanden gegeven. De dokter zal ook vragen of er geloot mag worden om te bepalen of je wel of geen Zoledronic zuur krijgt. Vrijwillige deelname Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Als je niet deel wil nemen aan dit onderzoek, hoef je daarvoor geen reden te geven. Indien je dit besluit zal dat geen enkele verandering brengen in je verdere behandeling of begeleiding. Ook indien je nu toestemming geeft, kun je die altijd zonder opgave van redenen weer intrekken. Het onderzoek zal zo nauwkeurig mogelijk volgens plan verlopen. Het zou kunnen gebeuren dat lichamelijke reacties of nieuw ontdekte feiten ons tot veranderingen dwingen. Die zullen zo snel mogelijk met jou en je ouders besproken worden, zodat je opnieuw kan kijken of je met het onderzoek door zal gaan. Als je besluit door te gaan met de studie en de daaraan verbonden onderzoeken zal je gevraagd worden een aangepast toestemmingsformulier te ondertekenen. Als jouw veiligheid of gezondheid in gevaar zijn, zal je arts voorstellen het wetenschappelijk onderzoek te beëindigen. Je wordt dan verder behandeld volgens de best mogelijke manier. Vertrouwelijkheid van gegevens Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Al jouw gegevens zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van de SKION, het datamanagement centrum, worden ingezien of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het AMC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verder willen we vragen of jouw gegevens doorgegeven mogen worden, overigens zonder dat je naam bekend wordt, aan een groep mensen die alle kinderen in Europa die een Ewing sarcoom hebben bekijken. Ze willen daaruit leren wat de beste behandeling is. Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts, -hemato oncoloog, AMC, tel. 020-5663050. Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kan je met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof.Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel.020-5665957. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 10

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R1 arm ) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in mijn medisch dossier. Ik geef toestemming voor behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mij worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 11

3.2 Informatie voor ouders/verzorgers betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R1 arm) In het verleden is bij uw kind een Ewing sarcoom vastgesteld en is er met chemotherapie begonnen. U is uitgelegd dat op basis van de reactie op de chemotherapie en de uitbreiding van de aandoening het verdere behandelschema aan U zou worden voorgelegd. Hoe verloopt de behandeling Inmiddels is met microscopisch onderzoek vastgesteld dat (haast) alle kankercellen dood zijn gegaan en er zijn nooit op röntgenfoto s aanwijzingen geweest dat er kankercellen in de long waren. Er zal dan ook verder chemotherapie gegeven worden om de niet verwijderde cellen van het Ewing sarcoom helemaal op te ruimen. Voor meisjes / vrouwen en jongens / mannen is er een klein verschil in chemotherapie. Dames krijgen cyclofosfamide, heren krijgen ifosfamide. Er zijn aanwijzingen dat de schade aan de eierstokken geringer is bij gebruik van cyclofosfamide. De schade aan zaadballen lijkt mogelijk geringer te zijn bij gebruik van ifosfamide. De werking van beide stoffen is echter gelijk wat betreft het doden van Ewing-kanker cellen. De dokter heeft U gevraagd om mee te doen aan een wetenschappelijk onderzoek, waarbij door het lot bepaald wordt of er een aanvullende behandeling met Zoledronic zuur plaats vind of niet. Zoledronic zuur is een geneesmiddel wat veilig gebruikt mag worden bij botontkalking. Het blijkt dat bij het in het laboratorium kweken van Ewing-kanker cellen het toevoegen van zoledronic zuur een remmende werking op de groei van deze cellen heeft. Of het bij patiënten tot een betere overlevingskansen leidt is onbekend. Door het geven van dit geneesmiddel aan een deel van de patiënten en bij een andere groep het onthouden van dit middel kan door vergelijking gezien worden of de behandeling met zoledronic zuur echt zinvol is. Om de 4 weken loopt via een infuus in 30 tot 60 minuten zoledronic zuur. De patiënt mag daarna meteen naar huis. De behandeling begint al tijdens de chemotherapie; in totaal wordt het middel 9 maanden gegeven. Voordelen en nadelen van deelname aan dit protocol Voordelen: Het meedoen aan een protocol heeft als voordeel dat de gegevens van een patiënt vergeleken worden met andere patiënten. Mocht blijken dat een onderdeel van de behandeling kan worden verbeterd, dan kan dit vaker en veel eerder worden opgemerkt. Het deelnemen aan het onderzoek naar de toevoeging van zoledronic zuur heeft als mogelijk voordeel een grotere kans dat de tumor niet terug komt. Nadelen: Het meedoen aan de eerste fase van dit protocol heeft geen nadelige gevolgen voor de patiënt. Het meedoen aan de aanvullende onderzoeken heeft als nadeel dat er bij een routine bloedafname extra buisjes bloed worden afgenomen. De patiënt hoeft er niet extra voor worden geprikt. Het deelnemen aan het onderzoek naar de toevoeging van zoledronic zuur heeft als mogelijke nadelen de bijwerkingen van het medicament zoals verstoringen van de zoutconcentraties in het lichaam en indien er een slecht gebit is het ontstaan van botafwijkingen van de kaak. Voor het toedienen van zoledronic zuur is er telkens een infuus nodig. Dit kan poliklinisch in 1 uur gebeuren. Het kind kan aansluitend daarna gewoon weer naar huis. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 12

Schematisch overzicht na de locale behandeling Verantwoording en vertrouwelijkheid Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Alle gegevens van uw kind zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Inzage in de oorspronkelijke medische dossiers is slechts voorbehouden aan daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde en bij het Academisch Medisch Centrum bekende medewerkers van het trialbureau van SKION en Dr. H. de Ridder Sluiter, vertegenwoordiger van het SKION. In het kader van kwaliteitscontrole is het mogelijk dat de gegevens worden ingezien door andere geautoriseerde zoals een medewerker van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van SKION. Onderzoeksgegevens worden 20 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Alle medische gegevens en lichaamsmaterialen die worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Lichaamsmateriaal worden 10 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Persoonsgegevens (zoals naam en adres) worden niet gebruikt in documentatie, rapporten of publicaties over het onderzoek. De uiteindelijke resultaten van onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Voor dit onderzoek is goedkeuring verkregen van een erkende Medisch Ethische Toetsing Commissie en van de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum. De voor dit onderzoek geldende internationale richtlijnen zullen nauwkeurig in acht worden genomen. Ook zal uw huisarts van de behandeling op de hoogte worden gebracht. Wanneer dat voor u een probleem is kunt u dat ter sprake brengen met uw behandelend arts. Met betrekking tot het onderzoek is het zo dat we willen vragen of we de gegevens van uw kind door mogen geven aan de Europese onderzoekers. De gegevens van uw kind zijn medische gegevens. De naam zal niet doorgegeven worden en de gegevens zullen zodanig doorgegeven worden dat het niet mogelijk is dat uw kind door anderen op basis van de verstrekte gegevens herkend kan worden. Uw toestemming tot de behandeling volgens het EuroEwing protocol en het aanvullen en het verstrekken van de gegevens aan derden ontslaat de behandelend arts geenszins van zijn/haar verantwoordelijkheid en plicht om te allen tijde aan u de juiste zorg te verlenen. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 13

Een door u gegeven toestemming voor de behandeling en het doorgeven van de gegevens, kan te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor uw kind. Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts hemato oncoloog, bereikbaar via het telefoonnummer van het secretariaat staf kinderoncologie: 020-5663050. Als u twijfelt over deelname of vragen heeft kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij het onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kunt u met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof. Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel. 020-5665957. Verzekering Overeenkomstig de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen heeft de AMC Medical Research B.V. voor medisch-wetenschappelijk onderzoek een verzekering afgesloten die door het onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt. Dit betreft schade die zich tijdens of binnen vier jaar na de deelname aan het onderzoek openbaart en gemeld is binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. Het bedrag waarvoor de verzekering is afgesloten bedraagt 450.000 per proefpersoon, met een maximum van 3.500.000 voor het gehele onderzoek en 5.000.000 voor schade tengevolge van medisch-wetenschappelijk onderzoek die per verzekeringsjaar wordt gemeld. De verzekering biedt dekking voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de aan deelname aan het wetenschappelijk onderzoek verbonden risico's waarover men niet schriftelijk is ingelicht; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zich in ernstiger mate voordoet dan is voorzien; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zeer onwaarschijnlijk werd geacht. De verzekering biedt geen dekking voor schade die het gevolg is van het uitblijven van een vermindering van de gezondheidsproblemen van de proefpersoon, dan wel het gevolg is van de verdere verslechtering van de gezondheidsproblemen, indien de deelname aan het wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt in het kader van de behandeling van deze gezondheidsproblemen; voor schade door aantasting van de gezondheid van de proefpersoon waarvan aannemelijk is dat deze zich ook zou hebben geopenbaard wanneer de proefpersoon niet aan het onderzoek had deelgenomen; voor schade tengevolge van deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij in de kring van beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar worden vergeleken en aannemelijk is dat de schade het gevolg is van de toegepaste handelingen; voor schade die zich bij een nakomeling van de proefpersoon openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op de proefpersoon of de nakomeling; voor schade die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies door de proefpersoon, indien de proefpersoon daartoe althans in staat is. De verzekering dekt uitsluitend de schade van natuurlijke personen. De dekking van specifieke schades en kosten is tot bepaalde bedragen beperkt. Om aanspraak te kunnen maken op schadevergoeding dient de proefpersoon in geval van vermeende schade als gevolg van het onderzoek dit te melden aan: Naam verzekeraar: Centramed B.A. Adres verzekeraar: Postbus 191, 2270 AD Voorburg Polisnummer: 620.872.806 Voorts wordt de patiënt of wettelijk vertegenwoordiger verzocht dienaangaande contact op te nemen met Dr. H. van den Berg, Emma Kinderziekenhuis AMC. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 14

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R1 arm ) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling van mijn kind of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in het medisch dossier van mijn kind. Mij is meegedeeld dat mijn kind voor onvoorziene schade voortvloeiend uit deelname aan dit onderzoek verzekerd is volgens Nederlands recht. Ik ben ervan op de hoogte dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over de behandeling. Ik geef toestemming voor verdere behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mijn kind worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 15

3.3 Informatie voor minderjarigen betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen start behandeling R2 arm ) Enige tijd geleden is een Ewing sarcoom bij je vastgesteld. Hoe werd met de behandeling begonnen Je hebt al medicijnen en een operatie gehad om het sarcoom klein te maken en eruit te halen. De dokters hebben alle gegevens bekeken en op röntgenfoto s zijn aanwijzingen geweest dat er kankercellen in je long waren. De dokter heeft je dan ook gevraagd om mee te doen aan een studie, waarbij alleen medicijnen worden gegeven. Een andere mogelijkheid is dat er bloedcellen, die al eerder bij je afgenomen zijn, na een zwaardere medicijnkuur teruggegeven worden (een zogenaamde autologe stamceltransplantatie). Beide manieren van behandelen zijn goed, maar we weten niet welke behandeling de beste is. De dokter heeft ook gevraagd of er geloot mag worden welke behandeling je dan krijgt. Wat is stamceltransplantatie? Van medicijnen weet je dat dit de celdelingen remt en dat daardoor het Ewing sarcoom dood gaat. Bij een autologe stamceltransplantatie worden medicijnen in een hoge dosis gegeven. Daardoor gaan de Ewing cellen dood, maar zijn de cellen die bloed aanmaken ook een tijd niet actief. Je lichaam kan dan lange tijd zelf geen bloed maken. Met de eerder van jou bewaarde bloedcellen, kan je de periode dat je lichaam zelf geen bloed maakt korter maken. De bewaarde cellen krijg je als een bloedtransfusie in een infuus. De cellen zoeken zelf hun weg in het lichaam en gaan na korte tijd weer zelf bloed maken. Vrijwillige deelname Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Als je niet deel wil nemen aan dit onderzoek, hoef je daarvoor geen reden te geven. Indien je dit besluit zal dat geen enkele verandering brengen in je verdere behandeling of begeleiding. Ook indien je nu toestemming geeft, kun je die altijd zonder opgave van redenen weer intrekken. Het onderzoek zal zo nauwkeurig mogelijk volgens plan verlopen. Het zou kunnen gebeuren dat lichamelijke reacties of nieuw ontdekte feiten ons tot veranderingen dwingen. Die zullen zo snel mogelijk met jou en je ouders besproken worden, zodat je opnieuw kan kijken of je met het onderzoek door zal gaan. Als je besluit door te gaan met de studie en de daaraan verbonden onderzoeken zal je gevraagd worden een aangepast toestemmingsformulier te ondertekenen. Als jouw veiligheid of gezondheid in gevaar zijn, zal je arts voorstellen het wetenschappelijk onderzoek te beëindigen. Je wordt dan verder behandeld volgens de best mogelijke manier. Vertrouwelijkheid van gegevens Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Al jouw gegevens zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van de SKION, het datamanagement centrum, worden ingezien of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het AMC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verder willen we vragen of jouw gegevens doorgegeven mogen worden, overigens zonder dat je naam bekend wordt, aan een groep mensen die alle kinderen in Europa die een Ewing sarcoom hebben bekijken. Ze willen daaruit leren wat de beste behandeling is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 16

Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts, -hemato oncoloog, AMC, tel. 020-5663050. Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kan je met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof.Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel.020-5665957. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 17

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R2 arm) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in mijn medisch dossier. Ik geef toestemming voor verdere behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mij worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 18

3.4 Informatie voor minderjarigen betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen start behandeling R2 arm ) Enige tijd geleden is een Ewing sarcoom bij je vastgesteld. Hoe werd met de behandeling begonnen Je hebt al medicijnen en een operatie gehad om het sarcoom klein te maken en eruit te halen. De dokters hebben alle gegevens bekeken, en zagen dat er nog wat kankercellen niet door de medicijnen gedood zijn. De dokter heeft je dan ook gevraagd om mee te doen aan een studie, waarbij alleen medicijnen worden gegeven. Een andere mogelijkheid is dat er bloedcellen, die al eerder bij je afgenomen zijn, na een zwaardere medicijnkuur teruggegeven worden (een zogenaamde autologe stamceltransplantatie). Beide manieren van behandelen zijn goed, maar we weten niet welke behandeling de beste is. De dokter heeft ook gevraagd of er geloot mag worden welke behandeling je dan krijgt. Wat is stamceltransplantatie? Van medicijnen weet je dat dit de celdelingen remt en dat daardoor het Ewing sarcoom dood gaat. Bij een autologe stamceltransplantatie worden medicijnen in een hoge dosis gegeven. Daardoor gaan de Ewing cellen dood, maar zijn de cellen die bloed aanmaken ook een tijd niet actief. Je lichaam kan dan lange tijd zelf geen bloed maken. Met de eerder van jou bewaarde bloedcellen, kan je de periode dat je lichaam zelf geen bloed maakt korter maken. De bewaarde cellen krijg je als een bloedtransfusie in een infuus. De cellen zoeken zelf hun weg in het lichaam en gaan na korte tijd weer zelf bloed maken. Vrijwillige deelname Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Als je niet deel wil nemen aan dit onderzoek, hoef je daarvoor geen reden te geven. Indien je dit besluit zal dat geen enkele verandering brengen in je verdere behandeling of begeleiding. Ook indien je nu toestemming geeft, kun je die altijd zonder opgave van redenen weer intrekken. Het onderzoek zal zo nauwkeurig mogelijk volgens plan verlopen. Het zou kunnen gebeuren dat lichamelijke reacties of nieuw ontdekte feiten ons tot veranderingen dwingen. Die zullen zo snel mogelijk met jou en je ouders besproken worden, zodat je opnieuw kan kijken of je met het onderzoek door zal gaan. Als je besluit door te gaan met de studie en de daaraan verbonden onderzoeken zal je gevraagd worden een aangepast toestemmingsformulier te ondertekenen. Als jouw veiligheid of gezondheid in gevaar zijn, zal je arts voorstellen het wetenschappelijk onderzoek te beëindigen. Je wordt dan verder behandeld volgens de best mogelijke manier. Vertrouwelijkheid van gegevens Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Al jouw gegevens zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van de SKION, het datamanagement centrum, worden ingezien of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het AMC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verder willen we vragen of jouw gegevens doorgegeven mogen worden, overigens zonder dat je naam bekend wordt, aan een groep mensen die alle kinderen in Europa die een Ewing sarcoom hebben bekijken. Ze willen daaruit leren wat de beste behandeling is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 19

Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts, -hemato oncoloog, AMC, tel. 020-5663050. Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kan je met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof.Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel.020-5665957. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 20

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R2 arm) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in mijn medisch dossier. Ik geef toestemming voor verdere behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mij worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 21

3.5 Informatie voor ouders/verzorgers betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen; R2 arm) In het verleden is bij uw kind een Ewing sarcoom vastgesteld en is er met chemotherapie begonnen. U is uitgelegd dat op basis van de reactie op de chemotherapie en de uitbreiding van de aandoening het verdere behandelschema aan U zou worden voorgelegd. Hoe verloopt de behandeling Inmiddels is bij microscopisch onderzoek gebleken dat meerdere kankercellen niet dood zijn gegaan of waren er op de röntgenfoto s aanwijzingen dat er kankercellen in de long aanwezig waren. U is gevraagd mee te doen aan een behandeling, waarbij gekeken wordt of autologe stamceltransplantatie beter is dan chemotherapie. We weten dat beide manieren van behandelen bij Ewing sarcomen effectief zijn. Zo kan misschien ook blijken dat chemotherapie beter is dan autologe stamceltransplantatie; maar we weten dat op dit moment nog niet. Het lot zal als U toestemming geeft voor dit onderzoek bepalen of uw kind voor stamceltransplantatie in aanmerking komt, of dat verder gegaan wordt met chemotherapie. Wat is een autologe stamceltransplantatie? Mocht uw kind voor autologe stamceltransplantatie in aanmerking komen, betekent dit in de praktijk dat uw kind een kortdurende, maar zware chemotherapie kuur krijgt, waarbij de normale stamcel gedurende langere tijd niet meer zal functioneren. Door het verzamelen van stamcellen en dit direct na de chemotherapie weer via een infuus aan uw kind terug te geven, wordt voorkomen dat het beenmerg te langdurig zou uitvallen. De stamcellen voor de stamceltransplantatie worden, zoals gesteld, teruggegeven per infuus. Ze zoeken dan zelf de lege beenmergholtes op. De stamcellen kun je op 2 manieren verkrijgen: ten eerste door het prikken in een beenmergholte onder algehele narcose. Uw kind zal hier dan ook niets van merken. Ten tweede kan het zijn dat uw kind zo groot is, dat we stamcellen uit het bloed kunnen halen. Daarvoor zal uw kind dan 2 infusen moeten krijgen. Dit zal het kind dan werkelijk merken. Aansluitend worden de twee infusen aangesloten op een apparaat, waar het bloed aan de ene kant ingaat, waar de stamcellen worden uitgehaald, waarna het bloed weer terugstroomt naar uw kind. Hier merkt uw kind niets van, behoudens dat het gedurende de periode dat het kind aangesloten is aan het apparaat in een stoel of op een bed moet blijven zitten/liggen. Voordelen en nadelen van deelname aan dit protocol Voordelen: Het meedoen aan een protocol heeft als voordeel dat de gegevens van een patiënt vergeleken worden met andere patiënten. Mocht blijken dat een onderdeel van de behandeling kan worden verbeterd, dan kan dit vaker en veel eerder worden opgemerkt. Het deelnemen aan de aanvullende onderzoeken heeft geen direct voordeel voor de patiënt, maar kan gegevens opleveren over een betere behandeling van patiënten met een Ewing sarcoom. Specifiek voor de vraag over het vervangen van meerdere chemotherapiekuren door autologe stamceltransplantatie is het voordeel dat bepaald kan worden of het verrichten van een kortere maar intensievere behandeling een betere kans op genezing van de tumor geeft. Nadelen: Het meedoen aan de eerste fase van dit protocol heeft geen nadelige gevolgen voor de patiënt. Het meedoen aan de aanvullende onderzoeken heeft als nadeel dat er bij een routine bloedafname extra buisjes bloed worden afgenomen. De patiënt hoeft er niet extra voor worden geprikt. Specifiek voor de vraag over wel of geen autologe stamceltransplantatie is het nadeel dat er een extra onderdeel aan de behandeling wordt toegevoegd, maar dat daardoor de risico s op infecties en bloedingen kortdurend in ernst kunnen toenemen. Echter de kans op complicaties tijdens de anders noodzakelijke chemotherapiekuren is weer minder. Ook is een opname gedurende minimaal 2 weken is noodzakelijk voor de transplantatie. Daarentegen is er vervallen weer 7 opnames voor chemotherapie kuren. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 22

Schematisch overzicht na de locale behandeling Verantwoording en vertrouwelijkheid Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Alle gegevens van uw kind zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Inzage in de oorspronkelijke medische dossiers is slechts voorbehouden aan daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde en bij het Academisch Medisch Centrum bekende medewerkers van het trialbureau van SKION en Dr. H. de Ridder Sluiter, vertegenwoordiger van het SKION. In het kader van kwaliteitscontrole is het mogelijk dat de gegevens worden ingezien door andere geautoriseerde zoals bijvoorbeeld een medewerker van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van SKION. Onderzoeksgegevens worden 20 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Alle medische gegevens en lichaamsmaterialen die worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Lichaamsmaterialen worden 10 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Persoonsgegevens (zoals naam en adres) worden niet gebruikt in documentatie, rapporten of publicaties over het onderzoek. De uiteindelijke resultaten van onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Voor dit onderzoek is goedkeuring verkregen van een erkende Medisch Ethische Toetsing Commissie en van de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum. De voor dit onderzoek geldende internationale richtlijnen zullen nauwkeurig in acht worden genomen. Ook zal uw huisarts van de behandeling op de hoogte worden gebracht. Wanneer dat voor u een probleem is kunt u dat ter sprake brengen met uw behandelend arts. Met betrekking tot het onderzoek is het zo dat we willen vragen of we de gegevens van uw kind door mogen geven aan de Europese onderzoekers. De gegevens van uw kind zijn medische gegevens. De naam zal niet doorgegeven worden en de gegevens zullen zodanig doorgegeven worden dat het niet mogelijk is dat uw kind door anderen op basis van de verstrekte gegevens herkend kan worden. Uw toestemming tot de behandeling volgens het EuroEwing protocol en het aanvullen en het verstrekken van de gegevens aan derden ontslaat de behandelend arts geenszins van zijn/haar verantwoordelijkheid en plicht om te allen tijde aan u de juiste zorg te verlenen. Een door u gegeven toestemming voor de behandeling en het doorgeven van de gegevens, kan te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor uw kind. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 23

Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts hemato oncoloog, bereikbaar via het telefoonnummer van het secretariaat staf kinderoncologie: 020-5663050. Als u twijfelt over deelname of vragen heeft kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij het onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kunt u met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof. Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel. 020-5665957. Verzekering Overeenkomstig de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen heeft de AMC Medical Research B.V. voor medisch-wetenschappelijk onderzoek een verzekering afgesloten die door het onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt. Dit betreft schade die zich tijdens of binnen vier jaar na de deelname aan het onderzoek openbaart en gemeld is binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. Het bedrag waarvoor de verzekering is afgesloten bedraagt 450.000 per proefpersoon, met een maximum van 3.500.000 voor het gehele onderzoek en 5.000.000 voor schade tengevolge van medisch-wetenschappelijk onderzoek die per verzekeringsjaar wordt gemeld. De verzekering biedt dekking voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de aan deelname aan het wetenschappelijk onderzoek verbonden risico's waarover men niet schriftelijk is ingelicht; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zich in ernstiger mate voordoet dan is voorzien; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zeer onwaarschijnlijk werd geacht. De verzekering biedt geen dekking voor schade die het gevolg is van het uitblijven van een vermindering van de gezondheidsproblemen van de proefpersoon, dan wel het gevolg is van de verdere verslechtering van de gezondheidsproblemen, indien de deelname aan het wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt in het kader van de behandeling van deze gezondheidsproblemen; voor schade door aantasting van de gezondheid van de proefpersoon waarvan aannemelijk is dat deze zich ook zou hebben geopenbaard wanneer de proefpersoon niet aan het onderzoek had deelgenomen; voor schade tengevolge van deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij in de kring van beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar worden vergeleken en aannemelijk is dat de schade het gevolg is van de toegepaste handelingen; voor schade die zich bij een nakomeling van de proefpersoon openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op de proefpersoon of de nakomeling; voor schade die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies door de proefpersoon, indien de proefpersoon daartoe althans in staat is. De verzekering dekt uitsluitend de schade van natuurlijke personen. De dekking van specifieke schades en kosten is tot bepaalde bedragen beperkt. Om aanspraak te kunnen maken op schadevergoeding dient de proefpersoon in geval van vermeende schade als gevolg van het onderzoek dit te melden aan: Naam verzekeraar: Centramed B.A. Adres verzekeraar: Postbus 191, 2270 AD Voorburg Voorts wordt de patiënt of wettelijk vertegenwoordiger verzocht dienaangaande contact op te nemen met Dr. H. van den Berg, Emma Kinderziekenhuis AMC. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 24

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R 2 arm ) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling van mijn kind of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in het medisch dossier van mijn kind. Mij is meegedeeld dat mijn kind voor onvoorziene schade voortvloeiend uit deelname aan dit onderzoek verzekerd is volgens Nederlands recht. Ik ben ervan op de hoogte dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over de behandeling. Ik geef toestemming voor verdere behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mijn kind worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 25

3.6 Informatie voor minderjarigen betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen start behandeling R1 en R2 arm ) De dokter heeft je verteld dat bij jou een Ewing sarcoom is vastgesteld. Dit is een soort kanker die uitgaat van botten. De dokter heeft met je besproken wat het betekent en welke behandeling noodzakelijk is. De behandeling wordt in deze brief nog eens kort samengevat. Hoe wordt met de behandeling begonnen Om een Ewing sarcoom te behandelen, wordt er eerst begonnen met medicijnen. Je krijgt eerst 6 kuren chemotherapie. Chemotherapie zijn medicijnen die zorgen dat kankercellen doodgaan. Je zult bijwerkingen hebben van deze medicijnen. Zo kan je vermoeid zijn, omdat de rode kleurstof in je bloed afneemt. Soms moet je dan ook een bloedtransfusie hebben. Je kunt dan sneller ziek worden. Soms kan de dokter dan ook zeggen dat je medicijnen moet slikken om te voorkomen dat je ziek wordt. Daarnaast kan het zijn dat je bloed minder snel stolt en dan is het soms noodzakelijk om bloedplaatjes te geven. Na de eerste zes kuren chemotherapie Nadat je de eerste 6 chemotherapiekuren hebt gehad, volgt er altijd een operatie, waarbij de resten van het Ewing sarcoom zullen worden verwijderd. De resten van het kankergezwel zullen onder de microscoop bekeken worden en er zal gekeken worden of alle cellen dood zijn gegaan. Afhankelijk van de plaatsen waar het Ewing sarcoom zat en de reactie van de cellen op de chemotherapie, wordt door de dokter met je besproken welke behandeling verder gegeven moet worden. Aanvullende onderzoeken Om meer te weten over de behandeling van Ewing sarcomen wordt veel onderzoek gedaan. Wij willen vragen of je mee wil doen aan twee onderzoeken. Het eerste onderzoek gaat over het ontstaan van weerstand van je lichaam tegen de groei van kankercellen tijdens de behandeling. Er wordt extra bloed (50 ml) bij diagnose afgenomen en na 3 tot 6 maanden na einde behandeling. Het andere onderzoek gaat over kenmerken van de kankercellen en de werkzaamheid van medicijnen. Hier is extra bloed (10 ml) voor nodig, maar je wordt er niet extra voor geprikt. Bij een normaal bloedonderzoek worden alleen wat extra buisjes afgenomen. Vrijwillige deelname Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Als je niet deel wil nemen aan dit onderzoek, hoef je daarvoor geen reden te geven. Indien je dit besluit zal dat geen enkele verandering brengen in je verdere behandeling of begeleiding. Ook indien je nu toestemming geeft, kun je die altijd zonder opgave van redenen weer intrekken. Het onderzoek zal zo nauwkeurig mogelijk volgens plan verlopen. Het zou kunnen gebeuren dat lichamelijke reacties of nieuw ontdekte feiten ons tot veranderingen dwingen. Die zullen zo snel mogelijk met jou en je ouders besproken worden, zodat je opnieuw kan kijken of je met het onderzoek door zal gaan. Als je besluit door te gaan met de studie en de daaraan verbonden onderzoeken zal je gevraagd worden een aangepast toestemmingsformulier te ondertekenen. Als jouw veiligheid of gezondheid in gevaar zijn, zal je arts voorstellen het wetenschappelijk onderzoek te beëindigen. Je wordt dan verder behandeld volgens de best mogelijke manier. Vertrouwelijkheid van gegevens Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Al jouw gegevens zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van de SKION, het datamanagement centrum, worden ingezien of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 26

Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het AMC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verder willen we vragen of jouw gegevens doorgegeven mogen worden, overigens zonder dat je naam bekend wordt, aan een groep mensen die alle kinderen in Europa die een Ewing sarcoom hebben bekijken. Ze willen daaruit leren wat de beste behandeling is. Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts, -hemato oncoloog, AMC, tel. 020-5663050. Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kan je met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof.Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel.020-5665957. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 27

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in mijn medisch dossier. Ik geef toestemming voor behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mij worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullende onderzoek naar het ontstaan van weerstand tegen kankercellen tijdens de behandeling. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullende onderzoek naar verschillen in werkzaamheid van verschillende medicijn tussen gezwellen van meerdere patiënten. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 28

3.7 Informatie voor ouders/verzorgers betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen informatie bij start protocol R1 en R2 arm) Hieronder staat beschreven hetgeen met u besproken is over de ziekte van uw kind en de behandeling die nodig is. Het is gebleken dat uw kind lijdt aan een zogenaamd Ewing sarcoom. Dit is een kwaadaardige aandoening die meestal uitgaat van botten, maar soms ook van bindweefsel. Bij het stellen van de diagnose is gekeken of er sprake was van uitbreiding van de ziekte naar elders, of dat de ziekte beperkt blijkt te zijn tot één haard. Kinderen met een Ewing sarcoom worden behandeld volgens het SKION protocol Euro Ewing 2008. SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland) is het landelijk samenwerkingsverband van alle Nederlandse kinderartsen en andere hulpverleners, die gespecialiseerd zijn in onderzoek en behandeling van kinderen met kanker of aandoeningen die kunnen leiden tot een vorm van kanker. De activiteiten van SKION betreffen kinderen en jong volwassenen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. SKION heeft een centraal bureau in Den Haag waar het centraal laboratorium en het trialbureau zijn gevestigd. Meer informatie kunt u vinden op www.skion.nl. Hoe verloopt de behandeling Afhankelijk van de grootte van de aandoening en de eventuele uitzaaiingen wordt bepaald hoe uw kind in eerste instantie behandeld zal worden. In principe beginnen alle kinderen met chemotherapie. Nadat 6 kuren gegeven zijn, wordt uw kind, indien mogelijk, geopereerd en wordt er door de patholoog-anatoom gekeken of de meeste tumorcellen al of niet dood zijn gegaan. Afhankelijk van dit gegeven, maar ook afhankelijk van de aanwezigheid van uitzaaiingen bij het stellen van de diagnose, zijn er nu meerdere mogelijkheden en zal de verdere behandeling met U gedetailleerd worden toegelicht. Als onder de microscoop blijkt dat (haast) alle kankercellen dood zijn gegaan en er zijn nooit op röntgenfoto s aanwijzingen geweest dat er kankercellen in de long waren, dan wordt er verder chemotherapie gegeven om de niet verwijderde cellen van het Ewing sarcoom helemaal op te ruimen. Het kan zijn dat de dokter u vraagt mee te doen aan een wetenschappelijk onderzoek, waarbij door het lot bepaald wordt of er een aanvullende behandeling met Zoledronic zuur plaats vindt of niet. Zoledronic zuur is een geneesmiddel wat veilig gebruikt mag worden bij botontkalking. Als bij microscopisch onderzoek blijkt dat de reactie op chemotherapie iets minder is geweest, of wanneer er haarden van Ewing sarcoom in de longen aantoonbaar waren, zal U gevraagd worden mee te doen aan een behandeling, waarbij gekeken wordt of autologe stamceltransplantatie beter is dan chemotherapie. Wat is chemotherapie? Chemotherapie werkt in principe doordat deze medicijnen de deling van cellen remmen. Dit zijn met name de kwaadaardige cellen, maar ook de normale cellen worden in hun groei geremd. U zult dit dan merken doordat uw kind kaal wordt en dat er eventueel het gehalte rode bloedkleurstof, de aantallen witte bloedcellen (deze werken om infecties te bestrijden) of bloedplaatjes (deze werken om te zorgen dat wondjes snel stelpen) kunnen dalen. Soms zal dan ook een bloedtransfusie nodig zijn. Soms moet uw kind medicijnen, om een infectie te bestrijden of om te voorkomen, slikken. Bij bloedingen wordt een transfusie met bloedplaatjes gegeven. Aanvullende onderzoeken Immunologisch onderzoek: In het laboratorium onderzoek is gebleken dat er bloedcellen zijn, die Ewing sarcoom cellen kunnen dood maken. Men weet nog niet of deze cellen ook in het lichaam op die plaatsen kunnen komen waar Ewing-cellen zich bevinden. Hiervoor is nog aanvullend onderzoek in het laboratorium nodig. Voor dit onderzoek wordt U gevraagd of op het moment dat een biopt van de tumor onder narcose wordt afgenomen; nog een extra biopt genomen mag worden uit de tumor. Ook wordt er bij de diagnose en na 3 tot 6 maanden gevraagd om 50 ml bloed te onderzoeken. Het bedoelde onderzoek heeft als naam: Molecular mechanisms intumour site-directed migration of tumour-reactive T and NK cells in Ewing s sarcoma Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 29

Onderzoek naar de individuele verschillen van de werking van medicijnen. In een lichaam worden medicijnen gericht tegen Ewing sarcoom cellen verder verwerkt. Bij deze verwerking ontstaan soms hele krachtige stoffen gericht tegen kankercellen, soms ontstaan stoffen die minder werkzaam zijn. Voor deze verwerking heeft het lichaam speciale enzymen. Deze enzymen kunnen echter per persoon verschillen in mate van activiteit. Dit kan gevolgen hebben voor de werking van deze medicijnen. Er wordt dan gevraagd of er eenmalig 10 ml extra bloed (1 buisje) mag worden afgenomen. Het onderzoek heet: Pharmacogenomics as genetic base for response to chemotherapy in patients with Ewing sarcoma Voordelen en nadelen van deelname aan dit protocol Voordelen: Het meedoen aan een protocol heeft als voordeel dat de gegevens van een patiënt vergeleken worden met andere patiënten. Mocht blijken dat een onderdeel van de behandeling kan worden verbeterd, dan kan dit vaker en veel eerder worden opgemerkt. Het deelnemen aan de aanvullende onderzoeken heeft geen direct voordeel voor de patiënt, maar kan gegevens opleveren over een betere behandeling van patiënten met een Ewing sarcoom. Nadelen: Het meedoen aan de eerste fase van dit protocol heeft geen nadelige gevolgen voor de patiënt. Het meedoen aan de aanvullende onderzoeken heeft als nadeel dat er bij een routine bloedafname extra buisjes bloed worden afgenomen. De patiënt hoeft er niet extra voor worden geprikt. Schematisch overzicht van het standaardprotocol en aanvullende onderzoeken tot de locale behandeling Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 30

Verantwoording en vertrouwelijkheid Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Alle gegevens van uw kind zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Inzage in de oorspronkelijke medische dossiers is slechts voorbehouden aan daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde bij het Academisch Medisch Centrum bekende medewerkers van het trialbureau van SKION en Dr. H. de Ridder Sluiter, vertegenwoordiger van het SKION. In het kader van kwaliteitscontrole is het mogelijk dat de gegevens worden ingezien door andere geautoriseerde zoals een medewerker van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van SKION. Onderzoeksgegevens worden 20 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Alle medische gegevens en lichaamsmaterialen die worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Lichaamsmaterialen worden 10 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Persoonsgegevens (zoals naam en adres) worden niet gebruikt in documentatie, rapporten of publicaties over het onderzoek. De uiteindelijke resultaten van onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Voor dit onderzoek is goedkeuring verkregen van een erkende Medisch Ethische Toetsing Commissie en van de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum. De voor dit onderzoek geldende internationale richtlijnen zullen nauwkeurig in acht worden genomen. Ook zal uw huisarts van de behandeling op de hoogte worden gebracht. Wanneer dat voor u een probleem is kunt u dat ter sprake brengen met uw behandelend arts. Met betrekking tot het onderzoek is het zo dat we willen vragen of we de gegevens van uw kind door mogen geven aan de Europese onderzoekers. De gegevens van uw kind zijn medische gegevens. De naam zal niet doorgegeven worden en de gegevens zullen zodanig doorgegeven worden dat het niet mogelijk is dat uw kind door anderen op basis van de verstrekte gegevens herkend kan worden. Uw toestemming tot de behandeling volgens het Euro Ewing protocol en het aanvullen en het verstrekken van de gegevens aan derden ontslaat de behandelend arts geenszins van zijn/haar verantwoordelijkheid en plicht om te allen tijde aan u de juiste zorg te verlenen. Een door u gegeven toestemming voor de behandeling en het doorgeven van de gegevens, kan te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor uw kind. Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts hemato oncoloog, bereikbaar via het telefoonnummer van het secretariaat staf kinderoncologie: 020-5663050. Als u twijfelt over deelname of vragen heeft kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij het onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kunt u met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof. Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel. 020-5665957. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 31

Verzekering Overeenkomstig de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen heeft de AMC Medical Research B.V. voor medisch-wetenschappelijk onderzoek een verzekering afgesloten die door het onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt. Dit betreft schade die zich tijdens of binnen vier jaar na de deelname aan het onderzoek openbaart en gemeld is binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. Het bedrag waarvoor de verzekering is afgesloten bedraagt 450.000 per proefpersoon, met een maximum van 3.500.000 voor het gehele onderzoek en 5.000.000 voor schade tengevolge van medisch-wetenschappelijk onderzoek die per verzekeringsjaar wordt gemeld. De verzekering biedt dekking voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de aan deelname aan het wetenschappelijk onderzoek verbonden risico's waarover men niet schriftelijk is ingelicht; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zich in ernstiger mate voordoet dan is voorzien; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zeer onwaarschijnlijk werd geacht. De verzekering biedt geen dekking voor schade die het gevolg is van het uitblijven van een vermindering van de gezondheidsproblemen van de proefpersoon, dan wel het gevolg is van de verdere verslechtering van de gezondheidsproblemen, indien de deelname aan het wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt in het kader van de behandeling van deze gezondheidsproblemen; voor schade door aantasting van de gezondheid van de proefpersoon waarvan aannemelijk is dat deze zich ook zou hebben geopenbaard wanneer de proefpersoon niet aan het onderzoek had deelgenomen; voor schade tengevolge van deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij in de kring van beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar worden vergeleken en aannemelijk is dat de schade het gevolg is van de toegepaste handelingen; voor schade die zich bij een nakomeling van de proefpersoon openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op de proefpersoon of de nakomeling; voor schade die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies door de proefpersoon, indien de proefpersoon daartoe althans in staat is. De verzekering dekt uitsluitend de schade van natuurlijke personen. De dekking van specifieke schades en kosten is tot bepaalde bedragen beperkt. Om aanspraak te kunnen maken op schadevergoeding dient de proefpersoon in geval van vermeende schade als gevolg van het onderzoek dit te melden aan: Naam verzekeraar: Centramed B.A. Adres verzekeraar: Postbus 191, 2270 AD Voorburg Polisnummer: 620.872.806 Voorts wordt de patiënt of wettelijk vertegenwoordiger verzocht dienaangaande contact op te nemen met Dr. H. van den Berg, Emma Kinderziekenhuis AMC. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 32

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten zonder bot-, beenmerg- of multifocale metastasen bij start van de behandeling) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling van mijn kind of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in het medisch dossier van mijn kind. Mij is meegedeeld dat mijn kind voor onvoorziene schade voortvloeiend uit deelname aan dit onderzoek verzekerd is volgens Nederlands recht. Ik ben ervan op de hoogte dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over de behandeling. Ik geef toestemming voor behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mijn kind worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullend onderzoek Molecular mechanisms intumour site-directed migration of tumour-reactive T and NK cells in Ewing s sarcoma. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullend onderzoek Pharmacogenomics as genetic base for response to chemotherapy in patients with Ewing sarcoma. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 33

3.8 Informatie voor minderjarigen betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten met bot-, beenmerg- of multifocale metastasen; R3 arm) De dokter heeft je verteld dat bij jou een Ewing sarcoom is vastgesteld. Dit is een soort kanker die uitgaat van botten. De dokter heeft met je besproken wat het betekent en welke behandeling noodzakelijk is. De behandeling wordt in deze brief nog eens kort samengevat. Hoe wordt met de behandeling begonnen Om een Ewing sarcoom te behandelen, wordt er eerst begonnen met chemotherapie. Je krijgt eerst 6 kuren van deze chemotherapie. Chemotherapie zijn medicijnen die zorgen dat kankercellen stoppen met delen en dat de kankercellen dan ook doodgaan. Ook gewone cellen delen en daarom zul je ook bijwerkingen merken van de chemotherapie. Je zult merken dat je vermoeid raakt, omdat de rode kleurstof in je bloed afneemt. Soms moet je dan ook een bloedtransfusie hebben. Heel vaak komen er na chemotherapie minder cellen in het bloed, die zorgen voor de afweer tegen bacteriën en virussen. Je kunt dan sneller ziek worden. Soms kan de dokter dan ook zeggen dat je medicijnen moet slikken om te voorkomen dat je ziek wordt. Daarnaast kan het zijn dat je bloed minder snel stolt en dan is het soms noodzakelijk om bloedplaatjes te geven. Nadat je de eerste 6 chemotherapiekuren hebt gehad, volgt er altijd een operatie of een bestraling, waarbij de resten van het kankergezwel (= het Ewing sarcoom) zullen worden verwijderd of door de bestraling gedood. Daarna krijg je weer 8 chemotherapie kuren. De dokter heeft je dan ook gevraagd om mee te doen aan de studie, waarbij verder óf alleen medicijnen worden gegeven of dat je ook nog een autologe stamceltransplantatie krijgt. Bij een autologe stamceltransplantatie wordt er een zwaardere kuur gegeven. Daardoor zou je lange tijd zelf geen bloed kan maken. Met de dan al eerder van jou bewaarde bloedcellen, kan je de periode dat je lichaam zelf geen bloed maakt korter maken. De bewaarde cellen krijg je als een bloedtransfusie in een infuus. De cellen zoeken zelf hun weg in het lichaam en gaan na korte tijd weer zelf bloed maken. De dokter heeft ook gevraagd of er geloot mag worden welke behandeling je dan krijgt. Aanvullende onderzoeken Om meer te weten over de behandeling van Ewing sarcomen wordt veel onderzoek gedaan. Wij willen vragen of je mee wil doen aan twee onderzoeken. Het eerste onderzoek gaat over het ontstaan van weerstand van je lichaam tegen de groei van kankercellen tijdens de behandeling. Er wordt extra bloed (50 ml) bij diagnose en na 3 tot 6 maanden na einde behandeling afgenomen. Het andere onderzoek gaat over kenmerken van de kankercellen en de werkzaamheid van medicijnen. Hier is extra bloed (10 ml) voor nodig, maar je wordt er niet extra voor geprikt. Bij een normaal bloedonderzoek worden alleen wat extra buisjes afgenomen. Vrijwillige deelname Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Als je niet deel wil nemen aan dit onderzoek, hoef je daarvoor geen reden te geven. Indien je dit besluit zal dat geen enkele verandering brengen in je verdere behandeling of begeleiding. Ook indien je nu toestemming geeft, kun je die altijd zonder opgave van redenen weer intrekken. Het onderzoek zal zo nauwkeurig mogelijk volgens plan verlopen. Het zou kunnen gebeuren dat lichamelijke reacties of nieuw ontdekte feiten ons tot veranderingen dwingen. Die zullen zo snel mogelijk met jou en je ouders besproken worden, zodat je opnieuw kan kijken of je met het onderzoek door zal gaan. Als je besluit door te gaan met de studie en de daaraan verbonden onderzoeken zal je gevraagd worden een aangepast toestemmingsformulier te ondertekenen. Als jouw veiligheid of gezondheid in gevaar zijn, zal je arts voorstellen het wetenschappelijk onderzoek te beëindigen. Je wordt dan verder behandeld volgens de best mogelijke manier. Vertrouwelijkheid van gegevens Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Al jouw gegevens zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van de SKION, het datamanagement centrum, worden ingezien of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 34

Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het AMC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medischwetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verder willen we vragen of jouw gegevens doorgegeven mogen worden, overigens zonder dat je naam bekend wordt, aan een groep mensen die alle kinderen in Europa die een Ewing sarcoom hebben bekijken. Ze willen daaruit leren wat de beste behandeling is. Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts, -hemato oncoloog, AMC, tel. 020-5663050. Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kan je met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof.Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel.020-5665957. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 35

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten met bot-, beenmerg- of multifocale metastasen) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in mijn medisch dossier. Ik geef toestemming voor behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mij worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullende onderzoek naar het ontstaan van weerstand tegen kankercellen tijdens de behandeling. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullend onderzoek naar verschillen in werkzaamheid van verschillende medicijn tussen gezwellen van meerdere patiënten. Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 36

3.9 Informatie voor ouders/verzorgers betreffende behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom volgens het protocol Euro Ewing 2008 (patiënten met bot-, beenmerg- of multifocale metastasen; R3 arm) Hieronder staat beschreven hetgeen met u besproken is over de ziekte van uw kind en de behandeling die nodig is. Het is gebleken dat uw kind lijdt aan een zogenaamd Ewing sarcoom. Dit is een kwaadaardige aandoening die meestal uitgaat van botten, maar soms ook van bindweefsel. Bij het stellen van de diagnose is gekeken of er sprake was van uitbreiding van de ziekte naar elders, of dat de ziekte beperkt blijkt te zijn tot één haard. Kinderen met een Ewing sarcoom worden behandeld volgens het SKION protocol Euro Ewing 2008. SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland) is het landelijk samenwerkingsverband van alle Nederlandse kinderartsen en andere hulpverleners, die gespecialiseerd zijn in onderzoek en behandeling van kinderen met kanker of aandoeningen die kunnen leiden tot een vorm van kanker. De activiteiten van SKION betreffen kinderen en jong volwassenen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar. SKION heeft een centraal bureau in Den Haag waar het centraal laboratorium en het trialbureau zijn gevestigd. Meer informatie kunt u vinden op www.skion.nl. Hoe verloopt de behandeling Afhankelijk van de grootte van de aandoening en de eventuele uitzaaiingen wordt bepaald hoe uw kind in eerste instantie behandeld zal worden. In principe beginnen alle kinderen met chemotherapie. Na zes kuren wordt de oorspronkelijke haard van de tumor behandeld met chirurgie of soms radiotherapie. Het is onduidelijk of het geven van zeer hoge dosis chemotherapie gevolgd door het geven van autologe beenmergstamcellen (stamceltransplantatie) mogelijk zinvol is. Er zal U dan ook gevraagd worden of U mee wil doen aan een wetenschappelijk onderzoek. Direct na de operatie / bestraling wordt dan al of niet een dergelijke stamceltransplantatie verricht. Alleen door het vergelijken van groepen patiënten (de ene groep is wel getransplanteerd, de andere groep niet) kan bepaald worden of de behandeling met stamcellen een betere genezingskans geeft en of de bijwerkingen niet te groot zijn. Het goed vergelijken kan alleen als de groepen op basis van loting worden samengesteld. Beide groepen krijgen na de locale behandeling nog meerdere chemotherapie kuren. Bij de patiënten die een transplantatie krijgen zal dit in aansluiting aan de transplantatie gebeuren. Wat is chemotherapie? Chemotherapie werkt in principe doordat deze medicijnen de deling van cellen remmen. Dit zijn met name de kwaadaardige cellen, maar ook de normale cellen worden in hun groei geremd. U zult dit dan merken doordat uw kind kaal wordt en dat er eventueel het gehalte rode bloedkleurstof, de aantallen witte bloedcellen (deze werken om infecties te bestrijden) of bloedplaatjes (deze werken om te zorgen dat wondjes snel stelpen) kunnen dalen. Soms zal dan ook een bloedtransfusie nodig zijn. Soms moet uw kind medicijnen, om een infectie te bestrijden of om te voorkomen, slikken. Bij bloedingen wordt een transfusie met bloedplaatjes gegeven. Wat is een autologe stamceltransplantatie? Mocht uw kind voor autologe stamceltransplantatie in aanmerking komen, betekent dit in de praktijk dat uw kind een kortdurende, maar zware chemotherapie kuur krijgt, waarbij de normale stamcellen in het beenmerg gedurende langere tijd niet meer zullen functioneren. Door het verzamelen van stamcellen en dit direct na de chemotherapie weer via een infuus aan uw kind terug te geven, wordt voorkomen dat het beenmerg te langdurig zou uitvallen. De stamcellen voor de stamceltransplantatie worden teruggegeven per infuus. Ze zoeken dan zelf de lege beenmergholtes op. De stamcellen kun je op 2 manieren verkrijgen: ten eerste door het prikken in een beenmergholte onder algehele narcose. Uw kind zal hier dan ook niets van merken. Ten tweede kan het zijn dat uw kind zo groot is, dat we stamcellen uit het bloed kunnen halen. Daarvoor zal uw kind dan 2 infusen moeten krijgen. Dit zal het kind dan werkelijk merken. Aansluitend worden de twee infusen aangesloten op een apparaat, waar het bloed aan de ene kant ingaat, waar de stamcellen worden uitgehaald, waarna het bloed weer terugstroomt naar uw kind. Hier merkt uw kind niets van, behoudens dat het gedurende de periode dat het kind aangesloten is aan het apparaat in een stoel of op een bed moet blijven zitten/liggen. Aanvullende onderzoeken Immunologisch onderzoek: In het laboratorium onderzoek is gebleken dat er bloedcellen zijn, die Ewing sarcoom cellen kunnen dood maken. Men weet nog niet of deze cellen ook in het lichaam op die plaatsen kunnen komen waar Ewing-cellen zich bevinden. Hiervoor is nog aanvullend onderzoek in het laboratorium nodig. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 37

Voor dit onderzoek word je gevraagd of op het moment dat een biopt van de tumor onder narcose wordt afgenomen; nog een extra biopt genomen mag worden uit de tumor. Ook wordt er bij de diagnose en na 3 tot 6 maanden gevraagd om 50 ml bloed te onderzoeken. Het bedoelde onderzoek heeft als naam: Molecular mechanisms intumour site-directed migration of tumour-reactive T and NK cells in Ewing s sarcoma Onderzoek naar de individuele verschillen van de werking van medicijnen. In een lichaam worden medicijnen gericht tegen Ewing sarcoom cellen verder verwerkt. Bij deze verwerking ontstaan soms hele krachtige stoffen gericht tegen kankercellen, soms ontstaan stoffen die minder werkzaam zijn. Voor deze verwerking heeft het lichaam speciale enzymen. Deze enzymen kunnen echter per persoon verschillen in mate van activiteit. Dit kan gevolgen hebben voor de werking van deze medicijnen. Er wordt dan gevraagd of er eenmalig 10 ml extra bloed (1 buisje) mag worden afgenomen. Het onderzoek heet: Pharmacogenomics as genetic base for response to chemotherapy in patients with Ewing sarcoma Voordelen en nadelen van deelname aan dit protocol Voordelen: Het meedoen aan een protocol heeft als voordeel dat de gegevens van een patiënt vergeleken worden met andere patiënten. Mocht blijken dat een onderdeel van de behandeling kan worden verbeterd, dan kan dit vaker en veel eerder worden opgemerkt. Het deelnemen aan de aanvullende onderzoeken heeft geen direct voordeel voor de patiënt, maar kan gegevens opleveren over een betere behandeling van patiënten met een Ewing sarcoom. Specifiek voor de vraag over wel of geen autologe stamceltransplantatie is het voordeel dat bepaald kan worden of het verrichten van een autologe stamceltransplantatie een betere kans op genezing van de tumor geeft. Nadelen: Het meedoen aan de eerste fase van dit protocol heeft geen nadelige gevolgen voor de patiënt. Het meedoen aan de aanvullende onderzoeken heeft als nadeel dat er bij een routine bloedafname extra buisjes bloed worden afgenomen. De patiënt hoeft er niet extra voor worden geprikt. Specifiek voor de vraag over wel of geen autologe stamceltransplantatie is het nadeel dat er een extra onderdeel aan de behandeling wordt toegevoegd, maar dat daardoor de risico s op infecties en bloedingen kan toenemen. Ook is een extra opname gedurende minimaal 2 weken noodzakelijk. Schematisch overzicht van het standaardprotocol en aanvullende onderzoeken tot de locale behandeling Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 38

Schematisch overzicht van het protocol na de locale behandeling Verantwoording en vertrouwelijkheid Voor het onderzoek verzamelen wij algemene patiënt- en behandelgegevens. Alle gegevens van uw kind zullen zorgvuldig en vertrouwelijk worden behandeld. Inzage in de oorspronkelijke medische dossiers is slechts voorbehouden aan daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde en bij het Academisch Medisch Centrum bekende medewerkers van het trialbureau van SKION en Dr. H. de Ridder Sluiter, vertegenwoordiger van het SKION. In het kader van kwaliteitscontrole is het mogelijk dat de gegevens worden ingezien door andere geautoriseerde zoals bijvoorbeeld een medewerker van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Soms is het voor onderzoek gewenst om de gegevens van SKION te combineren met andere gegevens, zoals van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van SKION. Onderzoeksgegevens worden 20 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Alle medische gegevens en lichaamsmaterialen die worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Lichaamsmaterialen worden 10 jaar na afloop van het onderzoek bewaard. Persoonsgegevens (zoals naam en adres) worden niet gebruikt in documentatie, rapporten of publicaties over het onderzoek. De uiteindelijke resultaten van onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Voor dit onderzoek is goedkeuring verkregen van een erkende Medisch Ethische Toetsing Commissie en van de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum. De voor dit onderzoek geldende internationale richtlijnen zullen nauwkeurig in acht worden genomen. Ook zal uw huisarts van de behandeling op de hoogte worden gebracht. Wanneer dat voor u een probleem is kunt u dat ter sprake brengen met uw behandelend arts. Met betrekking tot het onderzoek is het zo dat we willen vragen of we de gegevens van uw kind door mogen geven aan de Europese onderzoekers. De gegevens van uw kind zijn medische gegevens. De naam zal niet doorgegeven worden en de gegevens zullen zodanig doorgegeven worden dat het niet mogelijk is dat uw kind door anderen op basis van de verstrekte gegevens herkend kan worden. Uw toestemming tot de behandeling volgens het EuroEwing protocol en het aanvullen en het verstrekken van de gegevens aan derden ontslaat de behandelend arts geenszins van zijn/haar verantwoordelijkheid en plicht om te allen tijde aan u de juiste zorg te verlenen. Een door u gegeven toestemming voor de behandeling en het doorgeven van de gegevens, kan te allen tijde worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor uw kind. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 39

Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met Dr. H. van den Berg, kinderarts hemato oncoloog, bereikbaar via het telefoonnummer van het secretariaat staf kinderoncologie: 020-5663050. Als u twijfelt over deelname of vragen heeft kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij het onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is. Ook vooraf of tijdens de studie kunt u met vragen over dit protocol terecht bij deze arts: Prof. Dr. D.J. Richel, oncoloog, AMC, tel. 020-5665957. Verzekering Overeenkomstig de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen heeft de AMC Medical Research B.V. voor medisch-wetenschappelijk onderzoek een verzekering afgesloten die door het onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt. Dit betreft schade die zich tijdens of binnen vier jaar na de deelname aan het onderzoek openbaart en gemeld is binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. Het bedrag waarvoor de verzekering is afgesloten bedraagt 450.000 per proefpersoon, met een maximum van 3.500.000 voor het gehele onderzoek en 5.000.000 voor schade tengevolge van medisch-wetenschappelijk onderzoek die per verzekeringsjaar wordt gemeld. De verzekering biedt dekking voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de aan deelname aan het wetenschappelijk onderzoek verbonden risico's waarover men niet schriftelijk is ingelicht; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zich in ernstiger mate voordoet dan is voorzien; voor schade tengevolge van de verwezenlijking van de risico's waarover de deelnemer wél is ingelicht, maar die zeer onwaarschijnlijk werd geacht. De verzekering biedt geen dekking voor schade die het gevolg is van het uitblijven van een vermindering van de gezondheidsproblemen van de proefpersoon, dan wel het gevolg is van de verdere verslechtering van de gezondheidsproblemen, indien de deelname aan het wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt in het kader van de behandeling van deze gezondheidsproblemen; voor schade door aantasting van de gezondheid van de proefpersoon waarvan aannemelijk is dat deze zich ook zou hebben geopenbaard wanneer de proefpersoon niet aan het onderzoek had deelgenomen; voor schade tengevolge van deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij in de kring van beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar worden vergeleken en aannemelijk is dat de schade het gevolg is van de toegepaste handelingen; voor schade die zich bij een nakomeling van de proefpersoon openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op de proefpersoon of de nakomeling; voor schade die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies door de proefpersoon, indien de proefpersoon daartoe althans in staat is. De verzekering dekt uitsluitend de schade van natuurlijke personen. De dekking van specifieke schades en kosten is tot bepaalde bedragen beperkt. Om aanspraak te kunnen maken op schadevergoeding dient de proefpersoon in geval van vermeende schade als gevolg van het onderzoek dit te melden aan: Naam verzekeraar: Centramed B.A. Adres verzekeraar: Postbus 191, 2270 AD Voorburg Polisnummer: 620.872.806 Voorts wordt de patiënt of wettelijk vertegenwoordiger verzocht dienaangaande contact op te nemen met Dr. H. van den Berg, Emma Kinderziekenhuis AMC. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 40

Toestemmingsformulier EURO EWING 2008 (patiënten met bot-, beenmerg- of multifocale metastasen R3 arm) Door dit toestemmingsformulier te tekenen verklaar ik het volgende: Ik ben goed geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk. Ik heb de gelegenheid gehad vragen te stellen en heb de informatie goed begrepen. Ik heb begrepen dat ik door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van belang is. Ik heb begrepen dat deelname aan het onderzoek geheel vrijwillig is en dat ik te allen tijde verdere deelname kan weigeren, zonder dat dit gevolgen heeft voor de verdere behandeling van mijn kind of de relatie met de behandelend arts. Ik begrijp dat bevoegde personen, tijdens of na het onderzoek inzage kunnen hebben in het medisch dossier van mijn kind. Mij is meegedeeld dat mijn kind voor onvoorziene schade voortvloeiend uit deelname aan dit onderzoek verzekerd is volgens Nederlands recht. Ik ben ervan op de hoogte dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over de behandeling. Ik geef toestemming voor behandeling volgens dit protocol. Ik geef toestemming dat gegevens van mijn kind worden opgeslagen en verwerkt ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullend onderzoek Molecular mechanisms intumour site-directed migration of tumour-reactive T and NK cells in Ewing s sarcoma. Ik geef wel / geen * toestemming voor deelname aan het aanvullend onderzoek Pharmacogenomics as genetic base for response to chemotherapy in patients with Ewing sarcoma Ik geef wel / geen * toestemming voor opslag van lichaamsmateriaal. Ik geef wel / geen * toestemming om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek de databestanden van SKION te combineren met gegevens die elders bekend zijn, bijvoorbeeld bij het Centraal Bureau voor de Statistiek, onder de voorwaarden zoals beschreven in de patiënteninformatiebrief. Naam patiënt: Geboortedatum: Naam Handtekening Datum........... Als behandelend arts verklaar ik dat ik bovengenoemde deelnemer heb uitgelegd wat het onderzoek inhoudt en dat ik borg sta voor de vertrouwelijke omgang met zijn / haar gegevens. Naam Handtekening Datum........... Na ondertekening zal een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier worden meegegeven. * doorhalen wat niet van toepassing is. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 41

4. Add-on studies 4.1 OC2007-19 Dr. A.C. Lankester Formulier voor het aanvragen van materiaal en/of gegevens ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek bij de SKION Naam aanvrager (1e onderzoeker) : Dr. A.C. Lankester Functie : kinderarts-immunoloog De onderzoeksgroep bestaat uit: Drs. D. Berghuis Dr. M.W. Schilham Prof. Dr. P.C.W. Hogendoorn Prof. Dr. R.M. Egeler Instituut Datum Titel onderzoek : Leids Universitair Medisch Centrum Willem-Alexander Kinder-en Jeugdcentrum, Albinusdreef 2, 2300 RC, Leiden. : 25 januari, 2007 (2 e versie) : november 2009 gecorrigeerd i.v.m. uitstel start EE 2008 : Molecular mechanisms in tumour site-directed migration of tumourreactive T and NK cells in Ewing s sarcoma. 1. Algemeen overzicht van het onderzoeksveld Ewing s sarcomas (ES) are tumours which are presumed to originate from neuroectodermal cells and are mainly found in children in the second decade of life [1]. Approximately 20-25% of the patients present with metastatic disease. Long term relapse free survival is achieved in 50-75% of the patients with primary non-metastatic ES. In contrast, the relapse free survival in primary metastatic and relapsed patients is poor [2,3], indicating that novel therapeutic strategies are warranted. During recent years preclinical and clinical evidence has been provided in various tumour models that cellular immunotherapy may represent such a novel therapeutic approach in cancer therapy [4-6]. In principle, for cellular immunotherapy to be effective several pivotal requirements have to be fulfilled. First, the tumour cells should be susceptible to the tumour eliminating capacity of tumourspecific T cells and/or NK cells. Second, these effector T/NK cells have to be induced in or transferred into the host. Third, once present, these effector cells should migrate to the tumour site, extravasate and invade into the tumour. Tumours are capable of both escaping from and disabling the host immune system [7]. A commonly known mechanism of immune escape involves impaired antigen presentation [8]. Total or selective loss of HLA I expression has been reported in various clinical tumour models and is associated with metastatic disease [9]. Although partial or complete loss of HLA I expression impairs tumour antigenspecific T cell mediated effector function, it provides tumours cells with a non-self appearance making them potential targets for NK cell mediated lysis. The effector status of NK is dependent on the balance between signals provided by inhibitory and activating receptors [10]. Aberrant expression of the ligands for NK cell inhibitory or activating receptors can protect tumour cells from NK cell surveillance [13-15]. Nederlandse bijlage, EWING 2008 Pagina 42