BESLUIT BD nr. 02.7 (F01) Gelet op!" de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren alsmede het Besluit biotechnologie bij dieren en de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren;!" de aanvraag d.d. 8 januari 2002 met de aanvullingen van 20 maart 2002, 2 april 2002 en 1 juli 2002 van de Universiteit Maastricht en de Koninklijke Academie van Wetenschappen te Amsterdam;!" het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren uitgebracht op 4 september 2002, kenmerk CBD/02.246/RT;!" het ontwerpbesluit van 19 september 2002;!" de hoorzitting van 8 oktober 2002;!" de op 24 oktober ingebrachte schriftelijke bedenkingen tegen het ontwerpbesluit van AVS/Proefdiervrij;!" de reactie van de Commissie op de bedenkingen van 9 december 2002, kenmerk CBD/02.326/RT. Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking, BESLUIT: 1. Een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren wordt verleend aan de Universiteit Maastricht en de Koninklijke Academie van Wetenschappen te Amsterdam; 2. De vergunning wordt verleend voor de werkzaamheden omschreven in beperking 2 en zoals beschreven in de aanvraag van 8 januari 2002 met de aanvullingen van 20 maart 2002, 2 april en 1 juli 2002 met inachtneming van de in deze vergunning opgenomen voorschriften en beperkingen. 3. Geen vergunning wordt verleend voor het verrichten van de biotechnische handelingen als omschreven in beperking 2, vijf jaar na dagtekening van dit besluit. Beperking 1 De biotechnologische handelingen mogen uitsluitend plaatsvinden in de Transgenen en Targeting Faciliteit Universiteit Maastricht (TTUM), Universiteitssingel 50 te Maastricht en het Hubrecht Laboratorium, Uppsalalaan 8 te Utrecht. Beperking 2 1. De onderhavige vergunning heeft uitsluitend betrekking op het navolgende, zoals beschreven in de aanvraag van 8 januari 2002 met de aanvulling van 20 maart 2002, 2 april en 1 juli 2002 van Universiteit Maastricht en de Koninklijke Academie van Wetenschappen te Amsterdam: a) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door het inbrengen van DNA in bevruchte muizen-oöcyten door middel van micro-injectie of infectie/transfectie met (gemodificeerde) virussen of andere vectorsystemen; b) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door middel van micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten, dan wel aggregatie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen met pre-implantatie embryo s; c) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in tetraploïde blastocysten, waarbij alleen de EScellen uiteindelijk bijdragen tot de vorming van het embryo; 1
d) daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen die zijn samengesteld uit delen van genen afkomstig uit de volgende categorieën:!" Genen betrokken bij het cardiale metabolisme en de regulatie van hun expressie: PPARα, PPARβ en PPARγ Co-activator-1,!" Genen betrokken bij de structurele adaptatie van het falende hart: TGFβ receptor type 1 en 2, SMAD2 en SMAD7!" Genen betrokken bij de aanpassing tijdens de ontwikkeling van hypertrofie en falen op het gebied van signaaloverdracht, electrofysiologie, mechanische componenten, metabolisme en bloedvaten: Calcineurin Aα subunit, Calcineurin Aβ subunit, MEF2C en MEF2D;!" Genen betrokken bij de opbouw en afbraak van bindweefsel in het infarctgebied: Procollageen V (zowel de α-1 als de α-2 subunit), Procollageen VI (zowel de α-1 als de α-2 subunit);!" Genen betrokken bij de ruimtelijke controle van infarctheling: Frizzled-1 en -2, Wnt-1, - 5a en 8;!" genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie); e) gedurende de looptijd van deze vergunning mogen in totaal maximaal 21 transgene muizenlijnen worden gegenereerd met een maximum van 150 muizen per lijn. Voorschrift 1 Het bij de werkzaamheden betrokken personeel dient van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte te zijn. Voorschrift 2 Indien zich (bij-)effecten voordoen, waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, worden de dieren waarvan de gezondheid of het welzijn ernstig benadeeld wordt, onverwijld gedood. Van deze dieren wordt een pathologie-rapport opgesteld dat toegevoegd wordt aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 3 Van (bij)effecten die niet als beoogd of verwacht genoemd worden in de aanvraag van de Universiteit Maastricht en de Koninklijke Academie van Wetenschappen te Amsterdam van 8 januari 2002 met de aanvullingen van 20 maart 2002 en 1 juli 2002 en derhalve onverwacht zijn en waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, wordt onverwijld door middel van een aangetekend schrijven aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij melding gemaakt, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, het gebruikte genconstruct en de waargenomen onverwachte effecten. Tevens dienen de betrokken dieren conform voorschrift twee onverwijld te worden gedood en dient een pathologie-rapport opgesteld te worden dat toegevoegd moet worden aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 4 Indien door de vergunninghouder dieren die in het kader van deze vergunning vervaardigd zijn, dan wel nakomelingen daarvan, aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, de naam van de rechtspersoon waaraan de dieren ter beschikking worden gesteld, de lijn die beschikbaar gesteld wordt en, indien bekend, het doel waarvoor de betreffende dieren gebruikt zullen worden. Voorschrift 5 2
1. Gedurende het uitvoeren van de in beperking 2, eerste lid, beschreven handelingen en gedurende het onderzoek dat door de vergunninghouder met de vervaardigde genetisch gemodificeerde dieren wordt verricht, wordt een logboek of database als bedoeld in de Code of Practice, welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren bijgehouden. 2. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, omvat tenminste de volgende gegevens:!" het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling!" het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera en transgenen) bezit!" gegevens met betrekking tot de algemene gezondheids- en welzijnstoestand van de bij het onderzoek betrokken dieren, te weten: de eetlust, het gewichtsverloop, het gedrag van de dieren, en gegevens met betrekking tot eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera en transgenen) 3. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, dient aanwezig te zijn in de inrichting waar de betrokken dieren gehuisvest zijn. 4. De vergunninghouder is verplicht aan toezichthoudende ambtenaren op hun verzoek inzage te verlenen in het logboek of de database. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren bestaat in ieder geval de bevoegdheid tot onmiddellijke schorsing, intrekking of wijziging van deze beschikking indien wordt gehandeld in strijd met de aan deze vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder deze vergunning is verleend. Een belanghebbende kan tegen dit besluit beroep instellen bij het College van Beroep voor het bedrijfsleven. Het beroepschrift moet -vergezeld van een afschrift van dit besluit- binnen zes weken na de dag van verzending van dit besluit worden verzonden naar: Het College van Beroep voor het bedrijfsleven Postbus 20021 2500 EZ Den Haag. Voor de behandeling van het beroepsschrift is een griffierecht verschuldigd, dat voor natuurlijke personen 109,- (euro) bedraagt en voor andere dan natuurlijke personen 218,- (euro) bedraagt. s-gravenhage, DE STAATSSECRETARIS VAN LANDBOUW, NATUURBEHEER EN VISSERIJ, Ir. B.J. Odink 3
Bijlage I bij besluit BD nr. 02.7 (F01) Gelezen de aanvraag van 8 januari 2002 met de aanvulling van 20 maart 2002, 2 april en 1 juli 2002 van de Universiteit Maastricht en de Koninklijke Academie van Wetenschappen te Amsterdam met het verzoek om een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdeel a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, in het kader van het Besluit biotechnologie bij dieren; en gelet op het ontwerpbesluit van 19 september 2002, de hoorzitting van 8 oktober 2002, de op 24 oktober 2002 ingebrachte bedenkingen van de vereniging AVS/Proefdiervrij en de reactie op de bedenkingen van de Commissie biotechnologie bij dieren van 9 december 2002. Aan het besluit liggen de volgende feiten en overwegingen ten grondslag, I. Aanvraag De aanvraag heeft betrekking op: a) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door het inbrengen van DNA in bevruchte muizen-oöcyten door middel van micro-injectie of infectie/transfectie met (gemodificeerde) virussen of andere vectorsystemen; b) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door middel van micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten, dan wel aggregatie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen met pre-implantatie embryo s; c) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in tetraploïde blastocysten, waarbij alleen de EScellen uiteindelijk bijdragen tot de vorming van het embryo; d) daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen die zijn samengesteld uit delen van genen afkomstig uit de volgende categorieën:!" Genen betrokken bij het cardiale metabolisme en de regulatie van hun expressie: PPARα, PPARβ en PPARγ Co-activator-1,!" Genen betrokken bij de structurele adaptatie van het falende hart: TGFβ receptor type 1 en 2, SMAD2 en SMAD7, p42, MAPK!" Genen betrokken bij de aanpassing tijdens de ontwikkeling van hypertrofie en falen op het gebied van signaaloverdracht, electrofysiologie, mechanische componenten, metabolisme en bloedvaten: Calcineurin Aα subunit, Calcineurin Aβ subunit, MEF2C, MEF2D, GATA-4, P300, Apoptosis inducing factor, MKK7, MEK1, MKK6, Dominant negative NFATc factor,!" Genen betrokken bij de regulatie van celproliferatie en apoptose: Drosophila suppressor of hairless,!" Genen betrokken bij de opbouw en afbraak van bindweefsel in het infarctgebied: Procollageen V (zowel de α-1 als de α-2 subunit), Procollageen VI (zowel de α-1 als de α-2 subunit), Thrombospondine-3 en 4,!" Genen betrokken bij de ruimtelijke controle van infarctheling: Frizzled-1 en -2, Wnt-1, - 5a en -8, Soluble frizzled-related protein 1, -2 en -3, LRP-5 en 6, Dickkopff-3;!" genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie); e) bij dit onderzoek zullen in een periode van vijf jaar maximaal 38 transgene lijnen worden gemaakt met een maximum van 150 dieren per lijn; f) waardevolle transgene lijnen zullen behouden blijven door middel van cryopreservatie (invriezen) en zullen onder voorwaarden aan andere onderzoekers ter beschikking worden gesteld; g) biotechnologische handelingen die zullen worden verricht tot tenminste 2010. 4
Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak onder de bevolking. In dit onderzoek worden de ziekten van het hart bestudeerd, te weten het hartinfarct en hartfalen. De oorzaak van een hartinfarct is meestal een afsluiting van een kransslagader van het hart door een bloedstolsel dat ter plekke is ontstaan of dat via de bloedbaan in het hart terecht is gekomen. Hierdoor krijgt een deel van de hartspier tijdelijk geen zuurstof waardoor het hartspierweefsel beschadigd raakt. Na het infarct vindt er een wondhelingsproces plaats waarbij het aangedane deel van de hartspier wordt vervangen door littekenweefsel. Ook in het niet-aangedane deel vinden veranderingen plaats, zoals een vergroting van de hartspiercellen (hypertrofie) en afzetting van bindweefsel (fibrose). Als gevolg van de verbindweefseling vermindert de pompprestatie van het hart. Deze conditie heet hartfalen. De mechanismen van aanpassing en wondheling en de daarop volgende overgang naar hartfalen zijn tot op heden slecht begrepen. Om meer inzicht te verwerven in deze mechanismen zullen transgene muizen gegenereerd worden, waarbij genen die bij deze processen zijn betrokken verhoogd, verlaagd, veranderd of helemaal niet tot expressie gebracht worden. Deze inzichten zijn van belang voor de verbetering van diagnostiek, waardoor behandelingen effectiever kunnen worden toegepast. Daarnaast kan met behulp van deze diermodellen gericht worden gezocht naar nieuwe behandelingsmethoden. II. Procedure De procedure is conform en krachtens het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Overzicht van de procedure 08-01- 2002 Ontvangst aanvraag* 16-01- 2002 Publicatie ontvangst van de aanvraag 05-02- 2002 Verzoek aanvullende informatie naar aanvrager 25-03- 2002 Ontvangst informatie betreffende samenwerkingsverband UM en KNAW 04-04- 2002 Ontvangst aanvullende informatie 01-05- 2002 Verzoek nadere aanvullende informatie naar aanvrager 10-07- 2002 Ontvangst nadere aanvullende informatie 05-09- 2002 Ontvangst advies van de Commissie Biotechnologie bij dieren 19-09- 2002 Ontwerpbesluit 08-10- 2002 Hoorzitting 24-10- 2002 Ontvangst schriftelijke bedenkingen AVS/Proefdiervrij 09-12- 2002 Ontvangst reactie CBD op de bedenkingen * Ondertekening aanvraag ontvangen op 22 januari 2002 III. Ingewonnen advies en bedenkingen Het ontwerpbesluit is genomen op basis van de aanvraag met de aanvullingen hierop en het advies (bijlage IV) van 4 september 2002, kenmerk CBD/02.246/RT, van de Commissie biotechnologie bij dieren (verder: de Commissie). Na publicatie van het ontwerpbesluit is er op 8 oktober 2002 door de vergunningverlener een hoorzitting georganiseerd waarbij een gedachtewisseling over het ontwerp van het besluit heeft plaatsgevonden en een ieder in gelegenheid is gesteld tot het mondeling inbrengen van bedenkingen daartegen. Het verslag van deze hoorzitting is bijgevoegd (bijlage II). Op 24 oktober 2002 zijn schriftelijke bedenkingen ingebracht door de vereniging AVS/ Proefdiervrij. Deze bedenkingen (en de reactie van de Commissie) zijn bijgevoegd (bijlage III). De Commissie heeft na lezing van de bedenkingen geen aanleiding gevonden om het advies te wijzigen. De Commissie heeft op grond van die feiten met betrekking tot de aanvraag gemeend positief te moeten adviseren. Dit advies is door de vergunningverlener overgenomen. Derhalve wordt voor het gevraagde onderzoek vergunning verleend. Het DEC-advies en de VROM-vergunning zijn nog niet beschikbaar. 5
Bedenkingen Door de vereniging AVS/ Proefdiervrij zijn de volgende bedenkingen ingediend tegen het ontwerpbesluit: 1. De schade bij de proefdieren wordt nauwelijks concreet in beeld gebracht, terwijl wet- en regelgeving expliciet voorschrijven dat de aanvrager een rapportage dient op te stellen over de effecten van de handelingen op de dieren. De Commissie wil er allereerst op wijzen dat het in alle gevallen om nieuwe, nog niet eerder uitgevoerde handelingen gaat. Als de handelingen reeds eerder waren uitgevoerd en de betreffende dieren beschikbaar waren zou de Commissie adviseren geen vergunning te verlenen. De gevraagde effectrapportage betreft dus een inschatting van de effecten op basis van eerdere ervaring met vergelijkbare (maar wel andere) genen of op basis van kennis over de functie van het gen in kwestie, voor zover die kennis al aanwezig is. Wat betreft de bedoelde en voorziene gevolgen van de handelingen moet men zich bij een inschatting van de gevolgen veelal baseren op een hypothese over de functie van een bepaald gen en kunnen er slechts globale inschattingen worden gemaakt met betrekking tot de gevolgen van het uitschakelen of verhoogd tot expressie brengen van een gen. In het verleden is gebleken dat het uitschakelen van een bepaald gen lang niet altijd tot het verwachte defect of de verwachte aandoening leidt, bijvoorbeeld omdat een ander gen de functie overneemt. Regelmatig blijkt een bepaald gendefect in de muis tot minder ernstige effecten te leiden dan het overeenkomstige defect bij de mens. De Commissie wil in elk geval de indruk wegnemen dat men in dit (en soortgelijk) onderzoek opzettelijk, dus bedoeld en voorzien, grote hoeveelheden muizen met ernstige defecten en afwijkingen geboren laat worden en in leven houdt. Dergelijke afwijkingen zal men vrijwel altijd in een embryonaal stadium bestuderen en de lijn zal aangehouden worden door te fokken met heterozygote dieren. Naast bedoelde en voorziene gevolgen onderscheidt de Commissie nog drie verschillende soorten neveneffecten. Bedoelde, onvoorziene neveneffecten treden op wanneer men bijvoorbeeld willekeurig een gen uitschakelt. Dergelijk onderzoek werd wellicht in het verleden nog wel uitgevoerd, maar tegenwoordig eigenlijk niet meer. De Commissie zal dergelijk onderzoek naar alle waarschijnlijkheid ook niet van een positief advies voorzien omdat het te vrijblijvend is. Onbedoelde, voorziene neveneffecten zijn gevolgen waarvan bekend is dat ze zullen gaan ontstaan maar die voor het experiment niet nodig en ook meestal niet gewenst zijn. Zo is het in veel gevallen voor het slagen van het experiment niet nodig dat dieren als gevolg van de biotechnologische handeling in hun welzijn worden aangetast. Het is echter een niet gewenst neveneffect waarvan bekend is dat het soms optreedt. Bij de beoordeling van de schade aan gezondheid en welzijn maakt de Commissie altijd een inschatting van deze vorm van neveneffecten. Onderzoekers melden meestal ook zelf dat zij dergelijke onbedoelde neveneffecten verwachten. Doorgaans geven zij aan de dieren te zullen doden indien de neveneffecten ernstig zijn, de dieren slechts in een embryonaal stadium of slechts tot een bepaalde leeftijd te zullen bestuderen en/of de lijn in heterozygote vorm aan te houden. De Commissie adviseert in dergelijke gevallen als voorwaarde in het advies op te nemen dat dieren die toch ernstig ongerief hebben als gevolg van de biotechnologische handelingen onverwijld gedood dien te worden om verder ongerief te voorkomen. De Commissie maakt daarop slechts een uitzondering als de aanvrager aangeeft dat de effecten onontkoombaar zijn, dat het absoluut noodzakelijk is voor het onderzoek dat de dieren in leven gehouden worden en als het belang van het onderzoek dat rechtvaardigt. Onbedoelde en onvoorziene ernstige afwijken komen zelden voor (minder dan 1% van de dieren die geboren worden) en dan worden de dieren direct gedood. De Commissie adviseert ook steeds dat als voorwaarde in het besluit op te nemen. De Commissie heeft expliciet aanvullende informatie gevraagd met betrekking tot de te gebruiken genen en de gevolgen voor de dieren. De aanvrager heeft uitvoerig geantwoord. Alle genen zijn gespecificeerd. Per gen of groep genen is de functie van dat gen, of de 6
processen waarbij die genen betrokken zijn, aangegeven. Dit biedt de Commissie ook de mogelijkheid om zelfstandig in te schatten wat de mogelijke gevolgen voor de dieren zijn. De aanvrager geeft aan in vrijwel alle gevallen gebruik te zullen maken van conditionele en/of weefselspecifieke knock-outs. Dergelijke knock-outs worden gemaakt om de vaak ernstige gevolgen van het volledig en niet-conditioneel knock-out zijn te omzeilen. Bij deze dieren is géén effect op gezondheid en welzijn te verwachten voordat de conditionele modificatie gerealiseerd wordt. Zodra de modificatie wordt gerealiseerd (dit kan bijvoorbeeld door de muis een stof toe te dienen of de muis te kruisen met een andere muis) kunnen er wel gevolgen voor gezondheid en welzijn optreden. In veel gevallen blijven die gevolgen beperkt, omdat de knock-out weefselspecifiek wordt aangebracht. De aanvrager geeft in begrijpelijk Nederlands aan wat deze gevolgen zijn: de dieren zullen gevoeliger of juist resistenter zijn voor het ontwikkelen van hartaandoeningen. Sommige muizen zullen spontaan hartziekten ontwikkelen. In die muizen wil men het verloop van deze ziekten en met name het herstel na een infarct (waarbij hartfalen kan ontstaan) bestuderen. Dat sommige muizen spontaan hartziekten ontwikkelen heeft een belangrijk voordeel. Vroeger moest men bij gewone muizen, die vrijwel nooit een hartziekte ontwikkelen, operatief ingrijpen om een hartziekte te simuleren. Dit was een slechter model met aanmerkelijk meer ongerief voor de dieren. Onder andere op basis van de door de aanvrager geleverde informatie stelt de Commissie 3 van haar advies op, waarin de schade aan gezondheid en welzijn van de dieren uiteengezet en geëvalueerd wordt. De Commissie meent dat daarmee volledig duidelijk is geworden welke gevolgen voor de dieren te verwachten zijn. 2. Het is niet duidelijk in hoeverre de Minister in zijn beoordeling zich uitsluitend beperkt tot de eigenlijke genetische manipulatie dan wel dat hij ook de schade, die onvermijdelijk optreedt tijdens de vervolghandelingen, in zijn beoordeling betrekt. Het begrip conditionele modificatie wekt in dit verband slechts onduidelijkheid. De Commissie geeft steeds duidelijk aan dat zij de gevolgen voor gezondheid en welzijn van het realiseren van een conditionele modificatie beschouwt als een direct gevolg van de genetische modificatie (en dus meeweegt). Ook de gevolgen voor gezondheid en welzijn die optreden bij homozygoten (die pas na kruising ontstaan) weegt de Commissie mee. De Commissie meent erop te moeten wijzen dat homozygoten met ernstige defecten niet als foklijn worden aangehouden en in vrijwel alle gevallen slechts in een embryonaal stadium bestudeerd worden, zodat van schade aan gezondheid en welzijn niet of nauwelijks sprake kan zijn. Met een deel van de dieren die men genereert zullen uiteindelijk ook dierproeven worden gedaan. Het ongerief dat tijdens die proeven optreedt is echter geen (direct) gevolg van de genetische modificatie, maar van de proef zelf. Dit ongerief weegt de Commissie biotechnologie bij dieren niet mee. Deze vervolghandelingen worden getoetst door de DEC in het kader van de uitvoering van de wet op de dierproeven. In het advies van de Commissie, hierboven onder bedenking nummer één en in de stukken van de verschillende aanvragers wordt uitgelegd wat een conditionele modificatie is. De Commissie beseft dat dit ingewikkelde materie is, maar meent ook dat het voor een meer algemeen begrip van de betekenis hiervan niet nodig is om tot in detail te begrijpen hoe dit in zijn werk gaat. Het al dan niet gebruiken van deze technieken is echter van belang voor het beoordelen van de gevolgen voor de dieren. De Commissie meent daarom dat zij het dient te vermelden. 3. Voor derden is onduidelijk in welk opzicht de ethische toetsing in een willekeurige aanvraag zich onderscheidt van die in een willekeurige andere aanvraag. De Commissie hanteert voor elke aanvraag hetzelfde toetsingskader met vijf stappen. Deze vijf stappen keren terug in vijf paragrafen in deel II van elk advies van de Commissie. Op het eerste gezicht zien de adviezen van de Commissie er dus ook hetzelfde uit. Ook delen van de 7
tekst kunnen met elkaar overeenkomen. Dat is dan het gevolg van het feit dat de onderliggende aanvragen op die punten vergelijkbaar zijn. In de paragrafen van het advies staan de overwegingen van de Commissie vermeld. Deze overwegingen hebben steeds betrekking op individuele aanvragen. Het is ook wel degelijk zo dat deze overwegingen per aanvraag verschillen, voor zover er althans relevante verschillen zijn tussen de aanvragen. 4. De Minister/CBD slaagt er niet in de morele positie van dieren te verhelderen of te versterken. Ten onrechte wordt genegeerd dat bij velen de indruk bestaat dat feitelijk een ja, mits in plaats van een nee, tenzij beleid gevoerd wordt. De recente weigeringen van enkele aanvragen wijzigen dit beeld niet. De Commissie heeft al eerder aangegeven dat zij er bezwaar tegen heeft dat het nee, tenzij gehalte van haar werk (of haar succes bij het verhelderen en versterken van de morele positie van het dier) wordt afgemeten aan het percentage afgewezen aanvragen. Onderzoekers zijn op de hoogte van het toetsingskader van de Commissie en weten dus ook dat de doelstelling van het onderzoek van substantieel belang dient te zijn en dat er geen reële alternatieven voor de biotechnologische handelingen mogen zijn. Het is zeer waarschijnlijk dat dit ertoe bijdraagt dat er niet of nauwelijks kansloze aanvragen worden ingediend. Op een enkele uitzondering na hadden alle aanvragen tot nu toe betrekking op onderzoek met een biomedische doelstelling, waarbij direct of indirect substantiële gezondheidsbelangen van mensen in het geding waren. De Commissie vindt het feit dat er sprake is van een substantieel belang echter op zichzelf nog niet voldoende om positief te adviseren. De Commissie meent dat het belang van het doel van het onderzoek ook nog op dient te wegen tegen de verwachte schade voor de dieren en eventuele (andere) ethische bezwaren. Het is allerminst zo dat de Commissie deze kwestie negeert. Al in haar jaarverslag over 1999 heeft de Commissie stilgestaan bij de interpretatie van het nee, tenzij (Jaarverslag 1999, pag. 5). 5. Er zijn onvoldoende concrete gegevens beschikbaar over het belang van het onderzoek. De wetenschappelijke belangen en doelstellingen worden weliswaar zeer uitgebreid, maar dan nog slechts in algemene termen beschreven (F01). De Commissie heeft van de aanvrager uitvoerige informatie ontvangen over de doelstellingen van het onderzoek. Dit gebeurde gedeeltelijk in antwoord op aanvullende vragen van de Commissie. De Commissie meent dat de aanvrager, met name in de bijlagen bij zijn brief van 1 juli 2002 (BD02.322 en BD02.323), heel precies aangeeft welke deelonderzoekslijnen deel uitmaken van dit onderzoek naar hartfalen. De samenhang tussen deze deelonderzoekslijnen is helder en men geeft duidelijk aan wat men in de komende vijf jaar denkt te gaan doen. Op basis van die informatie heeft de Commissie zich een oordeel kunnen vormen over het belang van het onderzoek. In 1 van deel II van haar advies schetst de Commissie dit belang en geeft de Commissie de argumenten op grond waarvan zij dit onderzoek van substantieel belang acht. Die argumenten zijn uitvoeriger dan de indiener van de bedenking suggereert. 6. Er is geen sprake van een deugdelijke afweging van belangen, omdat de Commissie zeer algemene onderzoeksdoelstellingen afweegt tegen zeer concrete schade bij dieren (dit overigens zonder die schade concreet te benoemen. De uiteindelijke doelstelling van het onderzoek is naar het oordeel van de Commissie helder. Het gaat om het verwerven van meer inzicht van de rol van met name genoemde genen bij hartinfarcten, hartfalen en aderverkalking. Dergelijke kennis kan bijdragen aan de verbetering van de diagnostiek en behandeling van deze ziekten van het hart en de bloedvaten. De Commissie meent dat daarmee een substantieel belang gemoeid is. Dit belang dient op te wegen tegen de schade voor gezondheid en welzijn van dieren en tegen eventuele (andere) ethische bezwaren die verbonden zijn aan het genetisch modificeren van de dieren. Het is de Commissie volstrekt duidelijk dat het afwegen van de relatief ver in de toekomst gelegen mogelijke baten voor een onbekend aantal patiënten (en de wetenschap) tegen de concrete 8
schade voor een bekend aantal dieren in het heden niet eenvoudig is. De Commissie heeft al eerder opgemerkt dat het maken van een dergelijke afweging geen mathematische exercitie is (en ook niet kan zijn). De metafoor van de weegschaal kent bij dit soort afwegingen zijn beperkingen. Tijdens de behandeling van de aanvraag in de Commissie ontstaat door het zorgvuldig nalopen van alle stappen in het toetsingskader al dan niet de overtuiging bij de leden van de Commissie dat het belang opweegt tegen de schade voor de dieren. In gevallen waarin daarover twijfel zou kunnen bestaan, wordt door de Commissie verder gediscussieerd. De aanvraag F01 vormt op dat punt overigens geen twijfelgeval. 7. Afschriften van het oordeel van andere instanties (DEC en COGEM) zijn ten onrechte niet overgelegd en niet bij de beoordeling door de Commissie betrokken. Het is de Commissie duidelijk geworden dat adviezen van de COGEM en adviezen van de DEC, voor zover deze beschikbaar zijn, te allen tijde in het dossier aanwezig dienen te zijn. (zie uitspraak College van Beroep voor het bedrijfsleven AWB 01/541). De Commissie wijst erop dat deze stukken, als zij beschikbaar waren op dat moment, in het dossier aanwezig waren en ter inzage hebben gelegen. De Commissie wijst er nogmaals op dat adviezen van de DEC in een stadium waarin een onderzoeksproject nog moet starten meestal nog niet beschikbaar zijn of zo algemeen geformuleerd zijn dat zij voor de Commissie geen bruikbare informatie bevatten. De DEC toetst doorgaans pas in een later stadium (gedurende de looptijd van een project) protocollen die betrekking hebben op afzonderlijke experimenten. Het gaat dan om kleine onderdelen van projecten. De Commissie toetst echter juist op projectniveau en al voor de aanvang van een project. De VROM-vergunning, die wordt verstrekt na advies van de COGEM, is een noodzakelijke voorwaarde voor het onderzoek. Deze vergunning heeft betrekking op de veiligheids- en milieuaspecten van het maken van genetisch gemodificeerde organismen. De Commissie biotechnologie bij dieren en de COGEM hebben verschillende taken. De Commissie meent dan ook te mogen concluderen dat het betrekken van deze stukken bij de beoordeling van de aanvraag niet erg zinvol is. 8. De termijn van de vergunningverlening wordt beperkt tot vijf jaar. Daarmee wordt de grondslag van de aanvraag verlaten. De aanvragen gaan uit van een onbeperkte termijn. Het wordt niet duidelijk of het onderzoek wel in vijf jaar kan worden uitgevoerd en evenmin wordt duidelijk of bij een termijn van vijf jaar de ethische afweging wel dezelfde kan zijn als bij een onbeperkte termijn. Het is immers mogelijk dat onderzoek dat op korte termijn slechts positieve resultaten oplevert, op lange termijn ook tot negatieve gevolgen leidt. De Commissie heeft in het adviezen duidelijk aangegeven waarom zij de duur van de vergunning in eerste instantie wil beperken. Zij acht het afgeven van een vergunning voor onbepaalde duur niet gewenst, omdat zich zowel in het onderzoek en de methoden waarmee men de dieren genetisch modificeert, als in de ethiek, voortdurend nieuwe ontwikkelingen voordoen. Hoewel de Commissie van mening is dat vijf jaar voldoende is om de eerste resultaten te behalen, is het naar het oordeel van de Commissie van minder van belang of het onderzoek in vijf jaar ook kan worden afgerond. De aanvrager kan immers een vervolgaanvraag indienen en de Commissie geeft ook aan dat zij er vanuit gaat dat de aanvrager dit zal doen. De Commissie begrijpt niet waarom de indiener van de bedenking bezwaar heeft tegen het op deze wijze inbouwen van een extra toetsingsmoment. Op dat moment kunnen onder andere de gevolgen voor de dieren opnieuw bekeken worden en kunnen eventueel nieuwe voorwaarden gesteld worden bij een vergunning voor het vervolg van het onderzoek. Het valt bovendien te verwachten dat op dat moment meer inzicht bestaat in de gevolgen op lange termijn dan nu het geval is. 9. Het beperken van de termijn tot vijf jaar geschiedt willekeurig. Dit lijkt geen verband te houden met de onderzoeksagenda. Dat blijkt ook uit het feit dat bij veel andere aanvragen eveneens de termijn tot vijf jaar beperkt wordt ongeacht de aangevraagde termijn. 9
De Commissie heeft in haar advies aangegeven waarom vijf jaar een redelijk termijn is. De argumenten daarvoor zijn voor een belangrijk deel algemeen van toepassing. Zij houden verband met gangbare cycli van vijf jaar in de wetenschap (AIO-aanstellingen, subsidietermijnen, tussentijdse beoordelingen van onderzoeksprogramma s). Bovendien is de vijf jaar gebaseerd op een globale berekening van de periode die men nodig heeft om een aantal genetisch gemodificeerde lijnen te maken, onderzoek aan deze lijnen te doen en te publiceren over dat onderzoek. Dat is ook de reden dat de Commissie bij vrijwel alle aanvragen adviseert om de termijn te beperken tot vijf jaar. Verder heeft de Commissie in haar advies aangegeven dat de plannen van de onderzoekers voor de eerstvolgende vijf jaar in het algemeen helder zijn, maar dat voor de periode daarna vaak nog onduidelijkheden bestaan. De aanvragers geven zelf ook vaak aan dat de plannen die zij schetsen betrekken hebben op de komende vijf jaar (F01). De Commissie acht het van belang dat helder omschreven is voor welke handelingen met welke genen vergunning wordt verleend. Ook om die reden acht de Commissie het redelijk de termijn van de vergunning te beperken. De vergunningverlener heeft erop toegezien dat de bovenstaande argumenten van de CBD, in reactie op de ingebrachte bedenkingen, zorgvuldig tot stand zijn gekomen. De vergunningverlener onderschrijft bovenstaande argumenten en neemt ze over. Samenvattend meent de Commissie dat de aanvraag een onderzoek betreft dat wetenschappelijk van belang is omdat meer inzicht verkregen kan worden in de rol van bepaalde genproducten bij de wondheling na een hartinfarct en bij het ontstaan van hartfalen. Het onderzoek is ook maatschappelijk van belang omdat hartfalen, veroorzaakt door een hartinfarct of als gevolg van andere oorzaken, een veel voorkomende aandoening is. Inzicht in de rol van bepaalde genproducten bij de wondheling na een hartinfarct en bij het ontstaan van hartfalen kan wellicht aanknopingspunten bieden voor het ontwikkelen van nieuwe vormen van therapie en medicijnen. Verder stelt de Commissie vast dat het onderzoek mede wordt gefinancierd door NWO en collectebusfondsen. Deze organisaties maken bij het toekennen van subsidies en financiering voor onderzoek gebruik van onafhankelijke vakgenoten die het onderzoek beoordelen. Voor de Commissie is dat een reden om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is.op grond van al hetgeen hiervoor is gesteld, is de Commissie van mening dat het hier gaat om onderzoek dat van een dusdanig substantieel belang is dat in beginsel het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen, zoals dat is omschreven in de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, kan worden opgeheven. De Commissie heeft vervolgens onderzocht of er reële alternatieven voor dit onderzoek bestaan. Ze heeft geconstateerd dat het effect van de te onderzoeken genen op dit moment slechts onderzocht kan worden in een geheel (intact) dier. De vraag naar het bestaan van eventuele alternatieven is een belangrijk onderdeel van de ethische toets die de Commissie op grond van de wet dient uit te voeren. Omdat naar de mening van de Commissie zulke alternatieven niet bestaan, kan de opheffing van het verbod gehandhaafd blijven. De Commissie heeft ook onderzocht of de dieren als gevolg van de genetische modificaties eventueel schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden. Ze heeft geconstateerd dat dergelijke schade bij sommige dieren op kan treden. Bij de meeste muizen zal dit het geval zijn tijdens een experiment waarin de aanleg voor het krijgen van aandoeningen aan het hart wordt onderzocht. De meeste dieren zullen niet spontaan hartaandoeningen ontwikkelen. Het valt echter niet geheel uit te sluiten dat in sommige gevallen de gevolgen van de biotechnologische handelingen toch ernstig kunnen zijn. De Commissie acht deze eventuele gevolgen voor gezondheid en welzijn van de muizen echter onvermijdelijk en inherent aan het onderzoek. Ze meent dat deze schade, gelet op het belang van de doelstelling van het onderzoek, niet onaanvaardbaar is, mits de muizen intensief worden geobserveerd en in het geval ernstig ongerief optreedt, worden gedood. De Commissie heeft verder onderzocht of door de biotechnologische handelingen de genotypische en fenotypische integriteit aangetast zullen worden. De Commissie constateert 10
dat dat er een geringe tot matige aantasting van de integriteit op kan treden bij sommige muizen. Hoewel de Commissie bij haar oordeel rekening houdt met het feit dat er in de samenleving met name ethische bezwaren bestaan tegen een dergelijke aantasting van de genoemde integriteit, bezwaren die geleid hebben tot wettelijke maatregelen op het terrein van biotechnologie bij dieren, gaat het er naar de mening van de Commissie om of deze ethische bezwaren doorslaggevend zijn, met andere woorden van groter moreel gewicht dan de waarde van de te verwachten baten. Ze meent dat het criterium genoemd in artikel 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren aldus dient te worden uitgelegd. Op grond van het voorgaande komt de Commissie tot de conclusie dat het in de onderhavige aanvraag gaat om een toetsbare eenheid, om onderzoek dat zowel wetenschappelijk als maatschappelijk van substantieel belang is en waarvoor geen reële alternatieven bestaan. De Commissie concludeert verder dat de gezondheid en het welzijn van de dieren kan worden aangetast en dat er in termen van de aantasting van de integriteit van dieren ethische bezwaren naar voren gebracht kunnen worden, maar dat deze beide overwegingen met betrekking tot deze vergunningaanvraag naar haar mening niet doorslaggevend zijn, en samen niet opwegen tegen het belang van het doel van het onderzoek. Dat belang is namelijk hierin gelegen dat een verbeterd inzicht zou kunnen leiden tot een verbeterde behandeling van ernstige aandoeningen aan het hart. De Commissie acht derhalve de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning is aangevraagd moreel aanvaardbaar. Aanvullend wil de Commissie nog opmerken dat de hiervoor uiteengezette afweging met betrekking tot de aanvaardbaarheid van de biotechnologische handelingen uitsluitend betrekking heeft op het onderzoek waarvoor de aanvraag is ingediend. Ze is zich echter bewust van de mogelijkheid dat de aanvragers de gegenereerde muizenlijnen voor andersoortig onderzoek beschikbaar zullen stellen aan derden. Ze heeft daar in beginsel geen bezwaar tegen, omdat op die manier voorkomen kan worden dat dezelfde muizenlijn door anderen opnieuw gegenereerd wordt. Aangezien dit andersoortige onderzoeksdoel niet door de Commissie getoetst is, acht ze het echter wel van belang om op de hoogte te worden gesteld indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden ter beschikking worden gesteld en voor welk doel dit geschiedt. Ze meent derhalve dat als voorwaarde in de vergunning opgenomen zou moeten worden, dat indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden te beschikking worden gesteld, de vergunninghouder dit dient te melden. De Commissie biotechnologie bij dieren adviseert (...) een vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden: #" de dieren dienen indien ernstig ongerief ontstaat onverwijld te worden gedood; #" ten behoeve van het vaststellen van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van het onderzoek, dient een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking proefdieren te worden bijgehouden; #" indien blijkt dat er elders een muizenlijn, die de aanvrager wenst te genereren beschikbaar is, mag deze lijn niet meer door de aanvrager gegenereerd worden; #" indien de dieren aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden; en onder de volgende beperking: #" de biotechnologische handelingen mogen gedurende vijf jaar na afgifte van de vergunning worden uitgevoerd; #" gedurende de looptijd van de vergunning mogen maximaal 21 lijnen gegenereerd worden waarvoor in het totaal maximaal 3150 muizen gebruikt mogen worden; #" Slechts die genen mogen worden gebruikt die zijn opgesomd in bijlage 1 van het advies van de Commissie. 11
De vergunningverlener deelt het standpunt van de Commissie en neemt dit advies over. IV. Wettelijk kader en beoordeling Een vergunning tot het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren kan op grond van artikel 66 van de Gezondheids- en welzijnswet bij dieren slechts worden verleend indien naar het oordeel van de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij tegen de handelingen 1. geen ethische bezwaren bestaan en 2. de handelingen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn van dieren. Op grond van artikel 66, vijfde lid, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kunnen aan een vergunning voorschriften worden verbonden en kan een vergunning onder beperkingen worden verleend. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning in ieder geval met onmiddellijke ingang worden geschorst, gewijzigd of ingetrokken indien wordt gehandeld in strijd met de aan de vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder de vergunning is verleend. Voorafgaand aan zijn beslissing op een aanvraag voor een vergunning dient de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij de Commissie biotechnologie bij dieren als bedoeld in artikel 69 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren te horen (zie onderdeel III, voorgaand). De Commissie is van mening dat: Bij het onderzoek waarvoor een vergunning is aangevraagd wordt gebruik gemaakt van drie onderscheiden technieken om dieren genetisch te modificeren. De eerste twee daarvan zijn: injectie van gemodificeerde ES-cellen in blastocysten en microinjectie van DNA-constructen in bevruchte eicellen. Zowel wat betreft de kans dat de modificatie slaagt, als wat betreft de mogelijke uitwerking op de te genereren dieren, verschillen deze twee technieken niet van elkaar. Bovendien wordt op het niveau van het DNA in de cel dezelfde handeling gepleegd, namelijk het inbrengen van een genconstruct in het genoom van de dieren. De Commissie acht deze technieken daarom in moreel opzicht vergelijkbaar De derde techniek die wordt uitgevoerd is micro-injectie van (gemodificeerde) embryonale stamcellen in tetraploïde blastocysten. Doel daarvan is muizen te genereren die geheel bestaan uit cellen die zijn afgeleid van de geïnjecteerde (gemodificeerde) ES-cellen. Technisch gezien is de handeling vergelijkbaar met de handelingen die worden uitgevoerd bij microinjectie van ES-cellen. De methode met tetraploïde blastocysten maakt gebruik van een bevrucht embryo in een viercellig stadium. Binnen deze vier cellen wordt een embryonale stamcel ingebracht. Deze ES-cel groeit uiteindelijk uit tot een individu, waarbij deze cel in feite parasiteert op het uitgroeiende tetraploïde embryo. Van het oorspronkelijke tetraploïde embryo blijft slechts een zak van cellen over. Bij deze methode rijzen enkele ethische vragen. Het oorspronkelijke embryo wordt puur instrumenteel gebruikt. Dit specifieke proces vindt in de natuur niet spontaan plaats. Het is een door de onderzoeker in gang gezet proces en de onderzoeker kan dus ethisch aangesproken worden op zijn keuze voor deze methode. Beseft dient echter te worden dat het tetraploïde embryo (met een viervoudige chromosoomset) zich nooit zal differentiëren en dus ook nooit zal uitgroeien tot een levensvatbaar embryo. Tegenover het bezwaar van het puur instrumenteel gebruik van het oorspronkelijke embryo, staat dat deze methode, in vergelijking met de traditionele ES-methode, een tussengeneratie van ca. 4 tot 10 dieren per lijn bespaart. Deze tussengeneratie bestaat uit chimeren en niettransgene nakomelingen, welke allemaal een kort leven beschoren zouden zijn (zij het zonder noemenswaardig ongerief). Verder dient bedacht te worden dat in natuurlijke omstandigheden het moederlichaam of andere embryo s de minder levensvatbare embryo s vaak resorberen. 12
Alles afwegende acht de Commissie deze biotechnologische handeling niet onproblematisch in ethisch opzicht, maar meent dat deze acceptabel is in relatie tot de andere biotechnologische handelingen. De Commissie concludeert dat zowel wat betreft de kans dat de modificatie slaagt, als wat betreft de mogelijke uitwerking op de te genereren dieren, de genoemde handelingen niet wezenlijk van elkaar verschillen. Hoewel er technische verschillen zijn, leiden ze uiteindelijk tot hetzelfde resultaat, namelijk het ontstaan van dieren die uitsluitend bestaan uit cellen afgeleid van gemodificeerde embryonale (stam)cellen. Op het niveau van het DNA in de cel wordt dezelfde handeling uitgevoerd, namelijk het inbrengen van een genconstruct in het genoom van de dieren. Hoewel deze handelingen verschillende effecten kunnen hebben, namelijk enerzijds het uitschakelen van de functie van een bestaand gen en anderzijds het inbrengen van een nieuw gen met een nieuwe functie, acht de Commissie deze handelingen voldoende vergelijkbaar om deze aanvraag als één vergunningaanvraag te behandelen. De gezondheid en het welzijn van de dieren worden door deze technieken potentieel op dezelfde manier beïnvloed, ook al kan de schade daaraan per gegenereerde muizenlijn verschillen. Indien er een goede reden zou zijn om verschillende verwachtingen te hebben omtrent de gezondheidsen welzijnseffecten van de verschillende technieken dan zou dat een reden zijn waarom de technieken niet vergelijkbaar zouden zijn. Die reden is er echter niet, de verwachtingen omtrent de genoemde effecten zijn hetzelfde. De Commissie concludeert dat deze handelingen in dit geval als een toetsbare eenheid beschouwd kunnen worden, temeer daar de ethische aspecten per saldo dezelfde lijken te zijn. De Commissie is van mening dat: Op verzoek van de Commissie heeft de aanvrager een lijst opgesteld van genen de hij in de komende vijf jaar bij het onderzoek denkt te gaan gebruiken (bijlage bij BD02.322 (F01)). De aanvrager geeft daarbij per gen aan welke prioriteit het maken van een lijn met het betreffende gen op dit moment heeft. De Commissie adviseert om op dit moment uitsluitend vergunning te verlenen voor het gebruik van die genen waarvan de aanvrager aangeeft dat het maken van lijnen met die genen een hoge prioriteit heeft of een parallele prioriteit. Met dat laatste bedoelt de aanvrager dat hij concrete plannen heeft om een lijn te maken met het betreffende gen, indien bijvoorbeeld mocht blijken dat de benadering met het gen van hoge prioriteit niet de verwachte resultaten oplevert of indien verwacht mag worden dat de parallelle benadering een duidelijk toegevoegde waarde bezit. De aanvrager geeft daarnaast aan dat hij het voornemen heeft om ergens in de tweede helft van het onderzoek lijnen te gaan genereren met een aantal genen die hij de prioriteit laag toekent. Het is naar het oordeel van de Commissie nog te onduidelijk of die lijnen ook werkelijk gemaakt zullen worden en wat het precieze nut daarvan is. Daarnaast geldt in sommige gevallen zelfs dat de betreffende genen nog niet geïdentificeerd zijn. Een goede ethische afweging is daardoor op dit moment niet mogelijk. De Commissie adviseert om voor het gebruiken van deze genen op dit moment nog geen vergunning te verlenen. Naar het oordeel van de Commissie vormt het inperken van de te gebruiken genen geen belemmering voor het uitvoeren van dat deel van het onderzoek waarvoor op dit moment wel concrete plannen bestaan. De ingeperkte lijst toegestane genen is opgenomen in bijlage 1 van het advies. Wellicht ten overvloede wijst de Commissie erop dat eventueel andere genconstructen, waarvan in de toekomst nog blijkt dat die in het kader van het onderzoek van belang kunnen zijn, alsnog onder de vergunning gebracht kunnen worden via een verzoek tot wijziging van geringe aard als aangegeven in artikel 6 van de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren (Stcrt. 1997, nr.54). Verder wenst de Commissie in dit kader aan te geven dat bepaalde genconstructen die in bijlage 1 worden genoemd functionele eiwitproducerende genen zijn van menselijke herkomst. De Commissie is van mening dat: De aanvrager vraagt vergunning voor het genereren van 38 muizenlijnen waarvoor gemiddeld 150 muizen per lijn nodig zijn. Van deze 38 lijnen hebben er 17 betrekking op genen die de aanvrager de prioriteit laag toekent. Onder verwijzing naar de 13
voorgaande paragraaf van dit advies [paragraaf 6 advies Commissie], adviseert de Commissie om op dit moment vergunning te verlenen voor 21 lijnen en 150 dieren per lijn. Deze conclusies en overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren worden onderschreven en overgenomen door de vergunningverlener. De Commissie is van mening dat: Uit de vergunningaanvraag blijkt dat de periode, waarin de biotechnologische handelingen verricht zullen worden, zich zal uitstrekken tot tenminste 2010. Het gaat in deze aanvragen voor een belangrijk deel om innovatief en exploratief wetenschappelijk onderzoek, waarvoor geldt dat niet vooraf aangegeven kan worden wanneer het onderzoek klaar is. De Commissie heeft daar begrip voor, maar de Commissie meent dat de periode waarvoor een vergunning afgegeven wordt, beperkt dient te worden. Het project is dermate veelomvattend dat er na enige tijd geoordeeld dient te worden over de voortgang en de richting waarin het zich verder gaat bewegen. Indien de duur van de vergunning ingeperkt wordt, dan mag een vervolgaanvraag verwacht worden. Bij een nieuwe vergunningaanvraag zal op grond van de dan behaalde resultaten beoordeeld moeten worden of de claims met betrekkingen tot de haalbaarheid van de doelstellingen voldoende realistisch zijn. Ook zal dan opnieuw bezien worden of de verwachtingen die zijn uitgesproken met betrekking tot de gevolgen van de modificaties voor de dieren juist waren. Hoewel in het algemeen twee à drie jaar voldoende zijn om een genetisch gemodificeerde lijn te verkrijgen, meent de Commissie dat een zinvolle beoordeling van de behaalde resultaten en de effecten op de dieren slechts mogelijk is nadat de onderzoekers in vaktijdschriften hebben gepubliceerd over hun onderzoek met de gegenereerde muizen. Dan wordt namelijk ook enigszins duidelijk hoe deze resultaten door collega-onderzoekers zijn ontvangen. De Commissie meent dat de aanvrager voor het maken van de genconstructen, het genereren van enkele lijnen (inclusief de daaropvolgende fok), het uitvoeren van één of meer experimenten met de dieren en het evalueren en publiceren van de behaalde resultaten minimaal ca. vier jaar nodig heeft. In veel gevallen zal het nodig zijn om de resultaten van verschillende lijnen in hun onderlinge verband te presenteren. Dat betekent dat naar verwachting op zijn laatst na ongeveer vijf jaar de resultaten van het onderzoek met enkele van de lijnen gepubliceerd zullen zijn. Een aanvullende argument voor een termijn van vijf jaar is dat ook de subsidieverlenende instanties (bijvoorbeeld NWO of het KWF) een evaluatiecyclus van vijf jaar hanteren. Na vijf jaar vindt vaak een tussentijdse evaluatie plaats, waarop een beslissing over verdere financiering van het onderzoeksprogramma gebaseerd wordt. Verder is het zo dat op het gebied waarop dit wetenschappelijk onderzoek zich richt, nogal wat ontwikkelingen plaatsvinden. Ook de wijze waarop transgene dieren gegenereerd worden zal zich naar verwachting de komende jaren verder ontwikkelen. Een belangrijke overweging is ook dat de ethiek met betrekking tot de beoordeling van biotechnologische handelingen bij dieren zich de komende jaren verder zal ontwikkelen. Deze ontwikkeling vloeit voort uit de aard van de toegepaste ethiek, dat immers een vakgebied is dat in reactie op ontwikkelingen in de samenleving ontstaat. Juist omdat het vakgebied dat hier getoetst wordt sterk in ontwikkeling is, kan de ethiek van dit vakgebied eveneens aan veranderingen onderhevig zijn. Concluderend meent de Commissie dat gelet op de te verwachten ontwikkelingen in het onderzoek, de ontwikkeling aangaande de biotechnologische handelingen bij dieren en de daarmee verband houdende ontwikkeling in de ethische beoordeling, geen vergunning afgegeven moet worden voor een periode van onbepaalde tijd. Ze acht in dit geval een periode van vijf jaar een redelijke termijn voor het uitvoeren van een eerste fase van het onderzoek waarvan de biotechnologische handelingen deel uitmaken. De Commissie wijst er daarbij op dat ook de aanvrager zelf in de correspondentie over de aanvraag aangeeft dat de concrete informatie die hij verstrekt met betrekking tot de te gebruiken genen en het aantal lijnen dat hij wenst te maken, betrekking heeft op de komende vijf jaar. De Commissie adviseert dan ook de termijn van de vergunningverlening te beperken tot vijf jaar na afgifte van de vergunning. 14