Erasmus MC Afdeling Anesthesiologie en afdeling Heelkunde Postbus 2010 3000 CA Rotterdam telefoon: telefax : e-mail: f.grune@erasmusmc.nl w.polak@erasmusmc.nl Geachte mevrouw/mijnheer, U bent in het Erasmus Medisch Centrum onder behandeling wegens een leverziekte. Momenteel staat u op de wachtlijst voor een levertransplantatie. Hierbij willen wij graag uw medewerking vragen voor een medisch wetenschappelijk onderzoek naar het middel Cofact. Dit is een middel om stollingsstoornissen te corrigeren, welke kunnen ontstaan bij patiënten met een ernstige leverziekte. Dit is dan ook de reden waarom wij u benaderen. In de bijlage treft uitgebreide informatie aan, ondermeer over het doel van dit onderzoek, de onderzoeksprocedure en de voor- en nadelen van deelname aan het onderzoek. Als u na het lezen van deze informatie nog vragen hebt over het onderzoek, dan kunt u deze bespreken met de arts-onderzoeker. Ook kunt u met uw vragen terecht bij een onafhankelijk arts die veel over het onderzoek weet. De namen en telefoonnummers zijn genoemd achterin de bijlage. Wij stellen uw medewerking aan het onderzoek zeer op prijs, doch uw deelname is volstrekt vrijwillig. Uw beslissing al dan niet deel te nemen heeft dan ook absoluut geen effect op de behandeling die u ontvangt in het UMCG. Neemt u gerust de tijd erover na te denken of u aan dit onderzoek wilt meewerken. U kunt er misschien ook eens met anderen over praten, bijvoorbeeld met uw huisarts. Als u wordt opgeroepen voor levertransplantatie en u heeft nog geen beslissing kunnen maken, dan doet u automatisch niet mee. Graag nemen wij over 1 week met u op om te vragen of u aan het onderzoek wilt deelnemen. Met vriendelijke groet, Drs. W. Polak arts-onderzoeker Dr.F. Grüne hoofd Anesthesiologie
Patiënteninformatie Onderzoek: Sponsor: Study code: Onderzoeker: Ziekenhuis: Een gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek om de effectiviteit en veiligheid van Cofact te bepalen op het verminderen van de hoeveelheid bloedverlies en de transfusiebehoefte tijdens en vlak na de operatie bij patiënten met een ernstige leverziekte die een levertransplantatie moeten ondergaan. Universitair Medisch Centrum Groningen MD2011.01 Drs. W. Polak / Dr. F. Grüne Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Wetenschappelijk onderzoek In academische ziekenhuizen zoals het Erasmus MC wordt, naast patiëntenzorg en onderwijs, ook medisch wetenschappelijk onderzoek gedaan. Dit onderzoek kan gericht zijn op het vinden van betere methoden om een ziekte vast te stellen of te behandelen, of op het krijgen van meer inzicht in de werking van het lichaam en ziekteprocessen. Dergelijk onderzoek is vaak alleen mogelijk met de medewerking van proefpersonen, hetzij patiënten of gezonde vrijwilligers. Voor de uitvoering van dit onderzoek is goedkeuring verkregen van de medisch-ethische commissie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Werking van Cofact U bent gevraagd voor deelname aan een onderzoek over Cofact, omdat u op de wachtlijst staat voor een levertransplantatie en u voldoet aan de inclusiecriteria voor dit onderzoek. Cofact wordt al langere tijd gebruikt in de Geneeskunde om stollingsstoornissen te corrigeren. Bij patiënten met een ernstige leverziekte werkt het stollingssysteem anders dan bij gezonde mensen. De lever is de belangrijkste producent van stolling- en antistollingsfactoren in het lichaam. Door de leverziekte functioneert de lever minder goed. Hierdoor ontstaat een nieuw evenwicht in de stolling, wat echter ook weer snel uit balans kan raken, bijvoorbeeld tijdens een operatie. Patiënten kunnen hierdoor veel bloed verliezen tijdens een operatie of een bloedstolsel ontwikkelen. Door de verbetering van chirurgische technieken is het bloedverlies tijdens een levertransplantatie sterk afgenomen in de afgelopen jaren. Toch komt het nog steeds voor dat patiënten bloed verliezen en bloedtransfusies nodig hebben. Dit kan allerlei ongewenste neveneffecten hebben, zoals transfusiereacties en weefselschade door bloedtekort. Cofact is een combinatiemiddel van verschillende humane stollingsfactoren (namelijk factor II, VII, IX en X) die normaal gesproken door de lever worden geproduceerd en die bij patiënten met een ernstige leverziekte verlaagd kunnen zijn. Doel van het onderzoek Wij verwachten dat door het geven van Cofact voor de operatie, eventuele stoornissen in het stollingsbalans kunnen worden voorkomen. Een tekort aan stollingsfactoren wordt door Cofact aangevuld. Hierdoor verwachten wij dat de stollingscapaciteit van het bloed verbetert en dat het bloedverlies tijdens de operatie vermindert. Het doel van het onderzoek is vaststellen of het geven van Cofact vlak voor de levertransplantatie invloed heeft op de hoeveelheid bloedverlies en de hoeveelheid transfusie die een patiënt tijdens de operatie nodig heeft. PROTON study Erasmus MC version 02; April 13, 2012 Pagina 2 van 6
Onderzoek in twee groepen Het onderzoek waarvoor u bent gevraagd is gerandomiseerd en vergelijkend. Dit houdt in dat de patiëntengroep die meedoet aan het onderzoek in tweeën wordt gedeeld. Dit gebeurt aan de hand van een computergestuurde loting waarbij u 50% kans heeft om in een van beide groepen te vallen. De ene groep (studie-groep) ontvangt tijdens de inleiding van de levertransplantatie het studiemiddel Cofact. De andere groep (placebo-groep) ontvangt tijdens de inleiding van de levertransplantatie de placebo fysiologisch zout. Gedurende de onderzoeksperiode van drie maanden zullen patiënten in beide groepen op dezelfde manier behandeld worden. Ook wanneer u niet mee doet aan het onderzoek is de behandeling hetzelfde. Tijdens het onderzoek weet u niet in welke van deze twee groepen u valt. Dit zal pas aan het eind van de studie bekend worden. Ook de onderzoekers, chirurgen en anesthesisten die meedoen aan het onderzoek en de operatie weten dit niet (zij zijn geblindeerd ). Hierdoor wordt het onderzoek betrouwbaarder. Resultaten van het onderzoek Het onderzoek naar Cofact gebeurt in samenwerking met vijf verschillende centra in Europa, namelijk het UMCG in Groningen (initiatiefnemer van het onderzoek), the Hospital District Helsinki and Uusimaa (HUS) in Helsinki, het Universitair Ziekenhuis (UZ) in Leuven, het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam en het Erasmus Ziekenhuis van de Vrije Universiteit van Brussel. Na afloop van de studie worden de resultaten van alle deelnemende patiënten over alle vijf centra geanalyseerd en gekeken of er verschillen zijn tussen beide groepen met betrekking tot de hoeveelheid bloedverlies en de hoeveelheid transfusie, en of het gebruik van Cofact veilig is. De gang van zaken als u gaat meewerken Nadat u hebt besloten mee te doen aan het onderzoek worden de gemaakte afspraken vastgelegd in een toestemmingsverklaring. Deze verklaring wordt ondertekend door u en de arts-onderzoeker. Als er een geschikte donorlever voor u beschikbaar komt, wordt u volgens het standaardprotocol opgeroepen via de Spoed Eisende Hulp van het Erasmus MC. De anesthesist zal u vragen te bevestigen dat u inderdaad mee wilt doen aan dit onderzoek. Zo ja, dan zal er een loting worden uitgevoerd via een speciale website; aan de hand van de uitkomst hiervan zal de placebo of Cofact worden voorbereid. De dosering die u zult ontvangen is aangepast aan uw lichaamsgewicht en aan de INR (een maat die in het bloed vooraf is gemeten en die een indicatie geeft over de hoeveelheid stollingsfactoren en stollingscapaciteit in uw bloed). Bij de inleiding, als u al onder narcose bent gebracht, zult u het middel waarvoor u geloot hebt ontvangen per infuus. Uiteraard wordt u goed door de anesthesist in de gaten gehouden tijdens het geven van de medicatie en de gehele procedure, net zoals dat gebeurt als u niet meedoet aan het onderzoek. Medewerking aan het onderzoek houdt in principe geen verlengde opnameduur of poliklinisch vervolg in. U wordt gecontroleerd volgens het normale schema voor levertransplantaties. Wel worden er tijdens de opname, in de eerste week na de operatie een aantal extra onderzoeken gedaan naar mogelijke bijwerkingen of complicaties (zie hieronder). Mogelijke bijwerkingen van Cofact Stolselvorming in de bloedvaten De stolling bij patiënten met een leverziekte werkt vaak anders dan bij gezonde mensen. Zoals eerder uitgelegd (Werking van Cofact) kunnen patiënten hierdoor veel bloed verliezen tijdens een operatie of een bloedstolsel ontwikkelen. Omdat Cofact stollingsfactoren bevat is er een theoretische risico op stolselvorming. Het risico op stolselvorming in de bloedvaten (zogenaamde trombotische complicaties) is echter niet uit klinisch PROTON study Erasmus MC version 02; April 13, 2012 Pagina 3 van 6
onderzoek naar voren gekomen. Cofact bevat daarnaast ook bepaalde antistollingsfactoren die een soort balans onderhouden met de stollingsfactoren en zo teveel stolling tegengaan. Om het ontstaan van stolselvorming in de gaten te houden zal op vaste tijdstippen een aantal onderzoeken gedaan worden: - Echografisch onderzoek naar de levervaten op dag 1, 3, 7 na de operatie. Dit wordt ook gedaan als u besluit niet mee te doen aan deze studie. - Elektrocardiografie (hartfilmpje) vooraf aan de toediening van Cofact en op dag 3 en 7 na de operatie. - Specifiek lichamelijk onderzoek naar diepveneuze trombose op dag 3 en 7 na de operatie. Dit wordt ook gedaan als u besluit niet mee te doen aan deze studie. - Dagelijkse bepaling van de stollingswaarden in het bloed in de eerste week na de operatie. Dit wordt ook gedaan als u besluit niet mee te doen aan deze studie. - Dagelijks algemeen lichamelijk onderzoek in de eerste week na de operatie. Dit wordt ook gedaan als u besluit niet mee te doen aan deze studie. Verder kan er altijd, op indicatie van klachten of waarnemingen op de verpleegafdeling, aanvullend onderzoek verricht worden naar trombotische complicaties. Indien er onverwachte medische bevindingen zijn aan de hand van deze onderzoeken, dan zullen deze uiteraard met u besproken worden. Overdraagbare infectieziekten Cofact is gemaakt van stollingsfactoren uit humaan plasma, dus uit bloed van bloeddonoren. Daarom kan het risico van overdraagbare infectieziekten niet volledig worden uitgesloten hoewel een dergelijk overdracht met het huidige middel nooit eerder is voorgekomen. Het risico van de overdraging wordt verminderd door het plasma te testen en screenen op eerdere blootstellingen van de bloeddonor aan bepaalde virussen. Door het testen van donoren op de aanwezigheid van virusinfecties, en door de inactivering en verwijdering van bepaalde virussen wordt het risico van overdracht erg verminderd. Allergische c.q. anafylactische reactie Er is een zeer kleine kans (<0.01%) op een allergische dan wel anafylactische (snelle systemische allergische ) reactie op Cofact. In dit geval zal toediening van het geneesmiddel onmiddellijk worden gestaakt. Een ernstige anafylactische reactie kan lijden tot shock en kan levensbedreigend zijn. Voor behandeling van dergelijke reacties is er expertise in het Erasmus MC aanwezig. Vertrouwelijkheid van uw gegevens Tijdens het onderzoek worden alle gegevens over uw ziekte, de behandeling hiervan en uw medicijngebruik genoteerd in een database. Om er voor te zorgen dat alleen de arts-onderzoeker weet dat dit uw gegevens zijn, wordt voor de database niet uw naam gebruikt, maar een code. Alleen de arts-onderzoeker weet welke code bij u hoort. Alle resultaten die uit het onderzoek komen worden 15 jaar bewaard. Het is van groot belang dat de resultaten van het onderzoek juist worden weergegeven. Daarom worden al tijdens het onderzoek de gegevens gecontroleerd. Dit gebeurt door bevoegde personen (medewerkers van de medische afdeling van Sanquin Plasmaproducten, de sponsor van het onderzoek) die de verzamelde gegevens vergelijken met de gegevens in uw medisch dossier. Deze bevoegde persoon wordt de monitor genoemd. Tijdens of na afloop van het onderzoek kan een afgevaardigde van de sponsor ( auditor ) het werk van de monitor komt controleren. De monitor en auditor moeten een geheimhoudingsverklaring ondertekenen. Tenslotte bestaat er de mogelijkheid dat de Inspectie voor de Gezondheidszorg, als officiële instantie, of een afgevaardigde van de Medisch-Ethische Commissie de gang van zaken rond het onderzoek komen inspecteren en daarom mogelijk toegang tot uw medische dossier zullen hebben PROTON study Erasmus MC version 02; April 13, 2012 Pagina 4 van 6
Tijdens het onderzoek worden regelmatig bloedmonsters en lichaamsmateriaal genomen. Dit zal tijdens het onderzoek gecodeerd en niet gelinkt aan uw persoonsgegevens bewaard blijven, in principe tot een maximum van 15 jaar. Via het toestemmingsformulier kunt u aangeven of u akkoord bent met het bewaren van uw bloedmonsters. Als u hiervoor toestemming geeft, kunnen deze in de toekomst gebruikt worden voor ander wetenschappelijk onderzoek dat in de lijn ligt met het huidige onderzoek. Alle gegevens van de patiënten worden verwerkt tot een onderzoeksrapport en een artikel voor wetenschappelijke tijdschriften. In deze publicaties en het protocol wordt uw naam nooit gebruikt. De gegevens blijven anoniem en niet achterhaalbaar. Verzekering Er is een verzekering afgesloten voor onverwachte schade die u lijdt door uw deelname aan dit wetenschappelijk onderzoek. Het betreft de schade door letsel of overlijden, die zich openbaart gedurende de deelname aan dit onderzoek en de schade die zich openbaart binnen 4 jaar na beëindiging van deelname aan dit onderzoek. Het bedrag waarvoor de verzekering is afgesloten is maximaal 5.000.000 voor de totale schade die zich per verzekeringsjaar bij proefpersonen heeft geopenbaard bij de PROTON-trial in Nederland. Er is maximaal 3.500.000 beschikbaar voor de totale schade bij dit onderzoek en maximaal 450.000 per proefpersoon. Bepaalde soorten van schade kennen wettelijk gelimiteerde vergoedingen. Voor de verzekering geldt een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet: - schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen - schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen - schade die het gevolg is van het niet of niet volledig nakomen van aanwijzingen of instructies - schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling - bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden - bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidproblemen: schade die het gevolg is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen. De verzekering is afgesloten bij Marsh B.V., Postbus 232, 3000 Ae Rotterdam onder polisnummer 2160463V0007. Indien u schade heeft geleden of het vermoeden daarvan heeft, dient u zich direct met de artsonderzoeker in verbinding te stellen en zijn/haar aanwijzingen op te volgen. Vrijwilligheid van deelname Het staat u volledig vrij al of niet aan dit onderzoek mee te doen. Verder hebt u te allen tijde, ook wanneer u schriftelijk heeft verklaard te willen deelnemen, het recht om zonder opgave van redenen af te zien van verdere deelname aan het onderzoek. Deze beslissing zal uiteraard geen nadelige gevolgen hebben op uw verdere behandeling en geen invloed hebben op de zorg en aandacht, waarop u in ons ziekenhuis recht hebt. Ook kan uw behandelende arts in overleg met de onderzoeksarts het in uw belang achten het onderzoek voortijdig te beëindigen. Als u er niets voor voelt om met het onderzoek mee te doen, dan zal de gebruikelijke methode van transfusie worden gebruikt om bloedverlies te compenseren en tegen te gaan tijdens de levertransplantatie. Mocht in de periode dat u aan het onderzoek deelneemt nieuwe informatie bekend worden die van invloed kan zijn op uw bereidheid om mee te werken, dan zullen wij u PROTON study Erasmus MC version 02; April 13, 2012 Pagina 5 van 6
hiervan zo spoedig mogelijk op de hoogte stellen, zodat u uw beslissing kunt heroverwegen. Het is mogelijk dat u dan gevraagd wordt een nieuwe toestemmingsverklaring te tekenen. Nadere informatie Als u na het lezen van deze informatie nog nadere informatie wenst, dan kunt u altijd contact opnemen met de hoofd-onderzoeker in het Erasmus MC, Dr. F. Grüne ( tel. 010-7031416 of pager **3245)) of de arts-onderzoeker, drs. W. Polak( tel. 06-10615624 of pager **2088). In spoedeisende gevallen kunt u het Erasmus MC bellen via het algemene telefoonnummer: 010-7040704 Indien u nadere informatie wenst, onafhankelijk van de uitvoerder van het onderzoek, dan kunt u contact opnemen met Dr. J.M. Hendriks, vaatchirurg in het Erasmus MC (tel. 7031206 of pager **2078). Ondertekening toestemmingsverklaring Als u besluit deel te willen nemen aan het onderzoek ontvangt u van ons een toestemmingsverklaring ( informed consent ) in tweevoud. Na ondertekening is één exemplaar voor uzelf en één exemplaar kunt u afgeven aan uw arts. Met de ondertekening van deze verklaring verplicht u zich nergens toe (uw handtekening is niet 'bindend'), maar geeft u te kennen dat u deze informatie ontvangen en begrepen heeft en weet wat er van u verwacht wordt met betrekking tot het onderzoek. U blijft de vrijheid behouden om wegens voor u relevante redenen uw medewerking aan het onderzoek op elk gewenst moment te stoppen. De arts zal het formulier eveneens onderteken. Hij bevestigt hiermee dat hij u heeft geïnformeerd over het onderzoek en dat u deze patiënteninformatie heeft ontvangen, waarbij hij altijd bereid is desgevraagd aanvullende informatie aan u te geven. Wilt u, indien u besluit mee te doen, de toestemmingsverklaring tekenen in aanwezigheid van uw arts of de onderzoeksarts. Met vriendelijke groet, Drs. W. Polak Chirurg, arts-onderzoeker Dr. F. Grüne Site Principal Investigator PROTON study Erasmus MC version 02; April 13, 2012 Pagina 6 van 6