IMMUUN Jaargang 2 - Nummer 4 - December 2013 - Voor elke professional in de immunologische keten José Borghans De rol van de thymus in muis en mens THEMA het verouderend immuunsysteem Soms lijkt de muis de maat der dingen DOSSIER Grijs gebied brengt wetenschap in gevaar
IMMUUN Samen komen we verder Wij ondersteunen Immuun van harte. Het blad bevordert de communicatie tussen immunologen onderling en tussen immunologen en hun gesprekspartners in de keten. Dit komt de samenwerking en innovatie ten goede, want samen kom je nu eenmaal verder. Wij zeggen niet voor niets: We re better together Beckman Coulter Nederland BV - Pelmolenlaan 15, 3447 GW Woerden - T 0348-462462 - www.beckmancoulter.com
COLOFON INHOUD Immuun is een uitgave van Bureau Lorient Communicatie. Immuun is het partnermagazine van de NVVI en komt tot stand in nauwe samenwerking met de NVVI. Immuun verschijnt vier keer per jaar en bereikt alle leden van de NVVI, relevante clinici, beleids- en opiniemakers. REDACTIERAAD Dr. Godelieve de Bree Prof.dr. Mieke Boots Prof.dr. Bert t Hart Dr. Hans Jacobs Dr. Edward Knol Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter) Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand Dr. Andrea Woltman Comité van Aanbeveling Prof.dr. R.E. Bontrop Prof.dr. F. Claas Prof.dr. M.R. Daha Prof.dr. C.G.M. Kallenberg Prof.dr. G. Kraal Prof.dr. R.A.W. van Lier Prof.dr. C.J.M. Melief Prof.dr. D. Roos Prof.dr. J. van de Winkel Hoofdredacteur Drs. L. van der Ent UITGEVER Bureau Lorient Communicatie BV Hoofdstraat 98 100 2235 CK Valkenburg ZH T 071 589 08 48 info@lorient.nl www.lorient.nl VORMGEVING & DRUK Van der Weij BV Grafische Bedrijven, Hilversum IMMUUN December 2013 4Visie Nieuws 8Dossier 7 fraude Agenda Frank Miedema Het grijze gebied 15 Carsten Linnemann & Sander Kelderman Inzicht in kanker groeit 20 Immuno Valley Heldere focus op infectieziekten 12 Willemijn Hobo NVVI proefschriftprijs T-cellen ondersteunen 16 Ronde Tafel Financiering fundamenteel onderzoek 10 Ronald Bontrop Van Loghem Laureaat 14 Bert t Hart over serendipiteit 19 Piet van Wichen Immunochemie voor voedselveiligheid 25 Jean-Baptiste Guilbaud Crucell jaagt op wispelturig influenzavirus Foto Muis voorpagina Wikipedia ADVERTENTIES Cross Advertising Westerkade 2, 3116 GJ Schiedam T 010 742 10 23 immuun@crossadvertising.nl DISCLAIMER Immuun wordt met de grootste zorg samengesteld. Bureau Lorient Communicatie BV noch de NVVI zijn echter verantwoordelijk en/of aansprakelijk voor eventuele onjuistheden. Artikelen geven niet per definitie de mening van de redactieraad of de uitgever weer. dutch society for immunology Immuun wordt mede mogelijk gemaakt door Thema verouderend immuunsysteem 22 26 28 De kliniek / Het onderzoek Het onderzoek Liesbeth Brouwer Spanningsveld bij ouder worden Het onderzoek José Borghans Mieke Boots, De rol van de thymus 32 Opinie Bert t Hart The gap Niels vander Geest Sleutel tot gezonde oude dag December 2013 IMMUUN 3
VISIE In verscheidenheid verenigd In varietate concordia is het motto van de Europese Unie. In Nederland zeggen we in verscheidenheid verenigd, een motto dat ook zou kunnen slaan op de Nederlandse immunologie. Of misschien moet ik wel zeggen: een motto dat zou móeten slaan op de Nederlandse immunologie. Inhoudelijk is de immunologie een integrerende discipline: via één immunologisch mechanisme werken we aan verschillende ziektebeelden. Maar omdat we bijdragen aan het ontrafelen van zoveel verschillende ziekten, vergeten we soms dat er meer is dat ons bindt dan dat ons onderscheidt. Dat kan in ons nadeel werken. Het is belangrijk om ons generieke punt te maken, bleek ook tijdens een Ronde Tafel-conferentie die de NVVI organiseerde met het ministerie van OC&W, ZonMW en de verschillende gezondheidsfondsen. De fondsen gaven nadrukkelijk aan dat het belangrijk is om ordening in het immunologisch veld aan te brengen. Als wij elkaar vinden en ons profileren als een verbindende basisdiscipline, versterken wij onze positie bij de fondsen. Net zo belangrijk is, dat we zoveel van elkaar kunnen leren. Ideeën uit een aanpalende discipline kunnen enorm bevruchtend zijn voor je eigen werk. Zo spelen bij het ontstekingsproces van Reumatoïde Artritis en bij dat van Multiple Sclerose waarschijnlijk dezelfde mechanismen. Als we onze tuin open durven stellen voor de buurman, dan kan dat tot mooie resultaten leiden. De komende tijd gaat de NVVI met deze opdracht aan de slag. Maar het is nadrukkelijk geen feestje van het bestuur alleen. Acht jij je verantwoordelijk voor de immunologie in Nederland? Durf dan mee te doen. Samen brengen we het vakgebied verder. René van Lier, voorzitter NVVI De NVVI Winter School op 18 en 19 december 2013 is de laatste onder voorzitterschap van prof.dr. Van Lier. Hij geeft de voorzittershamer over aan prof.dr. Reina Mebius. Profwielrenner doneert aan diabetes Op 15 november overhandigde profwielrenner Martijn Verschoor een cheque van 15.000 euro aan de Bontius Stichting van het LUMC voor diabetesonderzoek. De 28-jarige Martijn Verschoor uit Bovensmilde heeft sinds zijn dertiende diabetes type 1. Hij rijdt voor de Amerikaanse wielerploeg Novo Nordisk, die uitsluitend uit diabetici bestaat. Met zijn eigen Stichting Diabetes Type 1 en Topsport werft Verschoor voor wetenschappelijk onderzoek. Met de eerste Diabetes Classic in Drenthe haalde de stichting in totaal 16.000 euro op. Het evenement met fietsafstanden van 30, 60 en 100 kilometer en 350 deelnemers, was een groot succes. Het doel is om het evenement in 2014 nog groter te maken. Het geld gaat naar onderzoek van bijzonder hoogleraar diabetelogie in het LUMC Eelco de Koning. Dit richt zich op eilandjestransplantatie. De eilandjes van Langerhans worden uit donoralvleesklieren geïsoleerd en ingespoten bij patiënten met diabetes type 1. Eilandjes van Langerhans bevatten cellen die het voor de suikerhuishouding belangrijke hormoon insuline produceren. Bij patiënten met diabetes type 1 heeft het afweersysteem deze insuline producerende cellen afgebroken. De leerstoel van De Koning is ingesteld door de Diabetesvereniging Nederland (DVN). (Foto Bureau Lorient Communicatie) Lessen uit high throughput AlphaLISA eiwit-eiwit competition screen Om een krachtige kleine-molecuul-remmer voor eiwit-eiwit interactie te vinden, ontwikkelt Crucell een robuust AlphaLISA competition assay. Na optimalisatie van dit homogene assay hebben we een high throughput screening met 500.000 stoffen afgerond, zei Börries Brandenburg van Crucell tijdens zijn presentatie op het Life Sciences Technology Event, 26 november 2013 in Leiden. Daaruit kwamen verschillende lead-klassen voor remmende moleculen naar voren. Brandenburgs voordracht spitste zich toe op wat het team had geleerd tijdens dit traject. Ook ging hij in op de voordelen van de krachtige technologie en stipte hij aan waaraan iemand moet denken die een AlphaLISA assay wil opzetten en optimaliseren. Hij ging in op valkuilen zoals positieve hits, op optimale beheersing en mogelijke strategieën om hits te bevestigen. 4 IMMUUN December 2013
nieuws editorial GSK start klinische fase II studie bij colitis ulcerosa-patiënten GlaxoSmithKline start een fase II studie met het molecuul GSK2586184, voorheen GLPG0778, in patiënten met chronische darmontsteking (colitis ulcerosa). Dit is naast de ziektes psoriasis en lupus de derde indicatie voor het bij Galapagos ontwikkelde medicijn. Superantistoffen kunnen apenvariant hiv bestrijden Wetenschappers van het Beth Israel Deaconess Medical Center zijn erin geslaagd om de apenvariant van hiv te bestrijden met bijzonder sterke antistoffen, die sporadisch bij mensen worden aangetroffen. Bij resusapen die worden behandeld met de superantistoffen is de apenvariant van hiv binnen een week niet meer detecteerbaar in hun lichaam. Een vergelijkbare behandeling zou mogelijk kunnen leiden tot een nieuwe therapie voor menselijke hiv-patiënten. Dat blijkt uit twee studies in Nature. De antilichamen werden geïsoleerd uit patiënten bij wie het lichaam zonder medicijnen in staat is om het hiv-virus te onderdrukken. Bij recent geïnfecteerde apen bleef het virus na de experimentele behandeling met deze supereiwitten tenminste 84 dagen ondetecteerbaar. De resultaten waren afgetekend en verrassend, verklaart onderzoeker Dan Barouch van het Beth Israel Deaconess Medical Center. Net als bij de gebruikelijke therapie onderdrukt ook deze nieuwe therapie alleen het virus. De wetenschappers hopen dat hiv in de toekomst echt kan worden genezen door verschillende nieuwe behandelingen te combineren. Big data -studie legt bloot hoe type I diabetes in het afweersysteem ontstaat De afgelopen jaren nemen de hoeveelheden data, bijvoorbeeld over genen en genexpressie, gigantisch toe. Het verantwoord opdiepen van nieuwe kennis die in al deze big data verborgen zit vormt een steeds grotere uitdaging, maar kan de moeite waard zijn. Een internationale groep onderzoekers, onder leiding van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) is erin geslaagd voor zo n honderd ziekten precies te achterhalen wat er in het lichaam ontregeld raakt, nog voordat een ziekte zich manifesteert. De resultaten verschenen op 8 september in Nature Genetics. De onderzoekers bekeken de consequenties van DNA-mutaties bij achtduizend mensen. We ontdekten dat voor veel ziekten de mutaties allemaal één biologisch proces verstoren, vertelt hoofdonderzoeker dr. Lude Franke. Als voorbeeld noemt Franke hoe type I diabetes ontstaat: een mutatie veroorzaakt een afweer-overreactie, die een proces laat ontsporen en zo tot ziekte leidt. Franke hoopt dat de nieuwe inzichten bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe medicijnen tegen suikerziekte, gericht op remming van de afweerreactie. Volgens Franke breekt een nieuwe fase aan in het genetische onderzoek. Onderzoekers zijn traditioneel geneigd één specifieke vraagstelling te formuleren, gegevens te verzamelen en vervolgens een conclusie te trekken. Met de opkomst van big data, snellere computers en nieuwe wiskundige technieken is het nu mogelijk kolossale studies uit te voeren die antwoorden op een groot aantal verschillende vragen tegelijkertijd kunnen bieden. Met deze nieuwe benadering hebben we nu voor een groot aantal verschillende ziekten gedetailleerd inzicht gekregen in wat er precies misgaat in het lichaam vóórdat iemand daadwerkelijk ziek wordt. Dat biedt aanknopingspunten voor de ontwikkeling van medicijnen die deze verstoorde biologische processen corrigeren. BioFocus tekent overeenkomsten met Biogen Idec en Boehringer Ingelheim (Foto Wikipedia) De samenwerking tussen BioFocus en Biogen Idec betreft de identificatie en validatie van nieuwe targets in sclerodermie. Galapagos servicedivisie BioFocus zal daarvoor haar SilenceSelect platform en humane huidmodellen toepassen. Galapagos heeft unieke expertise in humane primaire cellen, waardoor het in staat is om nieuwe targets te identificeren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen sclerodermie, zegt Jo Viney, vice president geneesmiddelenonderzoek bij Biogen Idec. BioFocus heeft ook een nieuwe overeenkomst met Boehringer Ingelheim. BioFocus zal drug discovery activiteiten inzetten op een niet nader genoemde target uit de portfolio van Boehringer Ingelheim. December 2013 IMMUUN 5
Koemelkallergie in stukken? Laura Meulenbroek onderzocht aan de Universiteit Utrecht welke fragmenten van een koemelkeiwit geschikt zijn voor de behandeling van koemelkallergie. Tests in een muismodel met koemelkallergie tonen dat behandeling met fragmenten van koemelkeiwit mogelijk perspectief biedt. Meulenbroek promoveert op 9 december bij promotores prof. dr. Johan Garssen en prof. dr. Carla Bruijnzeel-Koomen. Uit onderzoek naar andere allergieën is bekend dat immunotherapie de tolerantie kan verhogen. Die blootstelling aan oplopende hoeveelheden allergeen kan echter ook allergische reacties oproepen. Door een fragment van het allergeen te gebruiken, dat klein genoeg is om allergische reacties te voorkomen en groot genoeg om tolerantie te stimuleren, is dit probleem te voorkomen. Dat is de gedacht achter Building Tolerance: T cell epitopes as a treatment for cow s milk allergy. In haar thesis toont Meulenbroek aan dat zowel bij behandeling om koemelkallergie te voorkomen als om het te genezen de allergische reacties verminderen. Het effect van de behandeling werd versterkt door combinatie met oligosacchariden, stoffen die niet door de mens te verteren zijn. Koemelkallergie komt bij tot wel één op de dertig kinderen voor en bij 0,1-0,3% van de volwassenen. Op dit moment is er geen behandeling, terwijl de eiwitten wel in veel producten voorkomen en dus moeilijk te vermijden zijn. (Foto Jim Champion) Universal Influenza Vaccine Secured: Europese jacht naar een breed griepvaccin Onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen gaan een groot Europees project leiden voor de ontwikkeling van griepvaccins die een brede bescherming bieden. Het Groningse onderzoeksteam staat onder leiding van prof. dr. H.W. Frijlink samen met prof. dr. A.L.W. Huckriede en prof. dr. E. Hak. In het project Universal Influenza Vaccine Secured werken vier bedrijven, vijf nationale gezondheidsinstituten en drie universiteiten uit zeven Europese landen samen. Het genoom van het griepvirus verandert voortdurend. Vanwege die mutaties moeten er jaarlijks campagnes met aangepast vaccin plaatsvinden om een adequate bescherming te krijgen. De mutaties maken het onmogelijk om voorraden vaccin aan te maken voor inzet bij een eventuele pandemie. Het project Universal Influenza Vaccine Secured zal nieuwe typen vaccin gaan onderzoeken en ontwikkelen die tegen alle griepvarianten beschermen. Daardoor zou de noodzaak van jaarlijkse vaccinatie vervallen en zouden voorraden voor inzet bij een pandemie kunnen worden aangemaakt. Het project moet een variant op het huidige vaccin opleveren, die in poedervorm via inhalatie kan worden toegediend. Rijksuniversiteit Groningen heeft een basistechnologie ontwikkeld, die griepvaccin als poeder kan stabiliseren. Een griepvaccin kan daarmee tien jaar bij kamertemperatuur bewaard worden. De toepassing van deze technologie zal ook voor de nieuwe vaccins worden onderzocht, zodat voorraden voor een eventuele pandemie kunnen worden aangelegd. Ook worden in het project een tweetal peptidevaccins, een DNA-vaccin en een vaccin dat zich richt tegen het M2-eiwit onderzocht. Voor al deze vaccins zullen specifieke nieuwe testen ontwikkeld worden met een hoge voorspellende waarde voor de bescherming die het vaccin in de mens biedt. Om de verschillende vaccins te vergelijken, zullen klinische studies worden uitgevoerd. 6 IMMUUN December 2013
nieuws editorial Groep reumapatiënten kan kostbare medicatie afbouwen Patiënten met reumatoïde artritis bij wie de ziekte al langere tijd stabiel en rustig is, kan de behandeling met de kostbare biological infliximab afbouwen of stoppen. Dat is één van de conclusies uit het promotieonderzoek van reumatoloog Aatke van der Maas van de Sint Maartenskliniek en het UMC St Radboud. Op 3 oktober promoveerde dr. Aatke van der Maas bij prof. dr. P.C.L.M. van Riel op Dose reduction of TNF blockers in Rheumatoid Arthritis: clinical and pharmacological aspects. Haar onderzoek maakt duidelijk dat 45 procent van de patiënten het gebruik kan afbouwen en 16 procent kan stoppen, zonder negatieve invoed op de kwaliteit van leven of verhoogde ziekteactiviteit. Tijdens de studieperiode namen de behandelkosten per patiënt af met ongeveer 3.500 euro. Vermoedelijk nemen de kosten daarna nog verder af, omdat de patiënten in verband met het onderzoek relatief vaak op de reumapoli werden gezien. Het bleek nog niet mogelijk om precies te voorspellen welke RA-patiënten hun medicatie kunnen afbouwen. Contractproductie voor Monoklonale Antistoffen voor diagnostiek en research sinds 1992 NEN-EN-ISO 9001: 2008 gecertificeerd korte doorlooptijd efficiënt en betrouwbaar ook voor celbanken en opslag Onze nieuwe productie faciliteit: Dhr. Rene van de Griend T: 071-52 15 443 Pasteurweg 41 E: info@biocult.com 2371 DW Roelofarendsveen W: www.biocult.com AGENDA 18 & 19 december 2013 NVVI Winterschool 2013, Noordwijkerhout. Met Dirk Busch, Mihai Netea, Paul Kubes, Mitch Kronenberg, Georg Schett. Www.dutchsocietyimmunology.nl, +31 20 5727301, registration@parthen.nl januari 2014 start Medische Parasitologische Diagnostiek Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Negen bijeenkomsten van woensdag t/m vrijdag van 9.30 tot 17.00 uur. Kosten 1.575,- inclusief practicumkosten. UEC-punten 65. Informatie : www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of info@cvnt.nl. 19-23 januari 2014 3d NIF Winter School on Advanced Immunology Awaji Island, Japan www.ifrec-sign-winterschool.org 3 februari 2014 (startdatum) Moleculaire Biologie (theorie) Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Twaalf wekelijkse bijeenkomsten van 14.30 tot 17.30 uur. Kosten 1.250,-. UEC-punten 38. Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of info@cvnt.nl. 4 februari 2014 Seminar Partnering opportunities in oncology, infectious diseases & CNS Hasselt, België www.vubtechtransfer.be 4 maart 2014 (startdatum) Hematologie (theorie) Acht wekelijkse bijeenkomsten van 18.00 tot 21.40 uur. Kosten 1.250,-, UEC-punten 38. Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of info@cvnt.nl. 6 maart 2014 (startdatum) Morfologie van bloedcellen Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Vijf wekelijkse bijeenkomsten van 17.30 tot 20.30 uur. Kosten 1.100,- inclusief practicumkosten. UEC-punten 20. Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of info@cvnt.nl. 19-22 maart 2014 World Immune Regulation Meeting WIRM VIII Davos, Zwitserland Informatie: www.wirm.ch 26-30 maart 2014 9 th International Congress on Autoimmunity Nice, France Informatie: www.w3.kenes-group.com Mei 2014 (startdatum) Medische Immunologie Tien wekelijkse bijeenkomsten van 18.00 tot 21.00 uur. Kosten 850,- exclusief facultatief practicumkosten ( 300,-). Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of info@cvnt.nl. Juni 2014 (startdatum) Introductie tot Real Time PCR Drie bijeenkomsten van maandag t/m woensdag van 9.30 tot 17.30 uur. Kosten 1.500,- inclusief practicumkosten. UEC-punten 32. Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of info@cvnt.nl. December 2013 IMMUUN 7
Frank Miedema Fraude en de strijd in het grijze ge De wetenschap is echt in gevaar Diederik Stapel, Don Poldermans, Dirk Smeesters, Mart Bax... Het zijn maar enkele namen van de lijst met wetenschappers die de laatste jaren de grote publieksmedia haalden in verband met fraude. De immunologie is niet anders dan andere vakgebieden, want kortgeleden was er een eigen fraude-affaire. Er is daarentegen ook een immunoloog die zich nadrukkelijk manifesteert in de strijd tegen fraude, of liever gezegd, tegen de cultuur die publicatie van rammelende wetenschap verleidelijk maakt. Volgens prof dr. Frank Miedema moet het systeem echt op de schop: De oplossing ligt in anders sturen, anders belonen, andere impactmetingen. Het aantal voorbeelden van fraude, met de publiciteit daaromheen, is indrukwekkend. Toch zijn het niet de fraudegevallen die decaan Frank Miedema van de Universiteit Utrecht het meest dwarszitten. Of het manipuleren en falsificeren van data proportioneel meer voorkomt dan vroeger weet ik niet. Er werken nu veel meer mensen in de wetenschap dan vroeger. Er Position paper Waarom de wetenschap niet werkt zoals het moet, en wat er aan te doen is Miedema, decaan van de Universiteit Utrecht publiceerde samen met collega s in het initiatief Science in transition een position paper. Deze paper gaat in op drie thema s: Image & Trust over wetenschapsbeelden en het vertrouwen in wetenschap, Quality & Corruption over kwaliteit, betrouwbaarheid en impact en Communication & Democracy over voorlichting, democratie en de invloed van het publiek. Het is een open document. Miedema en zijn mede-auteurs Huub Dijstenbloem (Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid, Universiteit van Amsterdam), Frank Huisman (Universitair Medisch Centrum Utrecht, Descartes Centre van de Universiteit Utrecht) en Wijnand Mijnhardt (Descartes Centre) hopen dat ze voortdurend nieuwe opmerkingen en nieuw commentaar in het bestaande stuk kunnen verwerken. is geen reden om aan te nemen dat fraude minder voorkomt. Nieuwe media en zoektechnieken maken het gemakkelijker om te checken op plagiaat. Er wordt meer gemeld en meer gezien; incidenten krijgen meer ruchtbaarheid. Dan denken mensen: hé, dat heb ik die en die ook zien doen. Die bewustwording is goed, dat helpt. Maar aperte fraude blijft de uitzondering. Helft niet reproduceerbaar Miedema s grootste zorg ligt in wat hij het grote grijze gebied noemt. Daarbij gaat het niet om fraude, maar om flutresearch. Onderzoek dat niet reproduceerbaar is, gebaseerd is op te kleine populaties, op een selectie van experimenten, onderzoek waarop de partij die het betaalt een te grote invloed uitoefent. En wanneer een dissertatie tegenvalt, wie trekt er dan aan de bel in de promotiecommissie? Het aantal varianten van onderzoek dat niet echt iets bijdraagt aan vooruitgang is groot. Het is ook bepaald geen exclusief Nederlands probleem, getuige een artikel in The Economist van 19 oktober getiteld how science goes wrong. Een samenvatting in een paar citaten: Modern scientists are doing too much trusting and not enough verifying to the detriment of the whole of science, and of humanity. Too many of the findings that fill the academic ether are the result of shoddy experiments or poor analysis. A rule of thumb among biotechnology venture capitalists is that half of published research cannot be replicated. Even that may be optimistic. Last year researchers at one biotech firm, Amgen, found they could reproduce just six of 53 landmark studies in cancer research. (..) Flawed research (..) squanders money and the effort and some of the world s best minds. (..) One reason is the competitiveness of science. Teveel druk Het artikel legt de vinger op de gevoelige plekken die Miedema ziet: de druk die er op onderzoekers ligt om te presteren, snel met resultaten te komen, de druk om een paper in grote tijdschriften te krijgen omdat de financiering voor de komende jaren daarvan afhangt. Om het te chargeren: carrière maken in de wetenschap wordt meer een kwestie van strategisch puzzelen voor een maximale score op het CV dan om wetenschappelijke kennis en inhoud. Bij het verifiëren van resultaten van anderen heb je als wetenschapper niets te winnen, want daarin zijn de tijdschriften niet geïnteresseerd. Hetzelfde geldt voor het publiceren van mislukt onderzoek waaruit juist zo ontzettend veel te leren valt. 8 IMMUUN December 2013
DOSSIER bied Miedema: De heersende cultuur stimuleert het vinden van afsnijweggetjes. Er is een cultuur geschapen waarin het gaat om overleven. Tijd om te lezen wat anderen publiceren is er niet meer, want iedereen moet zelf publiceren. De position paper (zie kader 1) verwoordt het mooi: In de meeste disciplines worden per jaar zoveel artikelen gepubliceerd dat geen enkele onderzoeker mag pretenderen zijn vak echt bij te (kunnen) houden. De enige uitweg is hyperspecialisatie, met verlies van overzicht als gevolg. Tijd om te publiceren is er eigenlijk ook al niet. Maar als je meer moet publiceren, kun je de resultaten gaan opdelen in meerdere artikelen. Miedema: Het is allemaal geen fraude, maar het brengt de wetenschap ook geen steek verder. Er ligt hier een duidelijke parallel met de bankierswereld: de beloningsstructuur drukt mensen een bepaalde kant op. In de bankenwereld leidde dat uiteindelijk tot het tegenovergestelde van wat de bedoeling was. In de wetenschap zijn de prikkels ook ooit allemaal opgezet om de kennisoogst omhoog te jagen, maar het werkt inmiddels averechts. Daarom zie ik in het onderzoek hetzelfde risico als bij de banken. De wetenschap is echt in gevaar: er ligt veel te veel druk op het systeem. Oplossingsrichtingen Ethische problemen rond publiceren Wetenschappelijk wangedrag: - Falsificatie van resultaten Wangedrag rond publicaties: - Plagiaat; - Dubbel indienen van een paper; - Dubbele publicatie van een paper; - Onjuiste en/of onvolledige vermelding van alle co-auteurs; - Onjuiste en/of onvolledige erkenning van eerder onderzoek en onderzoekers; - Niet vermelden van conflicterende belangen. (Bron: Elsevier) genoemd als fenomenen die te weinig plaatsvinden: er zou meer reproductie van onderzoek moeten plaatsvinden om resultaten te verifiëren en er zou plaats moeten komen voor publicatie van onderzoek dat niet de gewenste uitkomst had. Miedema: In elk geval moeten de perversies het systeem en de cultuur uit. De maatschappij geeft geld uit om daarvoor goede data met inhoud te krijgen. Het is ook een vraag aan de financiers van het onderzoek: waar willen jullie op sturen? Het moet dus anders. Hoe? Miedema: Voor klant en klare oplossingen is het wat vroeg: we staan nog maar aan het begin van de ontwikkeling van nieuwe modellen die een brug kunnen slaan tussen prestatiemeting en de mate waarin die prestaties een bijdrage leveren aan de echte vooruitgang in de wetenschap. Oplossingsrichtingen zijn er wel. Stuur niet op de hoeveelheid artikelen; de beloning moet niet liggen in papers die niet gelezen worden. Het sturen op impactfactoren van tijdschriften is evenmin een goede zaak. Het gaat erom, wetenschappers en hun CV te beoordelen met de kennis over hoe het systeem de zaken aanstuurt: hoe kan ik een CV duiden zonder impactfactoren?, aldus Miedema. Je moet door zaken heenkijken, maar dat kan natuurlijk niet de bedoeling zijn. De oplossing ligt in anders sturen, anders belonen, andere impactmetingen. Niet alleen publiceren moet geld en carrièreperspectief opleveren, maar ook onderwijs en het controleren van andermans werk in peer reviews. Andere ideeën zijn al Leendert van der Ent Lees verder op: www.scienceintransition.nl, www.economist.com Miedema s grootste zorg ligt in wat hij het grote grijze gebied noemt. Daarbij gaat het niet om fraude, maar om flutresearch. (foto The Justified Sinner) December 2013 IMMUUN 9
Ronald Bontrop De complexiteit van het immuu Prof. dr. Ronald Bontrop, directeur van het Biomedical Primate Research Centre (BPRC) in Rijswijk, is door de NVVI gekozen tot Van Loghem Laureaat 2013. Via niet-humane primaten onderzoekt hij onder andere de co-evolutie van het immuunsysteem en pathogenen. Virussen zijn de sleutel tot begrip van het immuunsysteem. Biochemicus Bontrop promoveerde in de medicijnen bij Jon van Rood in het Leids Universitair Medisch Centrum. Hij werkte daar aan de karakterisatie van MHC klasse II moleculen. Hoe beter onze karakterisatie van deze polymorfe moleculen, des te beter de matching protocollen, die bepalend zijn voor het resultaat van transplantatie. Hij raakte geïnteresseerd in de evolutie van het immuunsysteem, dat zich steeds weet aan te passen aan nieuwe bedreigingen. Bij het toenmalige TNO Primatencentrum in Rijswijk, nu BPRC, kon hij die interesse volgen door de evolutie van het immuunsysteem van de mens te vergelijken met dat van familieleden zoals rhesusapen en marmosets. Virussen zijn de beste moleculair biologen ter wereld. Al honderden miljoenen jaren leggen ze zich toe op manipulatie van het immuunsysteem Puzzelstukjes In HIV-onderzoek vergeleken we chimpansees, rhesusapen en resistente mensen, zegt Bontrop. Slechts een zeer klein percentage van de mensheid is resistent. We vonden in alledrie MHC-moleculen met bepaalde funtionele specificaties. Deze MHC-moleculen richten zich op de Achilleshiel van het virus, waar het virusproteoom het slechtst in staat is tot mutatie. Chimpansees zitten vol met deze moleculen. Vandaar de hypothese dat waarschijnlijk twee miljoen jaar geleden een voorloper van het HIV-virus bijna de hele toenmalige populatie heeft gedecimeerd. Alleen de dieren met de juiste genen overleefden; zij zijn de voorouders van de huidige populatie. Ons team heeft hard gewerkt om alle puzzelstukjes samen te voegen en de hypothese te verifiëren. Sinds hun HIV-pandemie is de huidige chimpansee-populatie beschermd. Bij mensen is dat nog niet zo; de evolutionaire strijd, waarbij de weinigen met de juiste MHC-moleculen in het voordeel zijn, is nog maar net begonnen, aldus Bontrop. Mensen zonder de juiste genen zijn dus afhankelijk van de komst van een beschermend vaccin. Bontrop blijft zich verwonderen over de complexiteit van het immuunsysteem en de interactie tussen aangeboren en verworven mechanismen. In miljoenen jaren evolutie hebben zich zoveel mechanismen ontwikkeld. Als we één laag afpellen, vinden we weer een nieuwe eronder. Er blijft veel te ontdekken. Bijvoorbeeld over virussen, meent Bontrop. Virussen hebben zich tegelijk met het immuunsysteem ontwikkeld, op zoek naar de zwakke plekken. Het zijn de beste moleculair biologen ter wereld. Al honderden miljoenen jaren leggen ze zich toe op manipulatie van het immuunsysteem. Topfaciliteiten Bontrop benadrukt dat het HIV-onderzoek onder niet-humane primaten het belang van het aangeboren immuunsysteem heeft onderstreept. Het verworven immuunsysteem reageert pas drie of vier weken na infectie, als het virus al immuuncellen aan het vernietigen is. Maar bij sommige geïnfecteerde niet-humane primaten zagen we dat het immuunsysteem het virus al aan het opruimen was, vòòr het verworven immuunsysteem kon reageren. Begrip van dit soort processen is zeer relevant en kan bijdragen aan vaccinontwikkeling. De vondsten rond HIV vormen een hoogtepunt in Bontrop s carrière. Een tweede hoogtepunt betreft voor hem het BPRC als instituut. Toen hij in 1998 directeur werd, stonden de zaken er slecht voor. Veel lobbywerk zorgde voor erkenning van het belang van het instituut voor immunologisch onderzoek. Ook zorgde het voor financiering van een topfaciliteit die aan huidige en toekomstige regels voldoet en het welzijn van de dieren zekerstelt. Volwassen Om als Van Loghem Laureaat in de voetsporen van our best and brightest te mogen volgen, vind ik heel bijzonder, geeft Bontrop aan. Immunologie is uitgegroeid tot het gemeenschappelijke concept binnen veel (bio)medisch onderzoek, constateert hij. Het vakgebied is volwassen geworden, gegroeid en vooruitgegaan. Het levert belangrijke bijdragen aan de gezondheid van de mens. Denk alleen al aan de ontwikkelde vaccins, succesvolle transplantatiestrategieën, de behandeling van reuma en kanker. Immunologisch onderzoek heeft de wereld versteld doen staan. Redactie 10 IMMUUN December 2013
VAN LOGHEM LAUREAAT nsysteem blijft verwonderen Bontrop: Het HIV-onderzoek onder niet-humane primaten heeft het belang van het aangeboren immuunsysteem onderstreept. (Foto: Bontrop met collega, foto BPRC) December 2013 IMMUUN 11
Willemijn Hobo T-cellen steunen in hun strijd De NVVI proefschriftprijs gaat dit jaar naar dr. Willemijn Hobo. Ze krijgt deze voor haar proefschrift over strategieën om resterende tumorcellen op te ruimen na allogene stamceltransplantatie. In haar onderzoek op het Hematologie Laboratorium van het Radboud Universitair Medisch Centrum in Nijmegen keek ze eerst naar eiwitten die tumorcellen in het bloed inzetten om de T-cel activiteit te remmen. Vervolgens vond ze strategieën om deze onderdrukkende eiwitten op de tumorcellen tegen te gaan. Daarnaast ontwikkelde ze een verbeterd vaccin met dendritische cellen om de T-cel activiteit tegen tumorcellen te verhogen. Dit vaccin krijgt een experimentele toepassing in de kliniek. Bij een allogene stamceltransplantatie worden de HLA-moleculen van donor en patiënt nauwkeurig gematcht. Desondanks kunnen er genetische verschillen in verschillende eiwitten bestaan. De T-cellen van de donor herkennen achtergebleven patiëntspecifieke cellen in het bloed als vreemd. Ze zullen daarom de bloedcellen van de patiënt aanvallen en uitschakelen, zegt Willemijn Hobo. Precies wat je wilt, want hieronder zijn ook tumorcellen. Maar ondanks de tumorspecifieke T-cel-responsen blijken tumorcellen in veel gevallen toch in staat om terug te keren. De tumorcellen kunnen namelijk de effectiviteit van de T-cellen actief tegengaan. Meer tumor-reactieve T-cellen, betere T-cel-activatie en een betere herkenning van tumorcellen Combinatie Tumorcellen kunnen de T-celreactie remmen en daardoor ontkomen, zoals ook chronische virale infecties als HIV dat doen. Hobo: Blokkerende antilichamen bleken de interactie met de onderdrukkende eiwitten, PD-1 en BTLA, op tumorcellen inderdaad te kunnen blokkeren. Hoewel er waarschijnlijk nog andere remmende eiwitten een rol spelen, zijn PD-1 en BTLA wel belangrijke. We vermoeden dat we hiermee de balans naar de goede kant kunnen laten doorslaan: meer T-cel-activatie dan T-cel-remming. Uit Amerikaans klinisch onderzoek weten we dat PD-1-blokkering een effectieve immunotherapie tegen vaste tumoren oplevert. Wel zou antilichaam-gemedieerde blokkade van PD-1 en BTLA in kankerpatiënten na transplantatie gevaarlijk kunnen blijken, vanwege graft-versus-host ziekte. Hobo: De blokkade van T-cel remmende eiwitten op tumorcellen is ook maar één stap. Patiënten hebben vaak te weinig tumor-reactieve T-cellen om succesvol de strijd met de tumorcellen aan te kunnen gaan. Wij denken daarom dat een combinatie met tumor-specifieke T-cel-activering door vaccinatie met dendritische cellen (DC) nodig is. Ze stimuleren T-cellen om tumorcellen daadwerkelijk uit te schakelen. Beter DC-vaccin De huidige DC-vaccins stimuleren wel, maar de klinische effectiviteit moet omhoog. We hebben de stimulans versterkt, zegt Hobo, met small interfering RNA s om de expressie van remmende eiwitten aan het oppervlak van DC s te onderdrukken. Ik ben blij dat ik dit preklinische werk nu ook in de kliniek kan voortzetten via een patiëntenstudie die ik coördineer. Ik ben benieuwd naar de resultaten. Een ander onderdeel van haar huidige werk, mogelijk gemaakt door een Bas Mulder Award in 2012 en eveneens een vervolg op haar promotie-onderzoek, betreft het selectief bestoken van remmende eiwitten op tumorcellen. Via nanopartikels afgegeven small interfering RNA s verlagen de expressie van remmende eiwitten op tumorcellen zonder graft-versus-host-ziekte te veroorzaken. In combinatie met een goede vaccinatiestrategie zou dit tot een verbeterde anti-tumorimmuniteit kunnen leiden. Ik ben blij dat ik dit preklinische werk nu ook in de kliniek kan voortzetten via een patiëntenstudie Drietraps-benadering Hobo gelooft dat alle stappen samen bij patiënten tot betere resultaten zullen leiden: meer tumor-reactieve T-cellen, betere T-cel-activatie en betere herkenning van tumorcellen. Eerst moet je de T-cel-onderdrukkende actie door tumorcellen zien 12 IMMUUN December 2013
NVVI Proefschriftprijs 2013 tegen tumoren te voorkomen en de herkenning van tumorcellen door T-cellen verbeteren. Als dat lukt, moeten er voldoende T-cellen klaarstaan om het gevecht met de tumorcellen aan te gaan. Ik heb vertrouwen in de effectiviteit van zo n drietraps-benadering. Maar het zal nog wel een paar jaar duren voordat we dit in de kliniek voor elkaar hebben. Leendert van der Ent Willemijn Hobo: Ik heb vertrouwen in de effectiviteit van een drietraps-benadering. (Foto Radboud umc) December 2013 IMMUUN 13
Serendipiteit Prof. dr. Bert t Hart (Foto Bureau Lorient Communicatie) Immunologie & gedragsonderzoek Ondanks zijn jeugdige leeftijd is het vakgebied immunologie in (bijna) alle medische disciplines doorgedrongen. Er is geen orgaan of weefsel in het menselijk lichaam dat niet door auto-immuniteit, immunologische overgevoeligheid of infecties wordt aangetast. De patholoog zou bijvoorbeeld behoorlijk onthand zijn zonder monoclonale antistoffen, waarmee heel specifiek afwijkingen kunnen worden aangetoond. Zelfs binnen de psychiatrie groeit de belangstelling voor immunologie, nu is gebleken dat het immuunsysteem een wezenlijke rol speelt in ernstige stoornissen, zoals schizofrenie. Ook buiten de medische wetenschap blijken fascinerende parallellen met de immunologie te vinden. Immunologie dringt door tot de haarvaten van de geneeskunde......en serendipiteit reikt tot gedragsonderzoek Denken en besluiten Soms is immunologie op wel heel verrassende plekken te vinden. Ik kocht laatst op Schiphol het boekje Thinking, fast and slow van Daniel Kahneman. Blijkens de aanmoediging op de achterflap zou de lezer door dit boekje radicaal anders gaan denken en dat sprak mij aan. Naast vooraanstaand hoogleraar psychologie in Princeton, is Kahneman winnaar van de Nobelprijs economie 2002 voor zijn gedrags-economisch onderzoek. De publicaties waarvoor hem de Nobelprijs zijn toegekend staan trouwens integraal afgedrukt achterin het boek. Kahneman bespreekt in Thinking, fast and slow de manier waarop wij denken en besluiten nemen. Hij onderscheidt daarvoor twee systemen. Systeem 1 is het intuïtieve systeem, dat voortdurend de omgeving scant op gevaar en zonder dat wij het ons bewust zijn pijlsnel de juiste besluiten meent. De basale functies van dit systeem zijn al bij de geboorte aanwezig. Systeem 2 is het adaptieve systeem. Besluiten via dit systeem genomen kosten tijd, denkkracht en energie. Er is een voortdurende interactie tussen beide systemen, waarbij functies van het ene naar het andere systeem kunnen verhuizen. Blauwdruk Als voorbeeld kiest Kahneman autorijden. De eerste rijles is voor iedereen een uitputtende uitdaging, omdat voor de gelijktijdige bediening van het voertuig en het manoeuvreren door het drukke verkeer uitsluitend het adaptieve systeem kan worden aangesproken. Echter, bij toenemende ervaring worden steeds meer functies en beslissingen via het intuïtieve systeem gestuurd, waardoor autorijden op den duur zelfs een ontspannende activiteit kan zijn. Kahneman maakt duidelijk dat een gezonde balans tussen beide systemen essentieel is voor een veilig en gezond leven. Bij veroudering gaat de functie van het adaptieve systeem langzaam achteruit en worden we weer in toenemende mate afhankelijk van het aangeboren intuïtieve systeem. Mocht u nu denken, ik heb dat toch allemaal al eens ergens gelezen, dan kan dat kloppen. Het Nobelprijs winnende model is een exacte blauwdruk van het immuunsysteem, dat u in uw tekstboek immunologie (Janeway, Parham, Abbas) aantreft. Serendipiteit Ook in de immunologie onderscheiden we een intuïtief, snel handelend aangeboren (innate) systeem, dat de eerstelijns bescherming vormt tegen een vijandige omgeving vol nare micro-organismen. Daarnaast hebben we een adaptief immuunsysteem, dat heel specifiek kan reageren op bepaalde bedreigingen. Ervaringen met bepaalde micro-organismen worden opgeslagen in ons immunologisch geheugen, zodat er bij een tweede confrontatie snel een effectieve immuunreactie kan worden georganiseerd. Op deze manier ontwikkelt zich een robuust antigen-experienced systeem, dat intuïtief reageert op de omgeving. Het is mij niet bekend of Charles Janeway, Bruce Beutler en Jules Hoffman tijdens de ontwikkeling van de Nobelprijs (2011) winnende theorieën over het aangeboren, (innate) immuunsysteem bekend waren met de ideeën van Kahneman, of andersom. Het is waarschijnlijker dat, wanneer de tijd er rijp voor is, briljante nieuwe inzichten gelijktijdig op meerdere plaatsen kunnen doorbreken. Door prof.dr. Bert t Hart 14 IMMUUN December 2013
Kanker volgen op het niveau van T-celreceptoren In het kankeronderzoek wordt steeds duidelijker dat er niet zozeer verschillende locatiegebonden soorten kanker zijn, zoals long-, baarmoederhals- of endeldarmkanker. Er zijn vooral verschillende soorten tumoren en die soorten kunnen op verschillende plaatsen in het lichaam voorkomen. Ieders immuunsysteem herkent zo n tumor anders, wat tot grote verschillen in het uiteindelijke ziekteverloop leidt. De ene patiënt heeft veel meer T-cellen in de tumor dan de andere en dat blijkt van grote invloed op de prognose. Carsten Linnemann Msc. en Sander Kelderman MD zijn bij NKI/AVL in de groep van prof. dr. Ton Schumacher bezig dit complexe beeld scherper te krijgen. Daarvoor onderzoeken ze T-cel responsen tegen kanker. Linnemann: We proberen er op een fundamenteel niveau achter te komen waarom patiënten met dezelfde soort kanker zo n verschillend ziektebeeld vertonen. Daarvoor kijken we naar de genetische samenstelling van de tumor. Die is veel belangrijker dan de plek waar de tumor zich bevindt. De genetische samenstelling heeft een verschillend effect op het immuunsysteem van verschillende patiënten. Dit is een regelrechte paradigmaverandering in het kankeronderzoek, meent Kelderman: Het systeem achter de interactie tussen het immuunsysteem en kanker blijkt nog veel complexer dan tot voor kort gedacht. Er is niet één therapie; de oplossing zal echt van personalized immunotherapy moeten komen. Linnemann: Die oplossing is er niet binnen vijf jaar, maar de vooruitgang in kennis gaat wel erg snel. Bij veel nieuwe, gerichte therapieën neemt de clinicus nu al de genetische samenstelling van elke tumor in beschouwing; het is van belang dat ook de immuuntherapieën met deze ontwikkeling mee gaan. Carsten Linnemann en Sander Kelderman T-cel receptoren Het ontwikkelen van therapieën is een taak die collega s van Linnemann en Kelderman uitvoeren. Zijzelf brengen het systeem rond tumoren en T-cellen fundamenteel in beeld. Ze proberen vooral de rol van tumorinfiltrerende T-cellen te achterhalen. Het antwoord ligt in de receptoren waarmee bijvoorbeeld regulatoire T-cellen en killer T-cellen tumorcellen kunnen herkennen. Kunnen ze aan een tumor binden? Hoe variabel is het aantal receptoren? Met deze en andere vragen kijken zij naar de functie en herkomst van verschillende soorten T-cellen. Het antwoord op die vragen bepaalt de individueel zo verschillende herkenning van tumorcellen, concludeert Linnemann. PCR-methoden In hun laboratoriumprocedure isoleren Linnemann en Kelderman T-cell receptoren vanuit individuele T-cellen, direct vanuit tumormateriaal uit de kliniek. Ze vernietigen het celmembraan en leggen zo de RNA-inhoud bloot. In een serie Polymerase Chain Reaction (PCR)-stappen transformeren ze RNA tot cdna. Dat gebeurt met meerdere 96 wells platen tegelijk, zodat ze resultaten van een kleine vierhonderd cellen vergaren. Het op die manier achterhalen van de tumor-reactiviteit, aan de hand van enkele cellen, is een relevantere methode dan het onderzoeken van cellen op populatieniveau omdat de oorspronkelijke alphaen beta-keten van de T-cel receptor direct correct met elkaar gepaard kunnen worden. Redactie Eppendorf cyclers een belangrijke tool Voor hun PCR-stappen gebruiken Linnemann en Kelderman cyclers van Eppendorf. Kelderman: Het materiaal doorloopt daarin een cascade van verschillende temperaturen. We passen deze bewerking toe om cdna te verkrijgen van T-cel receptoren uit single cells. Dat kunnen we vervolgens laten sequencen. Het werken met enkele cellen betekent dat maar zeer kleine hoeveelheden RNA-materiaal beschikbaar zijn. Het is een delicate procedure. Om betrouwbare resultaten te krijgen mag er bijvoorbeeld geen verdamping plaatsvinden. De cyclers van Eppendorf hebben een systeem dat verdamping voorkomt. Dat maakt ze erg geschikt voor onze toepassing, waarin ze echt een belangrijke tool vormen. Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door Eppendorf. December 2013 IMMUUN 15
Ronde Tafel-bijeenkomst NVVI: Zonder innovatie geen translatie! Op 13 november kwamen vertegenwoordigers van het Ministerie van OC&W, ZonMW, de gezondheidsfondsen en de NVVI op uitnodiging van de NVVI bijeen voor een gesprek over onderzoeksfinanciering. De NVVI vroeg er nadrukkelijk aandacht voor fundamenteel onderzoek. De gesprekspartners staan daarvoor open en roepen de immunologen op om met een programma voor fundamenteelimmunologisch onderzoek te komen. NVVI-voorzitter prof. dr. Rene van Lier vat samen: De immunologen moeten zich organiseren. We moeten laten zien wie wat doet, waarom dat belangrijk is en waar Nederland goed in is. Tijdens de Winter School 2012 bracht prof. dr. Frits Koning de bal aan het rollen. Hij zag het basaal immunologisch onderzoek ondergesneeuwd raken bij de verdeling van onderzoeksfinanciering. De NVVI zag hierin aanleiding om het onderwerp op de agenda te zetten en organiseerde een bijeenkomst met bepalende partijen. Frits Koning: De financiering van basaal immunologisch onderzoek ligt onder vuur. Als je niet binnen een zwaartekrachtprogramma valt, ben je slecht af. En de verleiding is groot voor gezondheidsfondsen om zich te richten op translationeel onderzoek. NVVI-voorzitter prof. dr. René van Lier licht het doel van de bijeenkomst toe: We willen laten zien dat de immunologie een brede basisdiscipline is, een belangrijke motor achter innovatie voor klinische toepassing binnen veel specialismen. Succesvolle toepassing vindt zijn oorsprong in basaal onderzoek: zonder innovatie komt er geen translatie. Van Lier wil niet klagen, maar signaleren. Ons vak is goed vertegenwoordigd in het onderzoek. Daar zijn we ons bewust van en blij mee, maar het is belangrijk om dat zo te houden. Van onbegrip tot remedie Achtereenvolgens prof. dr. Tom Huizinga (hoofd afdeling Reumatologie LUMC), Frits Koning (hoogleraar immunologie LUMC, directeur CDC en bestuurslid MS Research) en prof. dr. John Haanen (hoofd Medische Oncologie NKI-AVL) geven het punt van Van Lier invulling. Immunologie helpt rolstoelen de deur uit!, vat Huizinga samen. In twintig jaar is totaal onbegrip over reuma omgezet in een situatie waarin zestig tot zeventig procent van de patiënten geen schade meer ondervindt. Dokters kunnen een veel betere diagnose stellen en nieuwe diagnostische mogelijkheden dienen zich aan. Onmogelijk zonder basale immunologie - en onmogelijk zonder onderzoeksvragen te stellen waarvan de relevantie voor toepassing niet meteen duidelijk is. Hetzelfde geldt bij MS, zegt Koning. De ziekte treft 15.000 veelal jongere mensen. Het immuunsysteem keert zich door een combinatie van genetische predispositie en verschillende 16 IMMUUN December 2013
FINANCIERING Ineke ten Berge Jan Damoiseau, René Toes en Dries Hettinga omgevingsfactoren tegen het eigen lichaam. Interventie vereist biomarkers die vroegdiagnostiek en preventie mogelijk maken. Dat is basaal onderzoek. Hij parafraseert de uitspraak als je een goed peptide snel wilt synthetiseren, dan kan het niet goedkoop als: wanneer de maatschappij goed en snel wetenschappelijk resultaat wil, dan kan het niet goedkoop. John Haanen gaat in op kanker. Al in 1884 is er een verband gedocumenteerd tussen infectie en tumorregressie. We weten dus al lang dat het immuunsysteem een rol speelt bij bestrijding van kanker. Pas sinds kort boeken we snelle vooruitgang bij immunotherapie tegen bijvoorbeeld melanomen, eierstok- en dikkedarmkanker. Er zijn verschillende vaccins ontwikkeld, we hebben grote vooruitgang geboekt bij adaptieve celtherapie en bij het blokkeren van immunologische checkpoints. Immunotherapie is een belangrijke nieuwe behandelingsmodaliteit geworden. Maar: het is kostbaar en dus moeten we het middel effectief inzetten. Daarvoor zijn biomarkers nodig en die krijgen we via basaal onderzoek. Het heeft lang geduurd voordat we succes boekten. Nu het zover is, kan nieuw onderzoek nieuwe resultaten binnen bereik brengen. We hebben geen ziekte Prof. dr. Mat Daemen, hoogleraar Pathologie van Atherosclerose in het AMC, geeft vervolgens de voorzet voor de discussie: De immunologie krijgt geen structurele financiering, maar wie wel? Volgens mij doet de immunologie het heel goed. Jullie halen veel binnen uit overheidsgelden, bij de gezondheidsfondsen én in Europa. Hij geeft de NVVI een opdracht mee: Wees positief, denk in mogelijkheden, ga met je toppers en talenten de boer op in Nederland en Europa. Werk samen met meer toepassingsgerichte toponderzoekers om grote programma-subsidies binnen te halen en neem je partners serieus. Prof. dr. Eduard Klasen treedt op als moderator: Misschien is het probleem minder dat er te weinig aandacht is voor fundamenteel onderzoek, dan dat de immunologie weinig zichtbaar is? René van Lier: We hebben inderdaad geen orgaan of specifieke ziekte. Niemand zegt: Ik heb last van mijn CD8-cellen. Daarom ben ik blij dat we vandaag kunnen laten zien welke impact immunologisch onderzoek heeft op de gezondheid. Prof. dr. Carl Figdor merkt op dat de immunologie het lastig heeft, omdat het voor zoveel ziekten werkt. Klopt, zegt ook Huizinga. Zo houden John Haanen en ik ons eigenlijk met hetzelfde bezig. Prof. dr. Linde Meyaard, secretaris van de NVVI, vult aan: Subsidieverstrekkers vragen vaak: Aan welke ziekte verbind je je nu eigenlijk? Die vraag is niet altijd relevant. Moderator Klasen constateert daarop dat de immunologie wellicht lastig grijpbaar is. Heeft de immunologie niet zelf de opdracht om daarover duidelijkheid te scheppen? Hij stelt voor dat de immunologen een Masterplan opstellen dat laat zien waar Wij weten dat de hoop op genezing uit basaal onderzoek komt Nederland sterk in is en welke mogelijkheden de immunologie biedt. Frits Koning vraagt of de fondsen dat willen steunen. Die geven aan, dat de bal bij de immunologen zelf ligt. Adjunct-directeur Dries Hettinga van het Diabetesfonds zegt ronduit: Wij organiseren diabetesonderzoek, geen immunologisch onderzoek. Hoe jullie dat vormgeven en presenteren, is aan jullie. Donateurs hebben begrip Directeur Roos van Stichting MS Research en voorzitter Wetenschappelijk Onderzoek Martin Boer van de Samenwerkende Gezondheidsfondsen geven aan dat ze het zouden waarderen als de immunologie een programma ontwikkelt dat voor meer- Carl Figdor, Jeanette Ridder, René van Lier (foto s Bureau Lorient Communicatie) December 2013 IMMUUN 17
dere fondsen interessant is. Haanen: Hoor ik nu zeggen dat wij samen met ZonMW en een aantal fondsen een programma kunnen opstellen? Verschillende vertegenwoordigers bevestigen dit. Ook drs. Nienke Klomp van het Reumafonds ondersteunt de gedachte: Een aantal fondsen financiert samen met ZonMW een programma voor translationeel onderzoek. Ik zou het toejuichen als er ook zoiets kwam voor fundamenteel immunologisch onderzoek. Meyaard stelt vast: Nu proberen we het nog ieder apart uit te leggen, het is beter om dat samen te doen. Koning en Van Lier pakken de handschoen op: Point taken! En de aanstaande voorzitter van de NVVI, prof. dr. Reina Mebius: We gaan hier mee verder. De fondsen wijzen er vervolgens wel op, dat ook bij hen de inkomsten teruglopen: er is minder geld te verdelen. De immunologen moeten dus met een goed verhaal komen, want de fondsen moeten hun besteding kunnen verantwoorden aan hun donateurs. Moderator Klasen: Is de verleiding dan niet levensgroot om translationeel meer prioriteit te geven? Huizinga: Als dokter zou ik dat vreselijk vinden. Ik kan het nut van basaal onderzoek nooit genoeg onderstrepen. De immunologen hoeven niet per se te vrezen, geeft Hettinga aan: Wij weten dat de hoop op genezing uit basaal onderzoek komt. We zijn ervan overtuigd dat mensen dat begrijpen en daar geld voor willen geven. Ik ben niet zo pessimistisch als jullie zelf lijken te zijn. Directeur Edvard Beem van ZonMW stelt: De aandacht voor translationeel onderzoek brengt het belang van fundamenteel onderzoek alleen maar meer voor het voetlicht. En prof. dr. Ineke ten Berge, voorzitter Wetenschappelijke Adviesraad van de Nierstichting vult aan: Ik kan me de zorg voorstellen, maar het nut van fundamenteel onderzoek is goed uit te leggen, zeker wanneer onderzoekers zich organiseren in consortia met daarin translationeel onderzoek. Prof.dr. Pieter Hiemstra, voorzitter van de Wetenschappelijke Adviesraad van Het Longfonds: Als de wetenschapper kan uitleggen wat hij doet, ziet de patiënt misschien niet direct de relevantie, maar staat hij er best voor open. Reina Mebius, de nieuwe voorzitter van de NVVI Patiënt beslist mee Klasen legt de vraag op tafel of het wel goed is dat de patiënt meebeslist over toekenning van fondsgelden. Koning vreest dat dit ten koste gaat van fundamenteel onderzoek en onderstreept dit met een eigen ervaring. Maar de fondsen zijn er stellig over. Unaniem vinden ze het belangrijk dat patiëntenorganisaties meebeslissen over de toekenning van gelden: het gaat tenslotte om hen. Bovendien staan patiënten best open voor fundamenteel onderzoek, ook als ze daar persoonlijk geen baat bij hebben. Hettinga: Als je het goed uitlegt, krijg je best de handen op elkaar. Martin Boer: De patiënt speelt een belangrijke rol. Dat kun je leuk vinden of niet, maar het is een feit. Houd daar gewoon rekening mee! NVVI-voorzitter Van Lier vat de opdracht samen: De kikkers moeten in de kruiwagen, de immunologen moeten zich organiseren. We moeten laten zien wie wat doet, waarom dat belangrijk is en waar Nederland goed in is. Een gezamenlijk programma is kansrijk, evenals samenwerking in de keten. We krijgen huiswerk, maar dat doen we graag. Dit was een uiterst zinvolle bijeenkomst. Alinda Wolthuis Eduard Klasen, Edvard Beem, Ineke ten Berge en Mat Daemen 18 IMMUUN December 2013