Angst elimineren. Welke methode om angst permanent te elimineren werkt het best? Eline Bol Universiteit van Amsterdam.

Angst elimineren Welke methode om angst permanent te elimineren werkt het best? Eline Bol Universiteit van Amsterdam Bachelorthese Studentnummer: 10018239 Begeleider: R. M. Visser Datum: 20-05-2013 Aantal woorden: 6591 Aantal woorden abstract: 152

Inhoud Abstract p. 3 Inleiding p. 4 Versterken van Extinctie p. 8 Verstoring van Reconsolidatie p. 15 Discussie p. 22 Literatuur p. 26 2

Abstract Om een behandeling voor angststoornissen met permanent resultaat te ontwikkelen is het wenselijk om op de basis van veel angststoornissen, het angstgeheugen, in te grijpen. In deze literatuurstudie werd onderzocht welke methoden het best werken om angst permanent te elimineren. Hiertoe werden zowel methoden onderzocht die extinctie zouden kunnen versterken als methoden die ingrijpen op ander geheugenmechanisme, namelijk de reconsolidatie. Zowel de gedragsmatige als de farmacologische methoden voor het versterken van extinctie blijken niet de gewenste generalisatie naar verschillende contexten te vertonen. Hierdoor blijft de angstrespons gevoelig voor terugkeer. De farmacologische en gedragsmatige methoden om reconsolidatie te verstoren lijken veelbelovend te zijn in het permanent elimineren van de angstrespons. Hierbij lijkt het erop dat de farmacologische methoden ingrijpen op het procedurele, amygdala-afhankelijke, geheugensysteem en de gedragsmatige methoden op het declaratieve, hippocampusafhankelijke, geheugensysteem. Enkele gevonden resultaten blijken echter lastig te repliceren, waardoor deze methoden slechts veelbelovend voor behandelingen voor angststoornissen kunnen worden genoemd. 3

Inleiding Wanneer iemand als klein kind gebeten wordt door een valse hond kan het zijn dat er door deze traumatische gebeurtenis een angst voor honden ontstaat. Vaak is het zo dat de angst niet bij slechts deze ene hond blijft maar generaliseert naar angst voor alle honden. Zo kan één angstige gebeurtenis zorgen voor een permanente angst voor deze gebeurtenis en situaties of objecten in de toekomst die hiermee geassocieerd zijn. Deze generalisatie van angstgeheugen ligt aan de basis van veel angststoornissen. Angststoornissen zijn één van de meest voorkomende mentale stoornissen in Nederland. Ruim 15% van de mannen en ruim 23% van de vrouwen in de leeftijd van 18 tot 64 jaar hebben op een moment in hun leven geleden aan een angststoornis (de Graaf, ten Have, van Gool, & van Dorsselaer, 2012). In 2007 werd het aantal personen van 18 tot 65 jaar met een angststoornis geschat op 1.055.900, wat angststoornissen met 10% de meeste prevalente aandoeningen in Nederland maakte. Daarom is het van belang om goede behandelingen met permanente resultaat voor verschillende angststoornissen te ontwikkelen, zodat deze veelvoorkomende mentale stoornissen op de best mogelijke manier behandeld kunnen worden. Klassiek conditioneren lijkt een rol te spelen in de etiologie van veel angststoornissen (Mineka & Zinbarg, 2006, aangehaald in Bouton, Vurbic, & Woods, 2008). Wanneer een neutrale stimulus (conditioned stimulus; CS) geassocieerd is geraakt met een aversieve ongeconditioneerde stimulus (unconditioned stimulus; US) zal een presentatie van de CS alleen, dus zonder gevolgd te worden door een US, uiteindelijk al angst oproepen. Hierbij kan gedacht worden aan een luide toon (CS) die geassocieerd wordt met een schok (US); na verloop van tijd is presentatie van alleen de luide toon al genoeg om een angstrespons (conditioned response; CR), een schrikreactie, op te roepen. 4

De huidige behandelmethoden voor angststoornissen richten zich voornamelijk op het mechanisme van extinctie. Bij extinctietraining worden deelnemers blootgesteld aan de CS zonder dat deze gepaard gaat met de US. Hierdoor wordt in plaats van de bestaande CS US associatie een nieuwe CS geen US associatie gevormd en neemt de geconditioneerde respons af. Na herhaaldelijke presentatie van de CS zonder US kan een geconditioneerde respons zelfs verdwijnen (Myers, Ressler, & Davis, 2006). Dit mechanisme wordt in de klinische praktijk toegepast bij exposure therapie door patiënten bloot te stellen aan angstgenererende stimuli in een veilige context (Craske, 1999, aangehaald in Schiller et al., 2008). Hoewel exposure tot nu toe de meest gebruikte therapie is in behandelingen voor angststoornissen, blijken er toch een aantal nadelen aan te zitten. Zo zijn er verschillende manipulaties die voor terugkeer van de uitgedoofde angstrespons kunnen zorgen. Een terugkeer van een angstrespons betekent in de praktijk terugval naar de angststoornis. Effecten die deze terugval nabootsen zijn spontaan herstel, het renewal effect, rapid reaquisition en reinstatement (Bouton, 2004). Spontaan herstel houdt het fenomeen in waarbij na het voorbijgaan van tijd na extinctie de geconditioneerde respons spontaan weer terugkeert. Bij het renewal effect keert bij het wijzigen van de context na extinctie de geconditioneerde respons terug. Rapid reaquisition laat zien dat bij extinctie gevolgd door een nieuwe paring van CS met US de geconditioneerde respons sneller aangeleerd wordt dan bij een eerste paring. Ten slotte is reinstatement een terugkeereffect waarbij een nieuwe blootstelling aan de US zonder eerst een presentatie van de CS de eerder uitgedoofde geconditioneerde respons doet terugkeren. Deze verschillende terugkeereffecten lijken dus aan te tonen dat een uitgedoofde geconditioneerde respons na extinctie zeer gevoelig is voor terugval. 5

Hiernaast geven deze effecten aanwijzingen voor de manier waarop extinctie in werking treedt. Aanvankelijk werd gedacht dat extinctie invloed had op het originele angstgeheugenspoor en dit zelfs kon wissen (Rescorla & Wagner, 1972, aangehaald in Woods & Bouton, 2008). Dit wissen van het geheugenspoor zou zo voor een verminderde of zelfs helemaal geëlimineerde angstrespons zorgen. De eerder beschreven terugkeereffecten die veelvuldig na extinctie gevonden worden lijken deze hypothese echter tegen te spreken. Wanneer er terugkeer van angst op kan treden na extinctie betekent dit dat de angst in de eerste plaats nooit gewist kan zijn maar nog ergens aanwezig moet zijn. Een theorie die op deze bevindingen aansluit is de theorie van Bouton (2004) die stelt dat extinctie een vorm van nieuw inhibitieleren betreft dat het originele angstgeheugenspoor onderdrukt en op deze manier voor een verminderde of geëlimineerde angstrespons kan zorgen. Doordat deze manier van leren in tegenstelling tot het angstconditioneren erg contextafhankelijk is, kan het zijn dat na een verandering van omgeving (veranderingen in spatiële context) of verloop van tijd (veranderingen in temporele context) de uitgedoofde angstrespons toch terugkeert. Deze theorie zou het optreden van de eerder beschreven terugkeereffecten in experimentele settings en terugval in de praktijk kunnen verklaren. Daarmee maakt deze theorie duidelijk wat een groot nadeel zou kunnen zijn van exposure therapie als behandeling voor angststoornissen. Het idee achter behandeling voor angststoornissen is natuurlijk dat angsten uiteindelijk permanent geëlimineerd worden, zodat er bij presentatie van een angstige stimulus geen angstrespons meer optreedt. Wanneer extinctie als behandelmechanisme wordt toegepast geeft dit niet de garantie dat een angstrespons niet meer terug zal keren. Daarom is het van belang om ook naar andere mechanismen te kijken waar op ingegrepen kan worden om de angstrespons bij behandeling van angststoornissen wel permanent te kunnen elimineren. Waar naast extinctietraining naar gekeken kan worden zijn andere mogelijkheden om angst te elimineren die niet zorgen voor inhibitie van het angstgeheugenspoor maar juist 6

invloed uitoefenen op dit originele spoor. Op deze manier hoeft er niet opnieuw iets aangeleerd te worden maar wordt het bestaande spoor aangepast. Methoden die op deze manier van invloed kunnen zijn hebben betrekking op een ander geheugenmechanisme, de reconsolidatie van angstgeheugen. Wanneer een herinnering gevormd wordt gaat dit gepaard met eiwitsynthese waarbij nieuw geleerde informatie tot een stabiel geheugenspoor gevormd wordt. Dit vastleggen van een herinnering door middel van deze eiwitsynthese wordt consolidatie genoemd (McGaugh, 2000, aangehaald in Alberini, 2005). Meerdere studies tonen aan dat wanneer een geheugenspoor gereactiveerd wordt, dit eerst stabiele geheugen weer vatbaar voor verstoring wordt en het opnieuw vastleggen ervan weer eiwitsynthese vergt (Nader, Schafe, & LeDoux, 2000, aangehaald in Alberini, 2005). Deze her-consolidatie van een door reactivering labiel geworden geheugenspoor wordt reconsolidatie genoemd (Debiec, LeDoux, & Nader, 2002, aangehaald in Alberini, 2005) en deze labiele periode wordt het reconsolidatieframe genoemd. Het blokkeren van de eiwitsynthese die nodig is om het geheugenspoor weer stabiel te maken tijdens reconsolidatie tast het oude geheugenspoor aan en kan zo een mogelijkheid bieden tot het veranderen van geheugensporen nadat deze zijn gevormd. Zo zou deze methode wellicht een behandeling met permanent resultaat voor verschillende angststoornissen kunnen bieden. Om na te gaan wat effectieve manieren voor het behandelen van angststoornissen zijn, zal in dit literatuuroverzicht gekeken worden welke methode het beste werkt om angst permanent te elimineren. Om deze onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden zal er eerst gekeken worden naar methoden die de eerder genoemde nadelen van extinctie zouden kunnen verminderen of elimineren. Er wordt gekeken naar methoden om extinctie te versterken. Hierbij wordt gekeken naar de invloed van het moment van extinctie op de effectiviteit van extinctietraining in het elimineren van de angstrespons en vervolgens naar mogelijke 7

farmacologische interventies die extinctie zouden kunnen versterken. Naast methoden die ingrijpen op extinctie zal er in het tweede deel van deze literatuurstudie gekeken worden naar methoden die ingrijpen op de eerder genoemde reconsolidatie. Er wordt gekeken naar verstoring van reconsolidatie als methode om angst permanent te elimineren, zowel op farmacologisch als op gedragsmatig niveau. Versterken van Extinctie Een eerste punt waarop extinctie eventueel versterkt zou kunnen worden tot een methode om angst permanent te elimineren is het moment waarop extinctie wordt toegepast. Enkele onderzoeken lijken namelijk aan te tonen dat er, afhankelijk van het moment van extinctie, verschillende mechanismen in werking treden. Zo meenden Myers, Ressler en Davis (2006) dat bij kleine intervallen tussen conditioneren en extinctie het mechanisme achter extinctie meer wegheeft van het wissen van geheugen, en bij grotere intervallen tussenbeide extinctie juist meer lijkt op nieuw (inhibitie-)leren. De onderzoekers voorspelden dat ratten die 10 minuten na conditioneren extinctietraining ontvingen niet gevoelig zouden zijn voor terugval in de vorm van reinstatement, renewal of spontaan herstel, terwijl deze terugkeereffecten bij ratten die 72 uur na conditioneren extinctietraining ontvingen wel zouden optreden. De ratten werden geconditioneerd met 15 paringen van een licht (CS) en een voetschok (US). Vervolgens kregen deze ratten na een tijdsinterval van 10 minuten, 1 uur, 24 uur of 72 uur extinctietraining bestaande uit drie blokken van 30 lichtpresentaties zonder voetschok. Aan het eind van het experiment werden de ratten getest door het meten van de startle-respons, de schrikreactie die mensen en dieren bij onverwachte stimuli vertonen, bij 20 startle stimuli waarvan er aan tien een CS presentatie voorafging. De maat voor angst was de grootte van de startle-respons na CS presentatie minus de grootte van de startle-respons zonder CS presentatie. In het reinstatement-experiment kregen de ratten 11 dagen na 8

conditioneren vijf voetschokken die niet gepaard gingen met een lichtpresentatie. Zij werden na 24 uur opnieuw getest. In het renewal-experiment vond de extinctietraining in de conditioneringscontext of in een nieuwe context plaats. De test, ook hier 24 uur na extinctie, vond voor beide condities weer plaats in de conditioneringscontext. In het spontaan herstelexperiment werd de helft van de ratten één dag na extinctietraining getest en de andere helft 21 dagen na extinctietraining. In alle drie de experimenten werd een verschil gevonden in de mate van terugkeer van de angstrespons tussen de ratten die 72 uur na conditioneren extinctietraining ontvingen en de ratten die 10 minuten na conditioneren extinctietraining ontvingen. Bij het reinstatement-experiment keerde de angstrespons bij zowel de 24 uur als de 72 uur conditie terug, terwijl deze bij de 1 uur- en 10 minutenconditie minimaal of helemaal niet terugkeerde. Renewal was slechts significant in de 72 uur conditie en spontaan herstel werd gevonden in zowel de 72 uur als de 1 uur conditie. De onderzoekers concludeerden hieruit dat vertraagde extinctie gevoelig bleek voor alle drie de terugkeereffecten terwijl directe extinctie dit niet was. Dat directe extinctie na 1 uur wel resulteerde in spontaan herstel weten de onderzoekers aan de mogelijkheid dat spontaan herstel een erg gevoelige maat van latente angst na extinctie is. Deze terugkeer wijst er wel op dat de angstrespons in de 1 uur conditie nooit permanent gewist kan zijn, anders zou deze namelijk bij geen enkel terugkeereffect te zien zijn. Deze resultaten zouden er op kunnen duiden dat directe extinctie, binnen 10 minuten na conditioneren, het recent gevormde geheugenspoor overschrijft en dat vertraagde extinctie inhibitieleren betreft. In de praktijk zou dit dan betekenen dat behandeling op zeer korte termijn na het aanleren van angst, bijvoorbeeld direct na een traumatische gebeurtenis, veel effectiever kan zijn dan behandeling na een paar weken omdat het uitwissen van de angstrespons zorgt voor een permanent resultaat van de behandeling. Echter is een behandeling van 10 minuten na het aanleren van een angst in de praktijk nagenoeg niet te 9

realiseren. Naar aanleiding van de bevindingen van Myers en collega s (2006) lijkt directe extinctie dus wel een veelbelovend mechanisme om angst permanent te elimineren maar alleen wanneer dezelfde resultaten ook bij directe extinctie later dan na 10 minuten worden gevonden. Dat het lastig blijkt om de door Myers en collega s (2006) gevonden resultaten te repliceren en te generaliseren tonen Schiller en collega s (2008) aan, in hun studie werden tegenstrijdige resultaten gevonden. De angstrespons na directe extinctie werd bij zowel mensen als ratten onderzocht. Bij mensen werd een reinstatement- en een spontaan herstelexperiment gedaan. Bij het reinstatement-experiment werd een abstract figuur (CS) in acht achtereenvolgende trials gepaard met een polsschok (US). Direct hierna werd extinctietraining toegepast, door 16 presentaties van het abstracte figuur alleen. Na 24 uur ontvingen de deelnemers vier schokken zonder dat er een presentatie van het abstracte figuur aan voorafgegaan was. Ten slotte volgde er een re-extinctiefase met de vertoning van 20 onbekrachtigde abstracte figuren. De huidgeleidingsrespons (skin-conductance response; SCR) was de maat voor de angstrespons, de amplitudes hiervan in reactie op de CS en US waren de afhankelijke variabelen van respectievelijk de geconditioneerde en ongeconditioneerde respons. Er bleek een groot verschil te zijn in SCR tussen de laatste extinctietrial en de eerste re-extinctietrial, deze respons bleek groter te zijn bij het eerste reextinctietrial. Bij het spontaan herstelexperiment werden bij de angstconditionering twee verschillende afbeeldingen van slangen 12 keer getoond. Deze onbekrachtigde trials werden aangevuld met tussendoor in totaal zes presentaties van één van de twee slangenafbeeldingen (CS+) gepaard met een polsschok (US). Hierna volgde extinctietraining door acht onbekrachtigde presentaties van zowel de CS+ als de CS-. Vierentwintig uur later ondergingen alle deelnemers re-extinctie door de presentatie van 12 onbekrachtigde vertoningen van zowel de CS+ als de CS-. Om de mate van terugkeer van angstrespons te 10

bepalen werd de verschilscore in SCR tussen de presentatie van de eerste CS+ en CS- tijdens extinctie vergeleken met de verschilscore in SCR tussen de presentatie van de laatste CS+ en CS- tijdens re-extinctie. Deze verschilscore bleek bij de presentatie van de laatste CS+ en CSgroter te zijn. Uit beide experimenten bleek dus dat de geconditioneerde angst die direct na conditioneren uitgedoofd werd met extinctietraining steeds terugkeerde door reinstatement en door spontaan herstel. Hiernaast voerden Schiller en collega s (2008) een soortgelijk experiment als Myers en collega s (2006) uit met directe extinctie en vertraagde extinctie en de invloed hiervan op de angstrespons bij ratten. Anders was dat Schiller en collega s gebruikmaakten van freezing, de afwezigheid van alle niet-ademhaling gerelateerde bewegingen, als maat voor angstrespons. Hierbij werd, in tegenstelling tot Myers en collega s, gevonden dat ratten die directe extinctie ontvingen minstens net zoveel freezing vertoonden als ratten die vertraagde extinctie ontvingen. Deze data ondersteunen de hypothese dat directe extinctie geheugen wist of de consolidatie hiervan voorkomt dus niet. Eveneens tegenstrijdig met de bevindingen van Myers en collega s (2006) is onderzoek van Woods en Bouton (2008). Ook zij onderzochten de effecten van directe en vertraagde extinctie bij ratten. Er werd gebruik gemaakt van de conditioned emotional response (CER) methode, waarbij de angstrespons gemeten werd door de mate van het onderdrukken van hongergemotiveerd gedrag, oftewel, de mate waarmee een rat een periodiek door voedsel bekrachtigde actie niet uitvoert (Estes en Skinner, 1941). De onderzoekers concludeerden dat wanneer de angstrespons gemeten wordt met de CER methode directe extinctie zorgt voor een sneller verlies van onderdrukking dan vertraagde extinctie en dus voor minder angst. Deze bevinding is consistent met andere CER data die tevens laat zien dat angst toeneemt wanneer de tijd tussen conditioneren en extinctie groter wordt (o.a. Randich en Rescorla, 1981, aangehaald in Woods en Bouton, 2008). Hiernaast 11

leidde directe extinctie wederom niet tot een permanente eliminatie van angst, maar wel tot een sterkere terugkeer van de uitgedoofde angstrespons in de vorm van zowel renewal als spontaan herstel vergeleken met vertraagde extinctie. Directe extinctietraining lijkt dus in de eerste plaats een sneller effect op het uitdoven van de angstrespons te hebben maar dit effect is niet permanent en deze manier van extinctie lijdt zelfs tot een sterkere terugkeer van de angstrespons vergeleken met vertraagde extinctie. Wanneer dit mechanisme in de klinische praktijk op dezelfde manier werkt, zou dit betekenen dat extinctie direct na het angstleren van bijvoorbeeld een trauma voor een sterkere terugval kan zorgen vergeleken met de effecten van extinctietraining vanaf een later moment. Dan zou je met directe extinctie eigenlijk alleen maar meer schade aan kunnen richten dan met vertraagde extinctie. Uit de bovenstaande onderzoeken blijkt dat de resultaten gevonden door Myers en collega s (2006) erg uniek zijn op dit gebied. De door hen verkregen resultaten zijn, zowel bij ratten als bij mensen, niet gerepliceerd door andere onderzoekers. De studies van andere onderzoekers lijken zelfs het tegendeel uit te wijzen. Het lijkt er dus op dat er geen twee verschillende mechanismen voor extinctie bestaan, maar dat het om één mechanisme gaat. Het moment waarop extinctietraining wordt toegepast heeft geen invloed op het wel of niet permanent elimineren van een angstrespons. Recent neurobiologisch onderzoek naar het leren van angst en extinctie ondersteunt dit ook. Archbold, Bouton, en Nader (2010) onderzochten het mechanisme van extinctie bij ratten aan de hand van een nieuw paradigma uit de literatuur over amnesie. Dit paradigma is gebaseerd op de gedachte dat er bij een eerste leermoment in een bepaalde context gebruik wordt gemaakt van N-methyl-D-aspartate receptoren (NMDAr) om de herinnering vast te leggen en dat NMDAr-antagonisten zoals DL-2-amino-5-phosphonopentacoic acid (AP5) dit leren kunnen blokkeren. Wanneer iets niet voor de eerste keer maar voor een tweede keer geleerd wordt, dus in een nieuwe context, spelen NMDAr geen rol meer en zal toediening van 12

een NMDAr-antagonist dan ook geen (blokkerend) effect hebben. Er werd voorspeld dat als directe extinctie het angstgeheugen inderdaad wist, een tweede leermoment (reacquisitie) dan geblokkeerd zou moeten worden door AP5 omdat dit dan als nieuw leren en dus een eerste leermoment gezien wordt. Wanneer er bij directe extinctie juist een inhiberend geheugenspoor wordt gevormd, zou er bij toediening van AP5 bij ratten tijdens reacquisitie geen blokkering van NMDAr optreden. Er werd gevonden dat zowel na directe als vertraagde extinctie van het eerste leermoment het tweede leermoment niet beïnvloed werd door het toedienen van AP5. Het moment van extinctie, direct of vertraagd, na conditioneren bleek niet van invloed te zijn op eventuele blokkering van reacquisitie. Het moment van extinctie lijkt dan ook niet van invloed te zijn op het versterken van extinctie of het overschrijven van het angstgeheugen. Een tweede methode waar mogelijke aangrijpingspunten voor het versterken van extinctie liggen zijn farmacologische interventies. Een aantal verschillende psychofarmaca lijkt van invloed te zijn op de mate van extinctie van angst. Powers, Smits, Otto, Sanders, en Emmelkamp (2009) onderzochten het potentiële effect in het versterken van exposure door yohimbine, een alpha-2-adrenerge autoreceptor antagonist, bij claustrofobische mensen. Deelnemers aan het onderzoek waren 24 mensen met claustrofobie, die random in ofwel de placeboconditie ofwel de yohimbineconditie werden ingedeeld. Ze ontvingen de medicatie voorafgaand aan exposure-sessies. De afhankelijke variabelen waren de zelf gerapporteerde piekangst gedurende een behavioral approach task (BAT), angstverwachting gemeten met de Claustrophobic Concerns Questionnaire (CCQ) en ernst van de claustrofobie gemeten met de Claustrophobia Questionnaire (CLQ). In vergelijking tot de placeboconditie bleken de deelnemers in de yohimbineconditie bij follow-up na een week duidelijk verbeterd qua claustrofobische klachten. Yohimbine zou dus een bruikbare versterker van exposure therapie kunnen zijn in de klinische praktijk. Om een goede versterker van extinctie te kunnen zijn, is het ook noodzakelijk dat de nadelen van extinctie, de terugkeer van de angstrespons, door 13

deze versterker geëlimineerd worden. Een succesvolle versterker van extinctie heeft namelijk weinig klinisch nut als het terugval naar de angststoornis niet kan voorkomen. Of terugkeer van de uitgedoofde angstrespons optreedt bij farmacologische interventies die extinctie kunnen versterken onderzochten Morris en Bouton (2007). Zij keken met een aantal experimenten naar de effecten van yohimbine op extinctie van geconditioneerde angst bij ratten. In alle experimenten werden de ratten op dag 1 geconditioneerd met een geluid (CS) en een schok (US) in één omgeving (context A) en vervolgens werd de geconditioneerde angst weer uitgedoofd door middel van extinctietraining in een andere omgeving (context B), waar ratten in de experimentele condities yohimbine toegediend kregen. Op dag 2 werden de ratten getest door het meten van de mate van freezing, ofwel in de extinctie-omgeving ofwel in een nieuwe omgeving (context C). Er werd gevonden dat het toedienen van kleine tot matige doses yohimbine voorafgaand aan extinctie de mate van freezing na presentatie van de CS bij de test op zowel korte als lange termijn kon reduceren in vergelijking tot het toedienen van een placebo. Dit faciliterende effect van yohimbine op extinctieleren bleek echter contextspecifiek. Ratten die extinctieleren in combinatie met yohimbine in context B ontvingen en vervolgens in context C getest werden vertoonden tekenen van renewal. Hoewel yohimbine dus zeker toe te passen is als versterker van extinctie is het een groot nadeel dat het extinctieleren vervolgens niet generaliseert naar verschillende contexten. Dit maakt yohimbine niet direct toepasbaar in de praktijk, omdat generalisatie naar meerdere contexten bij behandeling voor angststoornissen noodzakelijk is. Het is namelijk niet reëel om in alle mogelijke contexten extinctietraining toe te passen om de angstrespons in alle contexten geëlimineerd te houden. Een ander psychofarmacon dat extinctie kan versterken is D-cycloserine. Bouton, Vurbic, en Woods (2008) her-analyseerden data uit eerdere onderzoeken met nul-resultaten naar het effect van D-cycloserine (DCS), een partiële NMDAr-agonist die leren faciliteert, op 14

extinctieleren en voerden hiernaast een eigen experiment uit. Bij de her-interpretatie van de eerdere nul-resultaten bij ratten werd een correlatie gevonden tussen de mate van extinctie en de invloed van DCS op de angstrespons. Wanneer er extinctieleren had plaatsgevonden werd er een faciliterend effect van DCS gevonden en wanneer er geen extinctieleren had plaatsgevonden werd een dergelijk effect niet gevonden. De resultaten gaven aan dat DCS een faciliterend effect heeft op extinctieleren, maar slechts wanneer extinctieleren al bezig is, en niet wanneer DCS toediening aan het leren voorafgaat. Er moet sprake zijn van enige mate van extinctie, ten minste 12 trials, voordat DCS een positief effect op extinctieleren kan hebben. Er blijkt echter wel dat extinctie, ook indien versterkt door DCS, nog steeds sterk contextspecifiek is en niet generaliseert. Zo blijft extinctie dus kwetsbaar voor terugval. Dat DSC ook een faciliterend effect heeft op extinctieleren wanneer het na extinctietraining wordt toegediend vonden Langton en Richardson (2010). Zij vergeleken de effecten van DCS bij directe en vertraagde extinctie van geleerde angst bij ratten. De CS in dit onderzoek was een luide ruis en de US een voetschok; de maat voor angstrespons was freezing. Een eerste experiment toonde aan dat DCS bij toediening na extinctietraining extinctie faciliteerde bij beide momenten van extinctie. Een tweede experiment toonde echter aan dat wanneer er een kort interval tussen conditionering en DCS toediening zit, dus toediening voor extinctietraining, het faciliterende effect van DCS verdwijnt. Deze bevindingen geven ten eerste aan dat er waarschijnlijk geen verschillende mechanismen van extinctie bestaan, afhankelijk van het moment waarop dit proces in gang wordt gezet. Het moment van extinctie is geen goede manier om extinctie te versterken. Wat wel een goede manier blijkt te zijn om extinctie te versterken is het toedienen farmacologische middelen zoals yohimbine en D-cycloserine. Helaas blijken deze farmacologische interventies bij ratten nog niet voor generalisatie van extinctietraining naar verschillende contexten te zorgen. Dus hoewel spontaan herstel soms minder wordt, blijft 15

renewal in andere contexten dan de extinctiecontext ook na farmacologisch geïnduceerde extinctie intact. Dit is een groot nadeel omdat een belangrijk probleem van extinctie is dat dit niet generaliseert, waarmee de bruikbaarheid van deze methode voor de klinische praktijk beperkt blijft. Daarom zal er in de volgende deelparagraaf gekeken worden of er succesvollere methoden gevonden worden voor het permanent elimineren van de angstrespons wanneer de interventies zich richten op een ander element van het geheugenproces, namelijk op de reconsolidatie. Verstoring van Reconsolidatie Zoals in de inleiding besproken is een ander mechanisme dat aanknopingspunten biedt voor de permanente eliminatie van angstresponsen de reconsolidatie. Deze zou verstoord kunnen worden met farmacologische interventies. Zo vonden Debiec en LeDoux (2004) dat toediening van propranolol de reconsolidatie van angstgeheugen lijkt te kunnen blokkeren, maar geen invloed heeft op de consolidatie van angstgeheugen. Zij onderzochten de effecten van zowel systemische als intra-amygdalaire injecties van propranolol, een β-adrenerge receptor antagonist, op zowel de consolidatie als de reconsolidatie van angst bij ratten. De ratten werden in een aantal experimenten geconditioneerd met een auditieve stimulus (CS) en een voetschok (US). Er werden systemische en intra-amygdalaire injecties met propranolol toegediend, ofwel direct na conditioneren ofwel direct na reactivering van het angstgeheugen. Na de toediening van propranolol werd de mate van freezing bij het horen van een CS gemeten, als maat voor angstretentie. Zowel systemische als intra-amygdalaire injecties met propranolol na reactivering bleken bij de retentietest tot minder freezing te leiden in vergelijking met injecties met een placebo. Bij toediening na conditionering zonder reactivering was er geen verschil. Ook wanneer de reactivering en injectie met propranolol twee maanden na conditioneren plaatsvonden bleek het de freezing van ratten zelfs na één 16

maand follow up te kunnen verminderen in vergelijking tot injecties met een placebo. Propranolol kan dus ook de reconsolidatie van oude herinneringen blokkeren. Naast deze bevindingen die bewijs leveren voor de invloed van het toedienen van propranolol tijdens reconsolidatie op het blokkeren van de angstrespons bij ratten is er ook bewijs dat een soortgelijke methode van invloed is bij mensen. Kindt, Soeter, en Vervliet (2009) vonden dat een angstrespons verzwakt kan worden door het proces van reconsolidatie te verstoren en dat het verstoren van deze reconsolidatie de terugkeer van angst kan voorkomen bij mensen. Het experiment besloeg verschillende fases verspreid over 3 dagen: fase 1 betrof angstconditionering met angstrelevante stimuli, fase 2 reactivering en fase 3 extinctie gevolgd door een reinstatement procedure en een testfase. Gedurende elke fase en 24 uur na reactivering werd de geconditioneerde angstrespons gemeten door middel van de oogknipperreflex na een hard geluid, de startle-respons. De declaratieve angst werd gemeten door bij elke CS vertoning naar een subjectieve schokverwachting te vragen. De onderzoekers vonden dat orale toediening van propranolol vóór reactivering van angstgeheugen resulteerde in een verzwakking van de angstrespons ten opzichte van toediening van een placebo. Hiernaast werd in deze conditie geen reinstatement geconstateerd. Opmerkelijk was dat de propranolol-reactiveringsmanipulatie het declaratieve geheugen, waarin de CS US associatie vastgelegd lag, intact liet, zonder dat deze kennis nog een fysieke angstrespons veroorzaakte. De auteurs gaven hiervoor als verklaring dat propranolol wellicht een specifiek effect heeft op de onbewuste reconsolidatie via de amygdala, terwijl het de subjectieve angst via de hippocampus onaangetast laat. Dit zou in lijn zijn met het concept van verschillende geheugensystemen: declaratief (hippocampusafhankelijk) en procedureel (amygdalaafhankelijk) geheugen (Squire, 2002, aangehaald in Soeter en Kindt, 2010). Om deze hypothese te toetsen onderzochten Soeter en Kindt (2010) of verstoring van het reconsolidatieproces door blokkering van noradrenerge receptoren de angstrespons 17

permanent uit het geheugen zou wissen. Hiertoe voerden ze qua opzet een soortgelijk onderzoek uit als eerder (Kindt, Soeter, & Vervliet, 2009), waarbij ze naast subjectieve angstverwachting tevens gebruik maakten van de huidgeleidingsrespons (SCR) als maat voor hippocampusafhankelijk geheugen. De resultaten van het eerder onderzoek werden gerepliceerd: toediening van propranolol voor geheugenreactivering zorgde voor eliminatie van de angstrespons 24 uur later, in tegenstelling tot de condities met een placebo en zonder reactivering. Deze effecten bleken bestand tegen een reinstatement test en waren na een maand nog steeds te zien. De manipulatie door propranolol liet de subjectieve angst in het declaratieve geheugen intact, evenals de huidgeleidingsrespons. Het lijkt er dus inderdaad op dat deze farmacologische interventies die ingrijpen op reconsolidatie van angstgeheugen een effectief mechanisme zijn om de automatische expressie van angst te elimineren. Deze eliminatie van angst lijkt zelfs permanent te zijn omdat er geen terugkeereffecten meer optreden. Het elimineren van de angstrespons met behulp van psychofarmaca laat echter de declaratieve en bewuste kennis over de CS US relatie intact. Deze manier van angsten elimineren zou in de praktijk in principe kunnen werken omdat de automatische angstrespons mogelijk het meest beperkende aspect van de angst is. Wanneer je je bewust bent van een angst maar bij een voorheen angstige stimulus geen fysiologische verschijnselen meer vertoont zou dit er voor kunnen zorgen dat de declaratieve angst op den duur ook afneemt. Het ontbreken van de verwachte fysiologische respons kan dan als aanwijzing dienen dat de angst er blijkbaar niet meer zou moeten zijn, zo kan de declaratieve angst naar beneden worden bijgesteld. Dit zou alleen wellicht ook de andere kant op kunnen werken, wat zou betekenen dat de bewuste declaratieve kennis van de geëlimineerde CS-US relatie er op den duur voor zorgt dat deze relatie weer terugkeert. Daarom moet de juiste balans tussen procedurele en declaratieve eliminatie gevonden worden om de angstrespons permanent te kunnen elimineren. 18

Dat er naast verstoring van reconsolidatie door psychofarmaca nog andere gedragsmatige mechanismen van invloed kunnen zijn op de eliminatie van een angstrespons vonden Monfils, Cowansage, Klann, en LeDoux (2009). Aangezien extinctietraining de angstwaarde van een CS kan verminderen redeneerden de onderzoekers dat wanneer extinctietraining binnen het reconsolidatieframe na reactivering van een bepaalde angstige respons zou worden toegepast, dit zou kunnen resulteren in het vastleggen van de nieuwe niet-bedreigende aard van de angstopwekkende stimulus en op deze manier terugkeer van de angstrespons zou moeten kunnen voorkomen. Dit zou dan een duurzamer effect op de angstrespons hebben dan extinctietraining die plaatsvindt buiten het reconsolidatieframe. Ze onderzochten deze hypothese in een aantal experimenten met ratten. Ratten werden eerst geconditioneerd met een luide toon (CS) en een voetschok (US), ontvingen vervolgens ofwel een reactiverings-extinctie interval binnen het reconsolidatieframe, ofwel een reactiveringsextinctie interval buiten het reconsolidatieframe of alleen extinctie. Alleen de ratten in de eerstgenoemde conditie vertoonden geen freezing bij een angstgeheugentest van 24 uur later, de ratten in beide controlecondities vertoonden wel een dergelijke terugval naar de originele angstrespons. Dit toont aan dat de ratten in de experimentele conditie niet meer gevoelig waren voor spontaan herstel. Dit bleek ook het geval te zijn voor renewal en reinstatement, dat werd ook alleen gezien bij ratten die niet zowel reactivering als extinctie ontvingen. Deze experimenten laten zien dat het aanbieden van extinctietraining binnen een reconsolidatieframe terugval naar angst door middel van spontaan herstel, renewal en reinstatement van angstgeheugen kan voorkomen. Dit dierexperimenteel onderzoek lijkt er dus op te wijzen dat ook gedragsmatige interventies, naast farmacologische interventies, binnen het reconsolidatieframe een angstrespons kunnen elimineren. Ook dit mechanisme van verstoring van reconsolidatie dient bij mensen onderzocht te worden omdat een gedragsmatige procedure van 19

angstgeheugeneliminatie de voorkeur heeft boven een farmacologische procedure wanneer beide een vergelijkbaar effect produceren (Kindt en Soeter, 2011). Schiller en collega s (2010) vonden bewijs bij mensen dat oude angstgeheugensporen aangepast kunnen worden door deze binnen het reconsolidatieframe te voorzien van nietangstige informatie. Deelnemers aan deze studie ontvingen na conditionering met geometrische figuren en een schok ofwel reactivering en extinctie ofwel alleen extinctie. Spontaan herstel, gemeten door de SCR, werd alleen gevonden in de deelnemers die geen reactiveringstrial hadden gehad. Deelnemers die extinctietraining binnen het reconsolidatieframe hadden ontvangen vertoonden geen spontaan herstel. Na een follow-up van één jaar bleek ook reinstatement slechts aanwezig te zijn in de groep de eerder spontaan herstel vertoonden, de deelnemers die dit in eerste instantie al niet vertoonden waren nu ook niet gevoelig voor terugval van angst in de vorm van reinstatement. In een tweede experiment bekeken de onderzoekers in hoeverre dit effect specifiek is, en of het generaliseert naar andere stimuli. Deelnemers bleken na een follow-up een angstrespons te vertonen op een uitgedoofde stimulus waarbij het extinctieleren niet voorafgegaan werd door een reactivering van de stimulus, ze vertoonden echter geen angstrespons bij een vergelijkbare stimulus waarbij het extinctieleren wel voorafgegaan werd door een reactivering van die stimulus. Hieruit werd geconcludeerd dat extinctie tijdens reconsolidatie alleen invloed heeft op het gereactiveerde geheugenspoor en niet op andere geassocieerde sporen. In dit onderzoek werd slechts één maat voor de terugkeer van de geconditioneerde angstrespons gebruikt, namelijk de SCR. Elektrodermale toestand als maat voor angst lijkt echter voornamelijk anticipatoire opwinding weer te geven, ongeacht de valentie van de stimulus, terwijl de menselijke startle-respons wel gezien wordt als een betrouwbare en specifieke maat voor angst, onafhankelijk van het cognitieve aspect van leren (Hamm en Weike, 2005, aangehaald in Kindt en Soeter, 2011). Dit zou kunnen betekenen dat de 20

deelnemers wel bewust extinctieleren binnen het reconsolidatieframe, maar dat de onbewuste procedurele angstrespons hiermee niet afneemt. Kindt en Soeter (2011) onderzochten op verschillende maten van angstrespons of de terugkeer van angst door middel van extinctietraining binnen het reconsolidatieframe voorkomen kon worden. Zij maakten gebruik van een between-subject onderzoeksdesign met twee angstrelevante stimuli. Bij zowel deelnemers die reactivering en extinctie ontvingen als de deelnemers die alleen extinctie ontvingen bleken enkele presentaties van de US zonder CS een dag later voor terugkeer van angst te zorgen in de vorm van een startle-respons, SCR en een US schokverwachting. Hiernaast bleek ongeacht de conditie sprake te zijn van rapid reacquisition. Deze resultaten geven aan dat het oude angstgeheugenspoor onaangetast lijkt te zijn door de huidige manipulatie. Deze bevindingen zijn niet in lijn met het eerder besproken onderzoek van Schiller en collega s (2010), die wél een effect van deze gedragsmatige manipulatie op het voorkomen van terugval van de angstrespons vonden. Een verschil tussen de studies van Schiller en collega s (2010) en Kindt en Soeter (2011) is dat er andere soorten stimuli gebruikt werden. Schiller en collega s testten namelijk met geometrische figuren als CS, en deze vallen onder de angst-irrelevante stimuli omdat ze niet intrinsiek bedreigend zijn. Angstrelevante stimuli zijn daarentegen wel gerelateerd aan bedreigingen van overleving. Om een behandeling voor angststoornissen op te kunnen stellen aan de hand van dit mechanisme is het noodzakelijk dat het ook werkzaam is met angstrelevante stimuli. Hier is helaas tot op heden nog geen bewijs voor gevonden. Ook lijken angstrelevante stimuli zelfs extra resistent voor extinctie te zijn (Mineka en Öhman, 2002, aangehaald in Kindt & Soeter, 2011). Om de werking van angstrelevante en angst-irrelevante stimuli goed te kunnen vergelijken onderzochten Golkar, Bellander, Olsson en Öhman (2012) of extinctietraining binnen het reconsolidatieframe de terugkeer van angst kon voorkomen. Er werd gebruik 21

gemaakt van zowel angstrelevante als angst-irrelevante stimuli. Het bleek dat bij zowel de angstrelevante als de angst-irrelevante stimuli de terugkeer van angst door reactivering voor extinctietraining niet voorkomen kon worden. Dit betrof zowel de startle-respons als de SCR. Deze bevindingen geven aan dat verstoring van reconsolidatie, zowel farmacologisch als gedragsmatig, een effectieve methode zou kunnen zijn om angst permanent te elimineren. Hierbij lijkt het erop dat de farmacologische methoden ingrijpen op het procedurele, amygdala-afhankelijke, geheugensysteem en de gedragsmatige methoden op het declaratieve, hippocampusafhankelijke, geheugensysteem. Aangezien resultaten uit gedragsmatige interventies lastig te repliceren blijken, het effect hiervan bij angstrelevante stimuli nog niet is aangetoond en hiernaast het procedurele en automatisch angstgeheugen waarschijnlijk het meest beperkende onderdeel van angststoornissen is lijken de farmacologische methoden het meest veelbelovend in het permanent elimineren van de angstrespons. Discussie In deze literatuurstudie is gekeken welke van verschillende methoden om angst permanent te elimineren het meest effectief is. Gebleken is dat farmacologische methoden die ingrijpen op de reconsolidatie van angstgeheugen het meest veelbelovend zijn in het permanent elimineren van de angstrespons. Methoden om het huidige achterliggende mechanisme voor behandelingen van angststoornissen, extinctie, te versterken bleken in klinische settings voor een deel effectief. Hoewel het moment waarop extinctie in gang gezet wordt niet van invloed bleek te zijn op het al dan niet optreden van terugkeer van de angstrespons in de vorm van reinstatement, renewal en spontaan herstel, bleken farmacologische interventies voor en tijdens extinctietraining een faciliterend effect op extinctie te hebben. Helaas konden de farmacologische interventies geen generalisatie naar verschillende contexten verzorgen, zodat renewal ook na extinctie met 22

farmacologische versterking bleef optreden. Hierdoor blijft de bruikbaarheid van deze methode in de klinische praktijk beperkt. Een succesvollere methode om angst permanent te elimineren werd gevonden in het verstoren van reconsolidatie. Hierbij lijkt het erop dat de farmacologische methoden ingrijpen op het procedurele, amygdala-afhankelijke, geheugensysteem en de gedragsmatige methoden op het declaratieve, hippocampusafhankelijke, geheugensysteem. Aangezien resultaten uit gedragsmatige interventies lastig te repliceren bleken en hiernaast het procedurele en automatisch angstgeheugen waarschijnlijk het meest beperkende onderdeel van angststoornissen is lijken de farmacologische methoden het meest veelbelovend. Ook is er met farmacologische interventies wel een effect aangetoond bij angstrelevante stimuli, terwijl dit met gedragsmatige methoden nog niet is gelukt. Theoretisch gezien lijken deze methoden die ingrijpen op de reconsolidatie dus erg veelbelovend en zelfs beter dan extinctie te zijn, echter dienen de condities waaronder de methoden te werk gaan en het nut in de klinische praktijk nog aangetoond te worden. Verder onderzoek naar methoden die reconsolidatie verstoren is noodzakelijk om zo wellicht in de toekomst behandelingen voor angststoornissen te kunnen ontwikkelen die permanent resultaat hebben. Methoden die ingrijpen op de reconsolidatie van aangeleerde angstresponsen zijn tot op heden slechts veelbelovend te noemen aangezien ze wel bewijs leveren voor de mogelijkheid tot het permanent elimineren van angstresponsen, maar deze resultaten slechts onder zeer strikte condities optreden en lastig te generaliseren en toe te passen in de praktijk zijn. Zo is gebleken dat er via deze methode niet lijkt te worden gegeneraliseerd naar andere stimuli. Slechts de angstrespons op de specifieke gereactiveerde stimulus wordt geëlimineerd, andere vergelijkbare stimuli profiteren niet van deze eliminatie. Dit lijkt op het eerste gezicht geen probleem te zijn, omdat angststoornissen vaak door één aversieve situatie ontstaan en het angstgeheugen van deze ene stimulus dan te verstoren en te elimineren is. Echter, het kan ook 23

zo zijn dat meerdere cues hetzelfde object of dezelfde situatie de angst uit kunnen lokken. Dan heeft het elimineren van de angstrespons van één zo n cue weinig effect, omdat blootstelling aan de andere, niet-geëlimineerde, cues weer direct terugval naar de angstrespons zal veroorzaken. Het beoogde effect van een eliminatie van een angstrespons is dat bij behandeling deze eliminatie in vrijwel alle gevallen naar context generaliseert en in slechts de gevallen die relevant zijn naar verschillende stimuli. Hoewel de generalisatie naar context, in ieder geval met farmacologische manipulaties redelijk vastgesteld lijkt, is vervolgonderzoek over de generalisatie van verstoring van reconsolidatie nog steeds wenselijk om eventuele voorwaarden te kunnen vinden waarbij de eliminatie wel naar verschillende stimuli generaliseert. Opmerkelijk is ook het effect van verschillende methoden van verstoring van reconsolidatie op verschillende maten van angst en de onderliggende geheugensystemen. Farmacologische interventies lijken juist een effect op het amygdala-afhankelijke procedurele angstgeheugen te hebben, wat zich uit in een verdwenen startle-respons. Hiernaast lijken de gedragsmatige interventies juist het hippocampusafhankelijke declaratieve geheugen, de cognitieve basis van het angstgeheugen aan te tasten, wat te zien is aan een verminderde SCR. In de praktijk zou dit verschil zich dus uiten in farmacologische interventies waarbij men na verstoring van reconsolidatie zich wel de CS US associatie kan herinneren en ervan bewust is dat hij of zij een angst heeft, terwijl de automatische respons in reactie op deze stimulus niet meer aanwezig is. Bij gedragsmatige interventies zou dit juist leiden tot vermindering van het cognitieve niveau van de angst, terwijl de respons wellicht intact blijft. Aangezien de automatische angstrespons mogelijk het meest beperkende aspect van angststoornissen is, is de beste manier van angsten elimineren wellicht de eliminatie van het procedurele amygdalaafhankelijke geheugen. Na eliminatie is men zich dan nog wel bewust van de CS US relatie, maar ontbreekt elke fysiologische reactie op de voorheen angstige stimulus. Echter zou een 24

combinatie van beiden misschien nog wel wenselijker zijn, omdat mogelijke aanwezig declaratief angstgeheugen de procedurele angst kan laten terugkeren. Hiernaast is gebleken dat het elimineren van angstresponsen makkelijker lijkt te realiseren met angst-irrelevante stimuli ten opzichte van angstrelevante stimuli bij gedragsmatige verstoring van reconsolidatie. Als verklaring wordt aangedragen dat angstrelevante stimuli wellicht beter bestand zijn tegen extinctie. Het zou zo kunnen zijn dat angstrelevante stimuli door de intrinsiek bedreigende natuur zorgen voor een sterkere CS US associatie en daardoor meer resistent voor extinctie zijn. De gedragsmatige interventies zouden dan alleen effect kunnen hebben op de mildere angsten, wat geoperationaliseerd kan worden als angst-irrelevante stimuli. Naast de relevantie van de stimulus zou de mate van conditioneren wellicht ook effect kunnen hebben op de sterkte van de angst. Dit zou ertoe kunnen leiden dat een trauma dat vaak voor is gekomen een sterkere angst veroorzaakt en moeilijker te elimineren blijkt met gedragsmatige verstoring van reconsolidatie. Een suggestie voor vervolgonderzoek zou dan dus kunnen zijn om te kijken in hoeverre farmacologische interventies echt beter zijn in het elimineren van sterkere angstresponsen in vergelijking tot gedragsmatige interventies. Wat in ieder geval uit deze literatuurstudie blijkt is dat er nog veel onderzoek gedaan kan worden naar het blijvend elimineren van de angstrespons en de implicaties hiervan voor de klinische praktijk. Om patiënten die lijden aan angststoornissen in de toekomst effectieve behandelingen met permanent resultaat te kunnen bieden moet er nog veel ontdekt worden. Hoewel nu extinctie, in de vorm van exposure therapie, al lange tijd de behandelingen voor angststoornissen domineert, zou dit in de nabije toekomst wel eens kunnen veranderen. 25

Literatuur Alberini, C. M. (2005). Mechanisms of memory stabilization: are consolidation and reconsolidation similar or distinct processes? TRENDS in Neuroscience, 28(1), 51-56. Archbold, G. E. B., Bouton, M. E., & Karim, N. (2010). Evidence for the Persistence of Contextual Fear Memories Following Immediate Extinction. European Journal of Neuroscience, 31(7), 1303-1311. Bouton, M.E. (2004). Context and behavioral processes in extinction. Learning & Memory, 11, 485-494. Bouton, M. E., Vurbic, D., & Woods, A. M. (2008). D-cycloserine facilitates context-specific fear extinction learning. Neurobiology of Learning and Memory, 90, 504-510. Debiec, J, & LeDoux, J. E. (2004). Disruption of reconsolidation but not consolidation of auditory fear conditioning by noradrenergic blockade in the amygdala. Neuroscience, 129, 267-272. Estes, W. K., & Skinner, B. F. (1941). Some quantitative properties of anxiety. Journal of Experimental Psychology, 29, 390-400. Golkar, A., Bellander, M., Olsson, A., & Ohman, A. (2012). Are fear memories erasable? Reconsolidation of learned fear with fear-relevant and fear-irrelevant stimuli. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 6(80), 1-10. Graaf, R. de, Have, M. ten, Gool, C. van, & Dorsselaer, S. van (2012). Prevalentie van psychische aandoeningen en trends van 1996 tot 2009; resultaten van NEMESIS-2. Tijdschrift voor Psychiatrie, 54, 27-38. Kindt, M., Soeter, M., & Vervliet, B. (2009). Beyond extinction: Erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nature neuroscience, 12(3), 256-558. Kindt, M., Soeter, M. (2011). Reconsolidation in a human fear conditioning study: A test of extinction as updating mechanism. Biological psychology, 92(1), 43-50. 26

Langton, J. M, & Richardson, R. (2010). The effect of D-cycloserine on immediate vs. delayed extinction of learned fear. Learning & Memory, 17, 547-551. Monfils, M., Cowansage, K. K., Klann, E., & LeDoux, J. E. (2009). Extinction reconsolidation boundaries: Key to persistent attenuation of fear memories. Science, 324, 951-955. Morris, R. M., & Bouton, M. E. (2007). The effect of yohimbine on the extinction of conditioned fear: A role for context. Behavioral Neuroscience, 212(3), 501-514. Myers, K. M., Ressler, K. J., & Davies, M. (2006). Different mechanisms of fear extinction dependent on length of time since fear acquisition. Learning & Memory, 13, 216-266. Powers, M. B., Smits, J. A. J., Otto, M., Sanders, C., & Emmelkamp, P. M. G. (2009). Facilitation of fear extinction in phobic participants with a novel cognitive enhancer: a randomised controlled trial of yohimbine augmentation. Journal of Anxiety Disorders, 23, 350 356. Schiller, D., Cain, C.K., Curley, N.G., Schwartz, J.S., Stern, S.A., LeDoux, J.E. & Phelps, E.A. (2008) Evidence for recovery of fear following immediate extinction in rats and humans. Learning & Memory, 15, 394 402. Schiller, D., Monfils, M., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. (2010). Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature, 463(7277), 49-54. Soeter, M., & Kindt, M. (2010). Dissociating response systems: Erasing fear from memory. Neurobiology of Learning and Memory, 94(1), 30-41. Woods, A.M. & Bouton, M.E. (2008) Immediate extinction causes a less durable loss of performance than delayed extinction following either fear or appetitive conditioning. Learning & Memory, 15, 909 920. 27