Introductie Hersenen sturen onze bewegingen aan. De aansturing van een spier tijdens een beweging verloopt via de motorische gebieden in onze hersenen (primaire motorcortex en secundaire motorgebieden) die via de piramidale baan in het ruggenmerg motorische zenuwcellen activeren die vervolgens de spieren aansturen. Een spier wordt in principe aangestuurd door de contralaterale motorcortex wat inhoudt dat de piramidale baan over kruist naar de andere zijde van het lichaam. Ook al worden alle spieren in de menselijke ledematen op deze wijze aangestuurd, toch heeft de mens over de ene spier meer controle dan over de andere. Zo hebben mensen een zeer goede controle over de spieren in hun handen. Dit komt doordat er een zeer groot gedeelte van de motorcortex betrokken is bij het maken van bewegingen met de vingers of handen (zie Fig. 4 in chapter 1) en dat de motorcortex de vingers bijna rechtstreeks kan aansturen. Mensen zijn niet alleen goed in het maken van bewegingen met één hand, maar ook met twee handen tegelijk. We noemen dit soort bewegingen ook wel bilaterale bewegingen. Een bilaterale beweging vraagt niet alleen om activiteit in beide motorcortices, maar ook om uitwisseling van informatie tussen de gebieden die de handen aansturen. Om ervoor te zorgen dat er geen ongecoördineerde beweging ontstaat, moet de ene hand immers weten wat de andere hand op dat moment doet. Deze uitwisseling van informatie wordt ook wel bilaterale interactie genoemd. Ook al is voor het verkrijgen van nauwkeurige bilaterale interacties veel oefening en training nodig (bijvoorbeeld veters leren te strikken), toch zijn sommige bilaterale interacties al aanwezig bij de geboorte. Mensen hebben bijvoorbeeld een aangeboren voorkeur voor symmetrische bewegingen ten opzichte van asymmetrische bewegingen. Ook al is de aanwezigheid van deze aangeboren bilaterale interacties al vaak beschreven, toch is er nog weinig bekend over de onderliggende neurofysiologische mechanismen en neuronale paden. Hoewel de aanwezigheid van bilaterale interacties functioneel kan zijn tijdens sommige bilaterale bewegingen, toch kunnen de interacties zich ook manifesteren tijdens bewegingen waarbij deze interacties niet nodig zijn. Zo kan tijdens een sterke of vermoeiende beweging met één hand, een zogenaamde unilaterale beweging, ongewilde spieractiviteit ontstaan aan de andere kant van het lichaam. Deze zogenoemde geassocieerde contracties worden waarschijnlijk veroorzaakt door 149
exciterende (stimulerende) bilaterale interacties en kunnen onbedoelde bijeffecten hebben. Zo zijn er meerdere verhalen bekend van politieagenten die per ongeluk hun pistool afschoten doordat ze met hun andere hand een plotselinge krachtige beweging maakten. Een ander voorbeeld van ongewilde bilaterale interacties is te zien tijdens een maximale bilaterale contractie. Tijdens een dergelijke contractie is de kracht lager dan wanneer elk van de handen apart een maximale contractie zou maken. Dit wordt het bilaterale deficit genoemd en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door inhiberende (remmende) bilaterale interacties. Dit bilaterale deficit kan ongewenst zijn bij sporten waar veel kracht met twee handen tegelijk moet worden geleverd, zoals roeien of gewichtheffen. In dit proefschrift hebben we geassocieerde contracties en het bilaterale deficit gebruikt om meer te weten te komen over de neurofysiologische mechanismen en neuronale paden die ten grondslag liggen aan bilaterale interacties. Op dit moment zijn er twee theorieën op het gebied van de neuronale netwerken die betrokken zouden kunnen zijn bij geassocieerde activiteit: de motor overflow theorie en de default symmetrical motor programme theorie. Volgens de eerste theorie zal het motorische commando naar de spier die je wilt aanspannen overvloeien naar de spier aan de andere kant van het lichaam. Dit kan op verschillende plaatsen in het zenuwstelsel plaatsvinden (bijvoorbeeld in de hersenen tussen de motorcortices of in het ruggenmerg). De tweede theorie stelt dat tijdens een beweging een motorisch commando altijd naar de motor aan beide zijden gaat en dat tijdens een unilaterale beweging het commando naar de niet-actieve hand wordt geremd. In het verleden zijn er verschillende paden genoemd via welk bovenstaande zou kunnen gebeuren. Er is een mogelijkheid dat het commando uit de motorcortex niet alleen naar de doelspier gaat, maar ook naar de tegenoverliggende spier via aftakkingen van de piramidale baan (chapter 7, Fig. 1A) of via een motorische baan die niet kruist (chapter 7, Fig. 1B). Het is ook mogelijk dat de motorcortex in de nietactieve hersenhelft een kopie ontvangt van de commando s via structuren die de hersenhelften met elkaar verbinden (chapter 7, Fig. 1C) of direct via secundaire motorgebieden die een commando sturen naar beide motorcortices tegelijkertijd (chapter 7, Fig. 1D). Verder is er nog een theorie die stelt dat het commando naar de doelspier overvloeit naar de andere spier via aftakkingen in het ruggenmerg (chapter 7,Fig. 1E). 150
Mechanismen die geassocieerde activiteit laten toenemen tijdens motorische vermoeidheid Tijdens een vermoeidheidstaak zal na verloop van tijd de hoeveelheid geassocieerde activiteit in de contralaterale spier toenemen (zie voor voorbeeld Fig. 2 in chapter 5). De reden voor de toename is niet bekend, maar de toename zou veroorzaakt kunnen worden door vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in de balans tussen exciterende en inhiberende commando s naar de motorcortex in de tegenoverliggende hersenhelft, de contralaterale motorcortex. In onze eerste vermoeidheidsstudie hebben we onderzoek gedaan naar vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in het centrale zenuwstelsel tijdens een maximale contractie van twee minuten. Hierbij hebben we kracht-, spieractiviteit- (EMG) en hersenactiviteitmetingen (fmri) gecombineerd met de klassieke twitch interpolation techniek (chapter 2). Met deze laatste techniek stimuleer je de spier elektrisch tijdens een maximale contractie. Als de spier door de elektrische stimulatie nog extra kracht kan leveren (piekje op de maximale kracht) betekent dit, dat er niet werkelijk maximaal werd aangespannen en dat de spier dus eigenlijk meer kon doen. Met deze techniek kan dus inefficiënte aansturing van de hersenen gedetecteerd worden en de mate van vrijwillige activatie worden gemeten. Verder hebben we in deze eerste vermoeidheidsstudie onderzocht welke hersengebieden activiteit laten zien gerelateerd aan de toename in geassocieerde activiteit (chapter 3). De resultaten van de eerste studie (chapter 2) lieten zien dat vermoeidheid de input/output-relatie van motorische hersencellen (corticale motorneuronen) kan veranderen. Tijdens een maximale contractie gedurende twee minuten nam de input naar de belangrijkste motorische gebieden toe, terwijl de hersenen steeds minder goed in staat waren de spieren maximaal aan te sturen (output). Verder lieten we in chapter 2 zien dat niet alleen de input naar de contralaterale motorcortex die de doelhand aanstuurt toenam, maar ook die naar de ipsilaterale motorcortex. In chapter 3 lieten we zien dat de toename in input naar de ipsilaterale motorcortex waarschijnlijk de toename in geassocieerde activiteit tijdens een maximale contractie van twee minuten vertegenwoordigt. Dit resultaat komt overeen met data van Zijdewind en collega s (2006). Zoals eerder gemeld, is het mogelijk dat de ipsilaterale motorcortex wordt gecoactiveerd tijdens een contractie doordat de secundaire motorgebieden een 151
commando sturen naar beide motorcortices. De data in chapter 2 lieten zien dat er in de secundaire motorgebieden inderdaad ook een toename in hersenactiviteit was. Verder lieten we in chapter 3 zien dat activiteit in de secundaire motorgebieden gerelateerd is aan de toename in geassocieerde activiteit. Dus, de fmri data ondersteunen de default symmetrical motor programme theorie. Onze resultaten suggereren dus dat de toename in geassocieerde activiteit tijdens vermoeidheid tenminste ten dele wordt veroorzaakt door een toename in aansturing vanuit secundaire motorgebieden naar de doelmotorcortex en dat deze commando s worden gekopieerd naar de ipsilaterale motorcortex. Als de activatie van de ipsilaterale motorcortex sterk genoeg is om over de remming heen te komen, resulteert de gekopieerde activiteit uiteindelijk in spieractiviteit (EMG) en zichtbare bewegingen. Geassocieerde activiteit spiegelt de bewegingsrichting van de doelspier In de eerste twee hoofdstukken hebben we laten zien dat geassocieerde activiteit in elk geval ten dele wordt veroorzaakt door een toename in exciterende input naar beide primaire motorcortices. Het is bekend dat mensen een aangeboren neiging hebben hun handen symmetrisch te bewegen, zoals tijdens klappen (zie Fig. 1 in chapter 1). Vaak zijn bij symmetrische bewegingen dezelfde spieren aan beide zijden van het lichaam betrokken. Er wordt algemeen gedacht dat deze bewegingen meer stabiel zijn, omdat tijdens een dergelijke beweging dezelfde gebieden in de motorcortices worden geactiveerd. Niet alleen de geactiveerde spieren zijn hierbij belangrijk, maar ook de richting van een beweging is dat. Er is aangetoond dat bewegingen stabieler zijn als de ledematen in eenzelfde richting in de ruimte worden bewogen, dan wanneer ze in verschillende richtingen worden bewogen (bijvoorbeeld twee handen tegelijk naar voren bewegen, versus de handen tegelijkertijd naar de zijkant bewegen). Dit lijkt er op te wijzen dat bij exciterende bilaterale interacties niet alleen de geactiveerde spier(groep)en belangrijk zijn, maar dat ook de bewegingsrichting dat is. Geassocieerde contracties ontstaan ongewild en worden vaak niet opgemerkt door de proefpersonen. Ze zijn daarom interessant bij het bestuderen van bilaterale interacties. Het is bijvoorbeeld niet bekend of de exciterende interacties die ten grondslag liggen aan de geassocieerde contracties de spieren die geactiveerd 152
worden in of de bewegingsrichting van de doelhand representeert. In chapter 4 hebben we deze vraag onderzocht door te kijken of geassocieerde contracties tijdens een unilaterale maximale contractie van de wijsvinger worden beïnvloed door de actieve spieren of door de bewegingsrichting van de wijsvinger. Proefpersonen hebben de maximale contractie twee keer uitgevoerd. In het eerste experiment werden de handen in een symmetrische positie gehouden en in het tweede experiment werden ze in een asymmetrische positie gehouden. In beide experimenten lieten de data een toename in geassocieerde kracht zien in een opwaartse richting. Deze richting kwam in beide handposities overeen met de richting van de doelbeweging. We hebben dus laten zien dat de geassocieerde activiteit de bewegingsrichting van de doelhand spiegelt. Dit suggereert dat bij bilaterale interacties ook de bewegingsrichting belangrijk is en het sluit aan op eerdere studies die lieten zien dat neuronale activiteit niet gerelateerd is aan één simpele representatie, maar dat het meerdere dingen zoals bewegingsrichting, motorisch gedrag en krachtproductie vertegenwoordigt. Mechanismen die ten grondslag liggen aan de afname in geassocieerde activiteit in een vermoeide spier In een vermoeide spier is de hoeveelheid geassocieerde activiteit lager vergeleken met de prevermoeide situatie. Omdat er nog steeds een afname in geassocieerde activiteit te zien is na een correctie voor de vermoeidheidsgerelateerde afname in maximale kracht, wordt de afname waarschijnlijk veroorzaakt door vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is echter nog niet bekend hoe vermoeidheid de hoeveelheid geassocieerde activiteit beïnvloedt. We hebben daarom onderzocht wat de relatie is tussen de afname in geassocieerde activiteit en de veranderingen die vermoeidheid veroorzaken in het CZS (chapter 5). Hiervoor hebben we het herstel van geassocieerde activiteit na een vermoeiende contractie vergeleken met het herstel in exciteerbaarheid (hoe gemakkelijk kan het CZS geactiveerd worden) van de neuronale paden die betrokken zijn bij het maken van vrijwillige contracties met de eerste dorsale interosseus spieren (FDIs) van de wijsvingers. Proefpersonen maakten korte vrijwillige maximale contracties (MVC s) voor en na een vermoeidheidsprotocol. We maten CZSexciteerbaarheid door het genereren van motor evoked potentials (MEPs) in de 153
spier met transcraniele magnetische stimulatie (TMS) op de motorcortex en vrijwillige activatie door elektrische stimulatie van de spier. Verder maten we vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in de spier door het genereren van M- waves met behulp van elektrische stimulatie van de nervus ulnaris (de zenuw die de wijsvingerspier aanstuurt). Omdat de hoeveelheid CZS-vermoeidheid is gerelateerd aan de duur van de taak hebben we twee vermoeidheidsprotocollen gebruikt: een relatief korte maximale contractie van twee minuten en een langer durende serie van submaximale contracties. We hebben laten zien dat na een vermoeiende contractie zowel de geassocieerde contractie (5-10 min) als de CZS-exciteerbaarheid was afgenomen. De afname in CZS-exciteerbaarheid was zichtbaar aan een afname in spieractiviteit, MEPs en vrijwillige activatie, Een afname in CZS-exciteerbaarheid kan worden veroorzaakt door een vermoeidheidsgerelateerde verandering in de input/outputrelatie van de corticale motorneuronen in de hersenen, zoals we hebben laten zien in chapter 2. Dit maakt dat de corticale motorneuronen minder gevoelig worden voor motorische input. We hebben in chapter 3 laten zien dat de geassocieerde activiteit ontstaat in de motorcortex contralateraal van de spier die de geassocieerde activiteit laat zien. Omdat de geassocieerde activiteit in deze motorcortex ontstaat, zou de input/output-verandering de hoeveelheid geassocieerde activiteit kunnen hebben beïnvloed. We hebben echter ook laten zien dat de afname in CZS-exciteerbaarheid langer duurt dan de afname in geassocieerde activiteit. Dit suggereert dat de afname in geassocieerde activiteit niet alleen wordt veroorzaakt door veranderingen in neuronale paden betrokken bij vrijwillige contracties, maar dat ook andere veranderingen, die vooral paden beïnvloeden die betrokken zijn bij geassocieerde contracties, een rol kunnen spelen. Mechanismen die betrokken zijn bij het controleren van ongewilde activiteit De default symmetrical motor programme theorie suggereert dat tijdens een unilaterale of asymmetrische beweging activiteit in de contralaterale motorische paden moet worden onderdrukt. In chapter 3 en chapter 6 hebben we onderzocht wat de neurofysiologische basis van deze onderdrukkende interacties is. 154
De hoeveelheid geassocieerde activiteit tijdens een contractie verschilt tussen personen. Dit lijkt er op te wijzen dat de ene persoon beter is in het onderdrukken van de ongewilde activiteit dan de andere persoon. Het verschil in de hoeveelheid geassocieerde activiteit zou veroorzaakt kunnen worden door verschillen in exciterende en inhiberende bilaterale interacties (chapter 2 en chapter 3). In chapter 3 hebben we deze variatie in geassocieerde activiteit tussen personen gebruikt om te onderzoeken welke hersengebieden betrokken zijn bij de controle van geassocieerde activiteit tijdens een twee minuten durende maximale contractie. We hebben onderzocht welke hersengebieden activiteit laten zien die gecorreleerd is aan de gemiddelde hoeveelheid geassocieerde activiteit tijdens de maximale contractie. Met deze techniek hebben we aangetoond dat de linker dorsale premotorcortex (PMd), het corpus callosum (CC; hersenbalk) en het linkerdeel van het cerebellum (kleine hersenen) activiteit laten zien die gecorreleerd is aan de hoeveelheid geassocieerde activiteit per proefpersoon. De interpretatie van onze resultaten is echter lastig omdat fmri-data geen verschil kunnen laten zien tussen inhiberende of exciterende effecten. Omdat gesuggereerd wordt dat de PMd vooral betrokken is bij het onderdrukken van geassocieerde contracties, zouden verschillen in activiteit tussen proefpersonen in dit gebied verschillen in inhiberende functies kunnen vertegenwoordigen. Verder zouden de verschillen in CC-activiteit tussen proefpersonen de verschillen in interacties tussen de motorcortices in de hersenhelften kunnen vertegenwoordigen. De cerebellaire activiteit zou de consequentie kunnen zijn van verschillen in sensorische input. In chapter 6, hebben we de neuronale basis van het bilaterale deficit onderzocht, een fenomeen dat waarschijnlijk gerelateerd is aan inhiberende mechanismen die betrokken zijn bij het voorkomen van spiegelbewegingen. Tot op heden is er nog geen duidelijkheid op het gebied van de mechanismen die ten grondslag liggen aan het bilaterale deficit. Zowel de hersenen als het ruggenmerg worden genoemd als mogelijke bron. Wij hebben het bilateraal deficit op verschillende motorische lagen onderzocht door tijdens een simpele bilaterale maximale wijsvingerabductie, zowel kracht, spieractiviteit (EMG), als hersenactiviteit (fmri) tegelijkertijd te meten. Onze data lieten zien dat het deficit in kracht werd vergezeld door een afname in spieractiviteit van de eerste dorsale interosseusspieren en een afname in input naar de motorcortices. Deze bevindingen suggereren dat de primaire bron van het bilateraal deficit zich in een hersengebied 155
bevindt boven de motorcortex, oftewel in een hersengebied dat input levert aan de motorcortex. Een mogelijkheid is dat het bilateraal deficit de consequentie is van een actieve inhiberende baan tussen de hersenhelften (bijvoorbeeld via het CC). Onze resultaten laten echter ook zien dat de input naar de rechter ventrale premotorcortex (PMv) en de supplementaire motorcortex (SMA) lager was geworden tijdens bilaterale contracties. De premotorcortex en de SMA hebben veel connecties met de primaire motorische cortex. Dus een verlaging in input naar de PMv en SMA zou hebben kunnen resulteren in een afname in output naar de motorische cortex wat een afname in activiteit in dit gebied kan hebben veroorzaakt. De combinatie van resultaten in chapter 3 en chapter 6 verifiëren de belangrijke rol van secundaire motorgebieden in het controleren van de hoeveelheid bilaterale activiteit in de motorcortices. Conclusies Vanuit de gepresenteerde data in dit proefschrift kunnen we concluderen dat de ipsilateral motorcortex tijdens een beweging een kopie ontvangt van de neuronale input naar de contralaterale motorcortex. Deze kopie komt waarschijnlijk rechtstreeks van secundaire motorische gebieden en niet als motor overflow van de contralaterale motorcortex. De bilaterale activiteit lijkt aangeboren omdat mensen sterk de neiging hebben hun beide handen te bewegen tijdens een unilaterale beweging en symmetrisch te bewegen tijdens een bilaterale beweging. De neiging kan echter worden voorkomen door secundaire motorgebieden die de hoeveelheid bilaterale activiteit in de motorcortices controleren. Verder hebben we laten zien dat de bilaterale neuronale input naar de motorcortices niet alleen informatie bevat over de geactiveerde spieren, maar ook informatie bevat over de richting van de doelbeweging. De data die we hebben verzameld in de herstelperiode na de vermoeidheidstaak lieten verder zien dat de neuronale paden betrokken bij geassocieerde activiteit niet per se overlappen met de neuronale paden die gebruikt worden bij vrijwillige contracties. De onvrijwillige aard van geassocieerde activiteit biedt een interessant uitgangspunt voor het bestuderen van bilaterale interacties. Ook bieden de specifieke vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in geassocieerde activiteit tijdens en na een vermoeidheidstaak interessante mogelijkheden voor het bestuderen van vermoeidheidsgerelateerde veranderingen in het CZS. 156