University of Groningen. Neuroimaging in tremor and functional motor disorders Broersma, Marja

Transcriptie

1 University of Groningen Neuroimaging in tremor and functional motor disorders Broersma, Marja IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2017 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Broersma, M. (2017). Neuroimaging in tremor and functional motor disorders [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Nederlandse samenvatting (Summary in dutch)

3 140 Nederlandse Samenvatting (Summary in Dutch) BEELDVORMING VAN DE HERSENEN (NEUROIMAGING) BIJ PATIËNTEN MET ESSENTIËLE TREMOR EN FUNCTIONELE NEUROLOGISCHE PARESE In dit proefschrift worden twee verschillende aandoeningen behandeld die beide met beweging te maken hebben. Bij de eerste aandoening is er sprake van te veel beweging: essentiële tremor (ET). Bij deze aandoening is het ongewild trillen van de handen het meest op de voorgrond staande symptoom. Dit trillen ontstaat vaak wanneer een beweging met de hand wordt gemaakt of een houding wordt aangenomen, bijvoorbeeld drinken uit een kopje. De tweede aandoening die wordt behandeld in dit proefschrift is functionele neurologische parese (FNP). Bij deze aandoening is er juist een gebrek aan beweging; er is sprake van krachtsverlies wat niet verklaard kan worden door structurele afwijkingen in de hersenen of door een andere neurologische aandoening. Wat beide aandoeningen gemeen hebben is dat er iets mis is in het motorische systeem, vaak veroorzaakt door veranderingen in hersenfunctie. Essentiële tremor Bij ET wilden we onderzoeken waar in de hersenen deze veranderingen zich voordoen. Eerdere onderzoeken wijzen op betrokkenheid van de kleine hersenen; het cerebellum. Niet alle resultaten van deze onderzoeken zijn echter eenduidig. Dit kan komen doordat in het verleden heterogene groepen patiënten werden geïncludeerd en er weinig rekening werd gehouden met de verschillen in symptomen tussen patiënten. Dit is belangrijk, omdat sinds enige tijd wordt gedacht dat ET een spectrum van enigszins verschillende aandoeningen betreft, en niet één enkele aandoening. Patiënten verschillen namelijk onderling bijvoorbeeld in de leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, in de uitingsvorm van de tremor en in de reactie op medicijnen. In ons onderzoek probeerden we hier rekening mee te houden door een groep ET patiënten met specifieke kenmerken te includeren. De patiënten in ons onderzoek hadden een tremor die begon voor hun 65 e levensjaar en al minimaal 5 jaar bestond bij deelname aan het onderzoek. Ook was een vereiste dat de tremor van deze patiënten minder erg werd als ze het medicijn propranolol gebruikten. Om de hersenfunctie van deze patiënten in kaart te brengen, gebruikten we een innovatieve techniek. We combineerden het meten van spieractiviteit (EMG) met het maken van hersenscans (fmri). Op deze manier konden we de ernst van het trillen van de handen meten en dit koppelen aan de activiteit van de hersennetwerken die gelijktijdig gemeten werd. Terwijl de patiënten in de scanner lagen, voerden ze verschillende bewegingstaken uit. Bij de eerste taak werd gevraagd om de rechterarm en hand uit te strekken en deze houding een tijdje vast te houden. Bij patiënten met ET is dit één van de momenten waarop het trillen begint; we noemen dit een houdingstremor. Bij de tweede bewegingstaak werden de patiënten gevraagd om met hun rechterarm en hand te wijzen naar een punt ongeveer halverwege het bovenlichaam. Bij deze taak waren we geïnteresseerd in intentietremor, waarbij het trillen erger wordt wanneer

4 Nederlandse Samenvatting (Summary in Dutch) 141 het doel van een beweging dichterbij komt. Beide soorten tremor kunnen aanwezig zijn bij patiënten met ET, maar er was nog nooit onderzocht of er misschien andere hersennetwerken bij betrokken zijn. Naast de patiënten includeerden we ook nog een groep gezonde proefpersonen als controlegroep. Deze groep was gematcht met de patiënten op leeftijd en geslacht. Deze proefpersonen voerden ook de eerste bewegingstaak uit, met het verschil dat deze groep een tremor simuleerde tijdens het heffen van de rechterarm en hand. Op deze manier konden we het ongewild trillen van de patiënten vergelijken met het bewust trillen van de gezonde controles. We gebruikten verschillende methodes om de data te analyseren. Doordat we spieractiviteit tegelijk met de hersenscans hadden gemeten konden we de ernst van het trillen gedurende de bewegingstaak meenemen als extra informatie bij het analyseren van de hersenactiviteit. Op deze wijze konden we de hersenactiviteit die gerelateerd is aan het uitvoeren van de taak scheiden van de hersenactiviteit die gerelateerd is aan de tremor. Onze analyses richten zich zowel op de gehele hersenen, als specifiek op het cerebellum en op de verbindingen tussen verschillende hersengebieden. In hoofdstuk 2 vonden we hersenactiviteit gerelateerd aan het uitvoeren van de eerste bewegingstaak in de primaire en premotorische schors (cortex), de supplementaire motorische cortex en de rechter thalamus voor zowel de ET patiënten als de gezonde proefpersonen. Deze hersengebieden zijn onderdeel van het klassieke motorische netwerk, waarbij de thalamus als schakelstation werkt tussen het cerebellum en corticale hersengebieden. Hersenactiviteit gerelateerd aan de tremor in ET patiënten konden we specifiek lokaliseren in beide helften van het cerebellum, in specifieke gebieden die lobuli worden genoemd. Wij lokaliseerden deze activiteit in de linker lobuli V, VI, VIIb en IX en de rechter lobuli V, VI, VIIIa en b en in de hersenstam. Deze gebieden in het cerebellum representeren de corticale motorische gebieden. In gezonde proefpersonen werd activiteit, gerelateerd aan de gesimuleerde tremor, gevonden in de rechter cerebellaire lobulus V. In hoofdstuk 3 vergeleken we vervolgens hersenactiviteit gerelateerd aan de houdingstremor met hersenactiviteit gerelateerd aan de intentietremor in onze groep ET patiënten. Tijdens beide typen tremor werd hetzelfde cerebello-thalamo-corticale netwerk geactiveerd dat we eerder zagen in hoofdstuk 2. Dit netwerk was echter verhoogd actief bij intentietremor in vergelijking met houdingstremor. In hoofdstuk 4 onderzochten we de verbindingen tussen hersengebieden tijdens houdingstremor. We bestudeerden de dynamiek van de activiteit in het cerebello-thalamo-corticale netwerk. Uit deze analyse kwam naar voren dat er een afname is van functionele connectiviteit tussen corticale en cerebellaire motorische gebieden. Functionele connectiviteit geeft weer op welke manier en hoe goed de hersengebieden met elkaar communiceren. Deze afname in functionele connectiviteit was sterker naarmate de klinische ernst van de tremor toenam. In eerdere onderzoeken werd er al gewezen naar het cerebellum als gebied in de hersenen dat betrokken is bij ET. Onze bevindingen wijzen ook in deze richting. Met ons onderzoek konden we daarnaast specifieke gebieden in het cerebellum identificeren die betrokken waren bij de

5 142 Nederlandse Samenvatting (Summary in Dutch) tremor van patiënten met ET die nog niet eerder beschreven waren in de literatuur. Daarnaast konden we aantonen dat de cerebello-corticale connectiviteit verstoord is bij patiënten met ET. Functionele Neurologische Parese In het tweede gedeelte van dit proefschrift onderzochten we FNP. Deze aandoening valt in de categorie functioneel neurologische symptoomstoornis. Dit is een categorie van aandoeningen die zich bevindt in een grijs gebied tussen de neurologie en psychiatrie, wat het lastig maakt om een diagnose te stellen en een behandelplan te maken voor deze patiënten. Er wordt aanbevolen om een eenduidige positieve diagnose te geven aan de patiënten met een duidelijk uitleg over de diagnose. Bij een positieve diagnose ligt de nadruk op het benoemen van de aandoening die de patiënt wel heeft en niet op het uitsluiten van andere aandoeningen. Daarnaast richt de meest gebruikelijke behandeling zich op het veranderen van de beweging en het gedrag. Veel patiënten reageren echter niet op deze behandeling en hun prognose is vaak ongunstig. Ook de resultaten van studies naar onderliggende afwijkingen in hersenfunctie zijn uiteenlopend; er is veel variatie in de hersennetwerken die betrokken lijken te zijn bij FNP. Therapeutische opties die zich specifiek richten op het normaliseren van de activiteit in de verstoorde hersennetwerken zijn beperkt voor FNP. Met repetitieve Transcraniële Magnetische Stimulatie (rtms) kan een specifieke locatie op de schedel gestimuleerd worden, waarmee activiteit in het onderliggende hersengebied geactiveerd of gedempt kan worden, afhankelijk van de gekozen stimulatie methode. Het basisprincipe van rtms is een continue veranderend magnetisch veld waardoor secundair een veranderend elektrisch veld opgewekt wordt in het onderliggende hersenweefsel. Door het repetitieve karakter van rtms kan het effect van de stimulatie langer duren dan de duur van de stimulatie. Dit maakt deze techniek interessant voor therapeutische toepassing. In hoofdstuk 5 onderzochten we het therapeutische potentieel van rtms voor patiënten met FNP. Eerdere interventiestudies met rtms hielden geen rekening met een eventueel placebo-effect van de behandeling. Daarnaast kregen de patiënten in deze eerdere studies ook andere vormen van behandeling, zoals fysiotherapie, gelijktijdig met de behandeling met rtms. Hierdoor werd het meten van het pure effect van de rtms bemoeilijkt. In ons onderzoek wilden we ons focussen op dit pure effect van rtms. De patiënten kregen daarom naast een actieve TMS-behandeling ook een placebo-behandeling en andere vormen van behandeling werden gestaakt tijdens de duur van het onderzoek. Ook wisten de patiënten niet wanneer ze welke behandeling kregen, zodat ook het placebo-effect goed onderzocht kon worden. De patiënten in ons onderzoek hadden tenminste krachtsverlies aan één hand. De rtms-behandeling was daarom gericht op stimulatie van de contralaterale motorische cortex, ter plaatse van het handgebied. We stimuleerden onder de motorische drempel, waardoor de stimulatie geen spiersamentrekking tot gevolg had. Bij stimuleren boven de motorische drempel zou er daadwerkelijk een beweging van de hand te zien en te voelen zijn. Wij wilden dit voorkomen, omdat dit de resultaten van het onderzoek naar het pure (en het placebo-) effect van rtms zou

6 Nederlandse Samenvatting (Summary in Dutch) 143 kunnen beïnvloeden. Het effect van de rtms-behandelingen bepaalden we door het meten van verandering in de spierkracht en verandering in hersenactiviteit na de behandeling. Tijdens de behandeling werden de patiënten twee weken opgenomen in het UMCG. Op weekdagen werden ze gedurende 30 minuten behandeld met actieve of placebo rtms. In totaal werden de patiënten tijdens één behandelperiode 10 dagen gestimuleerd met actieve rtms of met placebo rtms. Op dag 1 en 10 van de behandelingsperiodes, vóór de eerste en na de laatste rtms-behandeling, werd de handspierkracht gemeten met een dynamometer. Dit is een meetinstrument waarmee de maximale handknijpkracht van de patiënt bepaald kan worden. De subjectieve verandering in spierkracht werd gemeten met behulp van een VAS-schaal. Hierbij gaf de patiënt zelf aan op een schaal van 0-100% hoe het functioneren van de aangedane hand werd beoordeeld, waarbij 100% als normaal functioneren werd beschouwd. Tevens werd op dag 1 en 10 een fmri scan uitgevoerd, waarbij de patiënten een flexie-extensie taak van de pols uitvoerden door de hand op en neer te bewegen. Tijdens de placebo rtms behandeling werd hetzelfde protocol gebruikt. Het enige verschil was dat we bij deze behandeling gebruik maakten van een speciaal in het UMCG ontwikkeld sham-device. Dit placebo-apparaat is een houten blok dat op de TMS-spoel kan worden geplaatst, tegen het hoofd van de patiënt. Het magnetische veld dat door de TMS spoel wordt gegenereerd, wordt door de grotere afstand tot het hoofd zodanig verzwakt dat er geen stimulatie meer plaats vindt. Door twee elektroden aan de houten spoel te bevestigen, werd het mogelijk de sensatie van rtms na te bootsen door elektrisch de huid te stimuleren. Uit onze resultaten bleek dat bij patiënten die zowel de actieve als placebo behandelingen kregen, de actieve rtms de spierkracht significant vergrootte in vergelijking met de placebo rtms. De subjectieve meting, waarbij patiënten zelf het functioneren van hun hand beoordeelden, liet geen verschil zien tussen beide behandelcondities. Ook vonden we op groepsniveau geen statistisch significante verschillen in hersenactiviteit als gevolg van de behandelingen. Op individueel niveau vonden we veel variatie in zowel verhoogde als verlaagde hersenactiviteit, zowel na de actieve rtms als na de placebo rtms behandelingen. Deze verhoogde en verlaagde hersenactiviteit na de behandelingen omvatte grote delen van het sensomotorische netwerk, frontale gebieden en de pariëtale en temporale cortex. De patiënten hadden ook een grote diversiteit in ziekteduur, variërend van 4 weken tot 25 jaar, wat van invloed kan zijn geweest op de gevonden verschillen in hersenactiviteit na de behandelingen. Onze bevindingen suggereren dus dat rtms het krachtsverlies in FNP kan verminderen. Deze verbetering wordt alleen niet altijd door de patiënt zelf opgemerkt. De fmri-bevindingen illustreren nogmaals de grote variabiliteit van betrokken hersennetwerken in FNP. Het blijft daarom moeilijk om tot een beter begrip van de betrokken hersenmechanismen bij FNP te komen. We concluderen dat rtms toegevoegd zou kunnen worden aan bestaande behandelingen van FNP. Het krachtsverlies is echter niet het enige symptoom waar de behandeling zich op moet richten; ook de subjectieve beleving van patiënten speelt een belangrijke rol bij FNP. Hoewel het voor het onderzoeken van het pure effect van rtms nodig was om onder de motorische drempel

7 144 Nederlandse Samenvatting (Summary in Dutch) te stimuleren, zou boven de motorische drempel stimuleren kunnen helpen om de patiënten daadwerkelijk de beweging te laten zien en ervaren, waardoor er andere hersennetwerken in werking worden gesteld die verbetering van de symptomen kunnen doen versnellen. Samenvattend wordt in dit proefschrift door het innovatieve gebruik van EMG en fmri meer bewijs geleverd voor verstoorde cerebellaire activiteit in ET. In het tweede deel van dit proefschrift hebben we vastgesteld dat rtms een potentiële therapeutische behandeling voor patiënten met FNP kan zijn, maar dat er geen eenduidige verstoringen in hersennetwerken met fmri te vinden zijn. Met deze kennis dragen we bij aan een beter begrip van de pathofysiologie van ET en FNP.