o v e r z i c h t s a r t i k e l e n Huisartseneditie Geneesmiddelenallergie Auteur refwoorden W.M.C. Mulder geneesmiddelenallergie, geneesmiddelenprovocatietest, huidtest, RAS Samenvatting Veel mensen denken allergisch te zijn voor geneesmiddelen, maar slechts bij een minderheid kan de diagnose geneesmiddelenallergie gesteld worden. Het uitsluiten van een geneesmiddelenallergie is belangrijk voor een patiënt om te voorkomen dat het gebruik van bepaalde geneesmiddelen ten onrechte als gevaarlijk beschouwd wordt. ype I en IV allergische reacties volgens Gell en Coombs komen het frequentst voor. De diagnostiek van allergische reacties op geneesmiddelen wordt bemoeilijkt door het feit dat voor de meeste geneesmiddelen geen gestandaardiseerde diagnostische methoden beschikbaar zijn en dat van de meeste beschikbare methoden de voorspellende waarde van positieve en/of negatieve tests niet bekend is. Hoekstenen van de diagnostiek blijven de anamnese en lichamelijk onderzoek. (Ned ijdschr Allergie Huisarts 2008;3:3-8) Inleiding Naar schatting 15% van de mensen denkt allergisch te zijn voor ten minste 1 geneesmiddel. Aangezien sommige verschijnselen van een allergische reactie niet specifiek zijn, is het onderscheid met een niet-allergische bijwerking soms moeilijk, waardoor patiënten vaak het idee hebben allergisch te zijn voor een geneesmiddel. Allergologisch onderzoek kan echter bij het merendeel van hen een geneesmiddelenallergie uitsluiten. 1 Het aantonen van een geneesmiddelenreactie is moeilijker. Goede onderzoeken naar de incidentie en de prevalentie van allergische reacties op geneesmiddelen zijn schaars. Afhankelijk van de onderzochte populatie en de definitie variëren de incidentie en prevalentie van geneesmiddelenallergieën van minder dan 0,5 tot 5%. 2 Kenmerkend voor een allergische reactie is dat het afweersysteem het geneesmiddel moet leren herkennen (sensibilisatie) en dat een geheugen voor het betreffende geneesmiddel wordt opgebouwd. De sensibilisatieperiode duurt 1-3 weken. In deze periode worden (fragmenten van) geneesmiddelen en/of geneesmiddelmetabolieten in de context van HLA op antigeenpresenterende cellen aan - en -lymfocyten gepresenteerd. Deze rijpen vervolgens uit tot effector- en memorycellen. De blijvende herkenning door het afweersysteem leidt ertoe dat bij een volgende blootstelling minieme hoeveelheden geneesmiddel voldoende zijn om de allergische verschijnselen weer te doen optreden. Hoe lang een allergie blijft bestaan, is niet bekend. Deze gangbare theorie staat echter ter discussie omdat bij een deel van de patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde anafylactische reactie geen voorgaand contact met het betreffende geneesmiddel kan worden gedetecteerd. 3,4 Mogelijk zijn sommige geneesmiddelen in staat direct immunologische effectorcellen te activeren zonder de klassieke sensibilisatieperiode. 5 ypen allergische reacties raditioneel worden de allergische reacties ingedeeld in 4 typen volgens Gell en Coombs (zie abel 1 en Figuur 1 op pagina 4 en 5). ype I tot en met III worden voornamelijk door antilichamen gemedieerd, type IV vooral door -lymfocyten. De klinische manifestaties van de verschillende typen allergische reacties kunnen echter behoorlijk op elkaar lijken (zie abel 1 op pagina 4). Zo kunnen de n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r a l l e r g i e - h u i s a r t s e n e d i t i e v o l. 3 n r. 1-2 0 0 8 3
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n abel 1. Symptomen die passen bij de verschillende typen allergische reactie volgens Gell en Coombs. ype reactie Symptomen Geassocieerde geneesmiddelen 18,19 type I (IgE) type II (IgG) type III (immuuncomplexen) type IV (-lymfocyten) urticaria quincke-oedeem angio-edeem shock bleekheid (anemie) petechiën (trombocytopenie) leukopenie artritis niet-wegdrukbare erythemateuze noduli (vasculitis) purpura (vasculitis) koorts eczemateuze huidafwijkingen conjunctivitis maculo-papuleus exantheem faryngitis Passend bij mogelijk ernstigere reacties: blaasjes en blaren erytrodermie schietschijflaesies (erythema multiforme) koorts lymfadenopathie β-lactamantibiotica, streptokinase, L-asparaginase, cisplatine en carboplatine penicilline, kinidine, nitrofurantoïne, rifampicine, tetracycline en cisplatinum β-lactamantibiotica, fluorquinolonen, sulfonamides, allopurinol en carbamazepine, NSAID s lokaal en systemisch toegepaste geneesmiddelen: antibiotica, lokale anesthetica van het amidetype, anti-epileptica, barbituraten noduli van een vasculitis (type III) een urticarieel aspect hebben (lijkt op type I) of op een maculopapuleus exantheem (type IV) lijken. Gemengde beelden komen ook voor, waardoor sommigen de bruikbaarheid van deze indeling ter discussie stellen. 6 ype I en IV overgevoeligheidsreacties lijken het frequentst op te treden. ype I ype I allergische reacties komen binnen een uur na toediening van een allergeen tot uiting; dit type wordt ook wel een IgE-gemedieerde of immediate allergie genoemd. ij type I allergische reacties worden IgE-antilichamen gemaakt die het geneesmiddel herkennen. Deze antilichamen binden met hun Fc-gedeelte aan mestcellen in diverse weefsels. ij hernieuwde toediening zal het geneesmiddel deze IgE-antilichamen op de mestcellen doen cross-linken, waardoor histamine en andere ontstekingsmediatoren worden vrijgezet. De verschijnselen kunnen bestaan uit urticaria, jeuk, rinoconjunctivitis, misselijkheid, braken, diarree, hypotensie, bronchospasmen en uiteindelijk zelfs een anafylactische shock. ype II ij een type II allergische reactie worden IgG-antilichamen gevormd die het geneesmiddel, gebonden aan lichaamscellen, kunnen herkennen en binden. Deze antilichamen activeren dan complement en effectorcellen die de betreffende cellen doden. De symptomen zijn afhankelijk van het celtype waaraan het geneesmiddel gebonden is. Meestal zijn erytrocyten, leukocyten, trombocyten of hematopoëtische voorlopercellen aangedaan. Een bekend voorbeeld is de hemolytische anemie als gevolg van penicillinegebruik. ype III De type III allergische reactie ontstaat doordat immuuncomplexen gevormd worden door geneesmiddelspecifieke IgG-antilichamen en het geneesmiddel. Deze immuuncomplexen kunnen op diverse plaatsen in het lichaam leiden tot beschadiging van vaatendotheel en op die manier tot verschijnselen van vasculitis aanleiding geven. De verschijnselen zijn ook hier afhankelijk van het orgaan waarin de endotheelbeschadiging optreedt. Vaak zijn de huid (purpura), de gewrichten en/of de nieren (glomerulonefritis) aangedaan. 4 v o l. 3 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r a l l e r g i e - h u i s a r t s e n e d i t i e
type I allergische reactie ( immediate ) type II antilichaamgemedieerde cytotoxie mestcel A IgE eosinofiele granulocyt histamine cytokines prostaglandines leukotriënen IgG complement type III immuuncomplexen, serumziekte type IV vertraagde type overgevoeligheid C IgG neutrofiele granulocyt vaatwand D h c c c c c h c c c c c c c c macrofaag c h c c c c c c c c c huid Figuur 1. ype I, II, III en IV allergische reacties. Dendritische cellen () presenteren antigeen ((een gedeelte van) een geneesmiddel of geneesmiddelmetaboliet) aan - en -lymfocyten. -lymfocyten produceren cytokines die proliferatie van - en/of -lymfocyten faciliteren. ij een type I allergische reactie (A) worden antistoffen (Y) van het type IgE gevormd die binden aan de membraan van mestcellen. Hernieuwd contact met het geneesmiddel leidt tot degranulatie van de mestcel. ij een type II allergische reactie () worden IgG- of IgM-antistoffen gevormd die door binding aan het (celgebonden) geneesmiddel leiden tot complementactivering en celdood. De type III allergische reactie (C) ontstaat door geneesmiddelantilichaamcomplexen die neerslaan in de vaatwand in diverse organen en daar een ontsteking veroorzaken. De type IV of het vertraagde type allergische reactie (D) is het gevolg van cytokineproducerende (h) en cytotoxische -lymfocyten (c) die cellen vernietigen waaraan zich geneesmiddel gebonden heeft. Het figuur is in licht gewijzigde vorm eerder verschenen in het Pharmaceutisch Weekblad (2002;137:1752-7) en is met toestemming van de uitgever gepubliceerd. ype IV ype IV allergische reacties ontstaan meestal pas 2-3 dagen na start van een geneesmiddel. Dit type wordt daarom ook wel het vertraagde type overgevoeligheid genoemd. In dit geval ontstaan er - lymfocyten die het geneesmiddel, gebonden aan lichaamscellen, herkennen. Afhankelijk van het subtype -lymfocyt en de cytokines die geproduceerd worden, leidt dit tot een andere samenstelling van het infiltraat: h1-achtige -cellen, eosinofiele granulocyten, neutrofiele granulocyten of cytotoxische -cellen kunnen de overhand vormen. 7 Dit type reacties uit zich vaak in de huid als maculo-papuleus exantheem of eczeem. De ernstigere reacties, zoals acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), stevens-johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (EN) en het drug-induced hypersensitivity syndrome (DHS), behoren waarschijnlijk tot de type IV allergische reacties. AGEP uit zich als gegeneraliseerde pustels, beginnend in de grote lichaamsplooien, enkele dagen na het starten met een geneesmiddel, vaak een antibioticum. ij SJS is er sprake van blaarvorming op de huid en/of slijmvliezen. De huid is nog uitgebreider aangedaan bij EN, waarbij meer dan 30% van het lichaamsoppervlak is aangedaan en de huid over grote oppervlakten loslaat. Het DHS is een vorm van geneesmiddelenallergie n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r a l l e r g i e - h u i s a r t s e n e d i t i e v o l. 3 n r. 1-2 0 0 8 5
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n waarbij ook interne organen zijn aangedaan. De verschijnselen zijn ondermeer: koorts, zwelling van het gelaat, lymfklierzwelling, eosinofilie, huiduitslag en leverfunctiestoornissen. Pseudoallergie Soms leidt geneesmiddelengebruik tot verschijnselen die passen bij een allergische reactie, zonder dat betrokkenheid van het immuunsysteem kan worden aangetoond. Een voorbeeld hiervan is astma of urticaria geïnduceerd door het gebruik van NSAID s. Geneesmiddelspecifiek IgE is hier niet aan te tonen en in deze gevallen spreekt men van een pseudoallergie. Risicofactoren voor geneesmiddelenallergie Sommige geneesmiddelen geven vaker aanleiding tot allergische reacties dan andere. Zo blijken β-lactamantibiotica, in het bijzonder de aminopenicillines en cefaclor, relatief vaak aanleiding te geven tot allergische reacties. 8 Andere, patiëntgerelateerde, risicofactoren zijn: leeftijd, het vrouwelijke geslacht, frequent geneesmiddelengebruik en het hebben van een virale infectie (hiv, epstein-barrvirus (EV)). 2 Sommige specifieke geneesmiddelenreacties blijken vooral op te treden bij mensen met een bepaalde HLA-typering (HLA-*5701 en abacavirovergevoeligheid, HLA-*1502 bij Han-Chinezen en SJS door carbamazepine). 9,10 Diagnostiek Er zijn 2 belangrijke redenen om vast te stellen of een reactie op een geneesmiddel van allergische aard is. Hernieuwde blootstelling aan een geneesmiddel waarvoor men allergisch is, kan tot hernieuwde (soms ernstigere) klachten leiden en moet dus vermeden worden. Wanneer meerdere geneesmiddelen in het spel zijn, leidt het vermijden van alle mogelijk betrokken geneesmiddelen tot ongewenste beperking van het beschikbare arsenaal aan geneesmiddelen. De anamnese speelt een belangrijke rol bij het vaststellen van een mogelijke allergische reactie. Er moet gevraagd worden naar de aard van de klachten en hun relatie in de tijd met de gebruikte geneesmiddelen. Zowel de korte termijn (hoelang na het innemen van het geneesmiddel ontstonden de eerste klachten) als de lange termijn (hoelang wordt het geneesmiddel al gebruikt) is hierbij belangrijk. De meeste allergische reacties op geneesmiddelen ontstaan binnen 3 maanden na start van het gebruik. Risicofactoren (het eerder doorgemaakt hebben van een geneesmiddelenreactie, frequent geneesmiddelengebruik) en comorbiditeit (met name infecties ten tijde van de reactie) dienen natuurlijk te worden uitgevraagd. Het lichamelijke onderzoek is gericht op het uitsluiten van andere verklaringen van de klachten en op het classificeren van de aard van de allergische reactie. Dit is ook van belang omdat bij type II en III allergische reacties geen methoden bestaan die de diagnose allergie nog kunnen bevestigen wanneer de allergische reactie verdwenen is. In de acute fase kunnen een indirecte Coombs of het bepalen van complementactivering (verlaagd C 4 ) aanwijzingen zijn voor respectievelijk een type II of III allergische reactie. Het gebruik van alle verdachte geneesmiddelen moet altijd gestaakt worden en de klachten dienen behandeld te worden. Verdere diagnostiek kan pas plaatsvinden vanaf 6 weken na de acute reactie, omdat kort na de reactie de uitslag van het aanvullend onderzoek vaak fout-negatief is. Aanvullend onderzoek De aanvullende diagnostiek van een geneesmiddelenallergie is gebaseerd op het vaststellen van de aanwezigheid van geneesmiddelspecifieke antilichamen of -lymfocyten. Een belangrijk probleem hierbij is dat slechts van enkele geneesmiddelen bekend is welk deel van het molecuul of de metabolieten verantwoordelijk is voor de allergische reactie. Deze informatie zou de ontwikkeling van specifieke diagnostische tests vergemakkelijken. ij huidverschijnselen kan een biopt aanwijzingen geven voor de aard van de aandoening. Specifiek-IgE ype I allergische reacties worden gemedieerd door geneesmiddelspecifiek IgE. Voor enkele geneesmiddelen (penicilline, amoxicilline en insuline) is het mogelijk specifiek IgE te laten bepalen. ot 6 weken na de acute reactie kan het IgE ten onrechte niet in het bloed aantoonbaar zijn. In de loop van de tijd verdwijnt geneesmiddelspecifiek IgE weer uit de circulatie wat tot fout-negatieve uitslagen leidt. ij 60-95% van de patiënten met een positieve huidtest voor penicillines blijkt met behulp van een RAS specifiek IgE aantoonbaar te zijn, maar omdat deze patiënten niet geprovoceerd zijn met het betreffende penicilline zijn de positief- en negatief-voorspellende waarden niet bekend. 11 Van een andere bepalingsmethode van penicillinespecifiek IgE, de Immuno- CAP, is de positief voorspellende waarde 95%. 12 De 6 v o l. 3 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r a l l e r g i e - h u i s a r t s e n e d i t i e
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het vaststellen van een geneesmiddelenallergie is belangrijk om hernieuwde blootstelling te voorkomen. Het uitsluiten van een geneesmiddelenallergie is belangrijk om het arsenaal aan te gebruiken geneesmiddelen niet onnodig te beperken. 2. Alleen voor type I en IV allergische reacties tegen β-lactamantibiotica zijn betrouwbare diagnostische tests beschikbaar. 3. Anamnese en lichamelijk onderzoek in de acute fase van een mogelijke allergische reactie op geneesmiddelen zijn zeer belangrijk om de diagnose te kunnen stellen. klinische relevantie van insulinespecifiek IgE is gering omdat dit wordt aangetroffen bij een kwart van de patiënten die met humaan insuline behandeld worden. 13 Huidtests ype I en IV allergische reacties kunnen worden aangetoond door middel van huidtests, uitgevoerd door allergologen of dermatologen. 14 Percutane en intracutane huidtests worden uitgevoerd met het geneesmiddel in oplossing (commercieel preparaat) op de binnenzijde van de onderarm. ij de percutane huidtests (in de Engelstalige literatuur skin prick test genoemd) wordt met een bloedlancet door een druppel oplossing in de huid geprikt. Intracutane huidtests worden uitgevoerd door middel van injecties met 0,02-0,05 ml van oplopende concentraties van het geneesmiddel. De tests worden na 20 (percutaan) of 30 minuten (intracutaan) beoordeeld: een positieve huidtest vertoont een kwaddel en roodheid, groter dan die bij de negatieve controle en minstens 3 mm (percutaan) of 10 mm (intracutaan) in diameter. 14 ype IV allergische reacties kunnen worden bevestigd met behulp van epicutane huidtests of plakproeven. Hierbij wordt het geneesmiddel, als poeder in vaseline of in oplossing, op de huid aangebracht en 2 dagen onder occlusie gehouden. Na 72 uur vindt de beoordeling plaats. Positieve reacties uiten zich als een lokale induratie met papels, roodheid en soms zelfs vesikels. Was de oorspronkelijke reactie een AGEP dan kunnen bij de huidtest ook pustels ontstaan. Ook intracutane tests kunnen bij een type IV allergische reactie na 72 uur een positieve reactie vertonen. 14 Epicutane tests kunnen het best worden uitgevoerd binnen 6 maanden na de allergische reactie omdat niet bekend is hoelang de cutane reactiviteit blijft bestaan. 14 Epicutane huidtests kunnen positief zijn bij diverse allergische reacties die zich geuit hebben als huidreacties, inclusief het DHS. 15 Een positieve huidtest leidt tot de diagnose allergie, de voorspellende waarde van een negatieve huidtest is niet bekend. Afhankelijk van het geneesmiddel trad bij 10-30% van de patiënten met een negatieve huidtest toch een allergische reactie op bij orale provocatie. 16 De betrouwbaarheid van huidtests met geneesmiddelen is alleen voor de β-lactamantibiotica goed gedocumenteerd (zie het artikel Richtlijn penicillineallergie op pagina 9). 17 Voor alle overige geneesmiddelen geldt dat in de literatuur verschillende testprotocollen beschreven zijn en dat de frequentie van fout-positieve en fout-negatieve reacties vaak niet bekend is. 16 Geneesmiddelenprovocatietest Het uiteindelijke bewijs voor de aanwezigheid van een geneesmiddelgeïnduceerde allergische reactie is het terugkeren van de oorspronkelijke klachten na hernieuwde blootstelling aan het geneesmiddel. Deze provocatie wordt uitgevoerd wanneer onduidelijkheid bestaat over de diagnose én wanneer het geneesmiddel noodzakelijk is voor een goede behandeling van de patiënt en geen alternatieven voorhanden zijn. Voor pseudoallergische reacties zijn geen huidtests beschikbaar en is een provocatietest momenteel de enige diagnostische mogelijkheid. ij patiënten met ernstige reacties zoals anafylactische reacties, SJS, EN, AGEP of DHS is een provocatietest te gevaarlijk. ij een geneesmiddelenprovocatietest wordt het betreffende geneesmiddel onder klinische observatie n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r a l l e r g i e - h u i s a r t s e n e d i t i e v o l. 3 n r. 1-2 0 0 8 7
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n met tussenpozen in oplopende dosis toegediend via orale of intraveneuze weg. Niet zelden kan de diagnose geneesmiddelenallergie na deze procedure verworpen worden. Een groot Frans onderzoek waarin geneesmiddelprovocatietests werden uitgevoerd bij 898 patiënten die verdacht waren voor een type I allergische reactie op een geneesmiddel en bij wie (in geval van β-lactamantibiotica) huidtests negatief waren, toonde slechts 18% positieve reacties. Dit percentage varieerde van 8% voor de β-lactamantibiotica tot 47% voor aspirine. 1 Conclusie De diagnostische methoden voor geneesmiddelenallergie zijn nog verre van volmaakt. Op dit moment zijn een anamnese en lichamelijk onderzoek in de acute fase nog de hoekstenen van de diagnose. Verdere ontrafeling van de risicofactoren en de immunologie van geneesmiddelenallergie zal in de toekomst mogelijk de diagnostiek kunnen verbeteren. Referenties 1. Messaad D, Sahla H, enahmed S, Godard P, ousquet J, Demoly P. Drug provocation tests in patients with a history suggesting an immediate drug hypersensitivity reaction. Ann Intern Med 2004;140:1001-6. 2. Demoly P, Viola M, Rebelo Gomes E, Romano A. Epidemiology and causes of drug hypersensitivity. In: Pichler WJ, editor. Drug Hypersensitivity. asel: Karger; 2007. p. 2-17. 3. Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: classification and relationship to -cell activation. In: Pichler WJ, editor. Drug Hypersensitivity. asel: Karger; 2007. p. 168-89. 4. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:285-90. 5. Gerber O, Pichler WJ. Noncovalent interactions of drugs with immune receptors may mediate drug-induced hypersensitivity reactions. AAPS J 2006;8:E160-5. 6. Descotes J, Choquet-Kastylevsky G. Gell and Coombs s classification: is it still valid? oxicol 2001;158:43-9. 7. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003;139:683-93. 8. Ibia EO, Schwartz RH, Wiedermann L. Antibiotic rashes in children: a survey in a private practice setting. Arch Dermatol 2000;136:849-54. 9. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, Almeida CA, Nolan R, James I, et al. Predisposition tot abacavir hypersensitivity conferred by HLA-*5701 and haplotypic Hsp70-Hom variant. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:4180-5. 10. Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. A marker voor Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:86. 11. Weis ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity reactions tot penicillin and related antibiotics. Clin Allergy 1988;18:515-40. 12. lanca M, Mayorga C, orres MJ, Reche M, Moya MC, Rodriguez JL, et al. Clinical evaluation of Pharmacia CAP System RAS FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy 2001;56:862-70. 13. Velcovsky HG, Federlin K. Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Insulin, Humaninsulin, bei Diabetikern. Allergologie 1987;10:287-96. 14. arbaud A. Place of drug skin tests in investigating systemic cutaneous drug reactions. In: Pichler WJ, editor. Drug Hypersensitivity. asel: Karger; 2007. p. 366-79. 15. Calkin JM, Maibach HI. Delayed hypersensitivity drug reactions diagnosed by patch testing. Contact Dermatitis 1993;29:223-33. 16. arbaud A, Gonçalo M, ruynzeel D, ircher A. Guidelines for performing skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermatitis 2001;45:321-8. 17. De Groot H, Mulder WMC. Richtlijn penicillineallergie. Ned ijdschr Allergie Huisartseneditie 2008;3:9-13. 18. DeSwarte RD, Patterson R. Drug allergy. In: Patterson R, Carroll Grammer L and Greenberger PA, editors. Allergic Diseases. Lippincott-Raven Publishers; 1997. p. 317-412. 19. ruynzeel DP, Van Joost h. Diagnostiek. In: Huidafwijkingen door geneesmiddelen. Glaxo V: Zeist; 1995. p. 233-43. Ontvangen 20 december 2007, geaccepteerd 14 januari 2008. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. dr. W.M.C. Mulder, arts/klinisch farmacoloog Academisch Medisch Centrum Afdeling Farmacologie & Farmacotherapie L01-149.1 Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam E-mailadres: w.m.mulder@amc.uva.nl elangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 8 v o l. 3 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r a l l e r g i e - h u i s a r t s e n e d i t i e