Barbituraten Algemeen Barbituraten hebben sedatieve en anticonvulsieve eigenschappen. Ze kunnen worden ingedeeld in: Ultrakortwerkende middelen (thiopental, hexobarbital) Kort- en middellangwerkende middelen (pentobarbital, cyclobarbital, amobarbital, butobarbital, secobarbital) Langwerkende middelen (fenobarbital). De ultrakortwerkende middelen zijn geschikt als anaestheticum, de overige middelen worden toegepast als anti-epilepticum (voornamelijk bij kinderen). De toepassing van barbituraten als hypnoticum of anxiolyticum is obsoleet. Primidon is weliswaar geen barbituraat, maar wordt wel gemetaboliseerd tot fenobarbital. Gelijktijdig gebruik van ethanol en geneesmiddelen met centraal-depressieve effecten leidt tot toename van toxische effecten. Preparaten: Amobarbital, brallobarbital, butobarbital (Soneryl ), cyclobarbital, fenobarbital (Luminal ), hexobarbital, methylfenobarbital (Prominal ), pentobarbital (Nembutal ), primidon (Mysoline ), secobarbital, thiopental (Nesdonal ), Vesparax (brallobarbital, secobarbital en hydroxyzine), vinylbarbital. In Nederland worden de volgende barbituraten nog gebruikt: Fenobarbital en primidon: toegepast bij epilepsie en bij neonatale onthoudingsverschijnselen (fenobarbital) Vesparax: in buitenland nog verkrijgbaar Thiopental en pentobarbital: klinisch toegepast bij hersenoedeem en (tentamen) euthanasia (thiopental) Thiopental (Nesdonal) en pentobarbital (Nembutal) zijn in de auto's en praktijken van dierenartsen in grote hoeveelheden voorradig. Synoniemen Toxische dosis Kinetiek absorptie: Barbituraten worden in het algemeen goed geabsorbeerd. Secobarbital wordt voor 90% geabsorbeerd; fenobarbital voor 70-90% en methylfenobarbital 50%. De absorptie wordt versneld indien het barbituraat wordt ingenomen op de lege maag of gelijktijdig met alcohol. Maximale plasmaconcentraties worden voor fenobarbital na 6-18 uur bereikt. (bij i.m. toediening na 1-2 uur). Monografie Barbituraten versie 2 26 april 2004 Pagina 1 van 5
V d : fenobarbital pentobarbital 0,75 l/kg, 1 l/kg. eiwitbinding: zie tabel eliminatie: Barbituraten worden via oxidatief metabolisme omgezet in niet-actieve metabolieten, met uitzondering van thiopental dat wordt omgezet in pentobarbital en primidon dat wordt omgezet in fenobarbital. Een deel wordt onveranderd via de urine uitgescheiden. Het percentage is variabel: zie tabel. halfwaardetijd: primidon: overige: zie tabel 6-8 uur (wordt omgezet in fenobarbital) Tabel 1: Kinetiekgegevens barbituraten Stoffen Eiwitbinding Urine-excretie t½ (uren) Ultrakortwerkende middelen Hexobarbital 3-5 uur Thiopental * 80% 9 uur Kort- en middellangwerkende middelen Amobarbital 40-60% Butobarbital 40 uur Cyclobarbital 70% 2-7% 8-17 uur Pentobarbital ** 35-65% <1% 4 uur en 35-50 uur Secobarbital 30-45% 5% 30 uur Langwerkende middelen Fenobarbital 20-60% 10-30% -6 dagen * -na éénmalige injectie, na 5 min. uit CZS geëlimineerd -wordt gemetaboliseerd tot pentobarbital -bij thiopental en bij pentobarbital neemt bij chronisch gebruik de halfwaardetijd toe ** -pentobarbital heeft een bifasische klaring met als t1/2: 4 uur en 35-50 uur -bij thiopental en bij pentobarbital neemt bij chronisch gebruik de halfwaardetijd toe Klinisch beeld Overdosering van barbituraten geeft onderdukking van het centraal zenuwstelsel, variërend van sedatie tot coma. Hypotensie, depressie van het cardiovasculair systeem met aritmiën en hartfalen, shock. Ademhalingsdepressie, Cheyne-Stokes ademhaling Monografie Barbituraten versie 2 26 april 2004 Pagina 2 van 5
Ataxie (coördinatiestoornissen), dysartrie, depressie van het centraal zenuwstelsel variërend van slaap tot coma. Acute nierfunctiestoornis door hypotensie, hypothermie soms gevolgd door koorts, afwezigheid van reflexen, bullae op drukplaatsen op de huid. De pupillen zijn meestal licht vernauwd, maar kunnen ook verwijd zijn bij ernstige intoxicaties. Intoxicatie met kortwerkende barbituraten: CZS depressie met of zonder ademhalingsdepressie, hypotensie en hypothermie. Intoxicatie met langwerkende barbituraten: nystagmus, dysartrie, ataxie (coördinatiestoornis), ademhalingsdepressie en coma. Minder frequent zijn hypotensie, cardiovasculaire problemen en hypothermie. Ontwenningsverschijnselen na chronisch gebruik: angst, slapeloosheid, nachtmerries, misselijkheid, braken, orthostatische hypotensie, hallucinaties, delirium, convulsies, coma en overlijden. De verschijnselen treden meestal na 8-12 uur op en duren een week. Behandeling: na 2 dagen barbituraatonthouding 30 mg fenobarbital geven voor elke 100 mg amo- of fenobarbital die per dag gebruikt werd. NB Verslaafden kunnen hoge doses (en spiegels) verdragen, met forse onthoudingsverschijnselen. Differentiaaldiagnose Bloedspiegelbepaling Kwalitatief/semi-kwantitatief Benodigd voor het bepalen van de concentratie barbituraten: medium : 0,5 ml serum methode : zie tabel 2 bepalingsduur : zie tabel 2 therapeutische waarden : zie tabel 2 toxische waarden : zie tabel 2 Afhankelijk van de gemeten serumconcentratie wordt besloten of een tweede concentratiebepaling nodig is. Tabel 2: Bloedspiegelbepaling voor afzonderlijke stoffen. Medium Methode Duur Volume Therapeutische Waarden Toxische Waarden Amobarbital Serum 3 ml 1 5 mg/l 10 mg/l Barbital Serum HPLC/GLC 3 ml 10-40 mg/l 60-80 mg/l Brallobarbital Serum 3 ml 4-8 mg/l 10 mg/l Butobarbital Serum 3 ml 5-15 mg/l 20 mg/l Cyclobarbital Serum 3 ml 5 10 mg/l 10-15 mg/l Fenobarbital Serum immun. 1 20 min 0,5 ml 20-40 mg/l 60-80 mg/l Heptabarbital Serum 3 ml 2-5 mg/l 10 mg/l Monografie Barbituraten versie 2 26 april 2004 Pagina 3 van 5
Heptobarbital Serum 3 ml 50-100 mg/l 125-150 mg/l Pentobarbital Serum 2 ml 1-10 mg/l 10 mg/l Secobarbital Serum 2 ml 1-5 mg/l 6-10 mg/l Thiopental Serum 1 ml 1-5 mg/l 10 mg/l Vinylbarbital Serum 3 ml 5-10 mg/l 15 mg/l specificiteit TDX fenobarbital: cross-reactiviteit van amo-, buta-, pento- en secobarbital 1-2%, cross-reactiviteit van overige barbituraten <1%. Cross-reactiviteit metaboliet p- Hydroxyfenobarbital 0,8 6,8%. Overige diagnostiek Therapie 1. Absorptievermindering Maagspoelen (bij patiënt in coma pas na intubatie); zinvol tot 1 uur na ingestie. Toedienen van actieve kool en laxeren met natriumsulfaat (doseringen: zie tabel 3). Herhaaldelijk toedienen van actieve kool is geïndiceerd (enterohepatische kringloop). 2. Eliminatieversnelling Geforceerde alkalische diurese is obsoleet en gecontraïndiceerd vanwege de kans op longoedeem. Sommige barbituraten kunnen door middel van hemodialyse worden verwijderd. In tabel 1 staat vermeld bij welke plasmaconcentraties extracorporele eleminatietechnieken kunnen worden overwogen. Tabel 1: Indicatie voor hemodialyse (HD). Toxische stof HD Plasmaconcentratie Toxische stof HD Plasmaconcentratie Barbital 150 200 mg/l Pentobarbital 18% 30 40 mg/l Butobarbital 60 80 mg/l Primidon 55% zie fenobarb. Cyclobarbital 60 80 mg/l Secobarbital 1% 30 40 mg/l Fenobarbital 33% 150 200 mg/l Vesparax 30-40 mg/l Hexobarbital 30 40 mg/l Vinylbarbital 30 40 mg/l NB. Percentages bij HD staan voor de fractie die verwijderd wordt in 4 uur met de betreffende eleminatiemethode. 3. Symptoombestrijding Bij ademhalingsdepressie evt. kunstmatige beademing toepassen. Vocht- en electrolytenbalans op peil houden. Bij voortdurende hypotensie kan dopamine worden overwogen (doseringen: zie tabel 3.). Tabel 3. doseerschema geneesmiddelen geneesmiddel leeftijd (in dosering Bijzonderheden Actieve kool (Carbomix) jaren) > 12 < 12 < 4 50 g (1 flacon) 25 g (½ flacon) 12,5 g (¼ flacon) evt. om de 6 uur 20 g Monografie Barbituraten versie 2 26 april 2004 Pagina 4 van 5
Natrium sulfaat > 12 < 12 Dopaminehydrochloride 30 g 1 g per levensjaar Initiële infusiesnelheid: 2-5µg/kg lichaamsgewicht/min. Verhogen tot bloeddruk en diurese gecorrigeerd zijn; meestal < 20 µg/kg/min, soms tot 50 µg/kg/min concentratie drank 1 g = 10 ml Infusievloeistof (concentraat): 5 mg/ml; ampul 10 ml 40 mg/ml; ampul 5 ml Auteurs FGA Jansman, ziekenhuisapotheker, Isala klinieken, Zwolle Dr H Kieft, internist-intensivist, Isala klinieken, Zwolle Literatuur 1. KNMP. Informatorium Medicamentorum 2004, p 859-63 2. Handbook of poisoning, R.H. Dreisbach, 11th Ed.,1983, Lange Medical Publications, California, p. 348-354 3. Ellenhorn s Medical Toxicology, M.J. Elenhorn, 2nd Ed. 1997, Williams & Wilkins, USA, p. 306, 684-687 4. Treatment of common acute poisonings, H. Matthew, A.A.H. Lawson, 3rd Ed; 1975, Churchill livingstone, Edinburgh, UK, p. 48 55 5. Micromedex; volume 119 Bijlagen Geen bijlagen. Revisie Geen. Monografie Barbituraten versie 2 26 april 2004 Pagina 5 van 5