Pfeiffer, ziekte van B27 Synoniemen: mononucleosis infectiosa, klierkoorts, kissing disease, glandular fever 1. Algemeen De ontdekking van de ziekte van Pfeiffer wordt toegeschreven aan Filatov en Pfeiffer, die eind negentiende eeuw ongeveer tegelijkertijd een ziektebeeld beschreven bestaande uit koorts, malaise, keelpijn, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie (Drüsenfieber). In 1932 hebben Paul en Bunell een test ontwikkeld waardoor middels een agglutinatiereactie hoge titers agglutininen tegen erytrocyten van schapen in het serum van mononucleosispatiënten werden gevonden. Deze test is jarenlang als diagnostisch criterium voor de ziekte gebruikt. In 1968 legden Henle en Henle de definitieve relatie tussen dit ziektebeeld en het epsteinbarrvirus (EBV). 2. Ziekte 2.1 De verwekker De verwekker van de ziekte van Pfeiffer is het Epstein-Barr-virus. Dit behoort tot de herpesviridae. De individuele virionen (180-200 nm in doorsnee inclusief enveloppe) bestaan uit een nucleocapside en een envelop met diverse glycoproteïnen. Het EBV-genoom bestaat uit lineair dubbelstrengs DNA dat codeert voor tenminste dertig polypeptiden. 2.2 Pathogenese Het EBV infecteert de mens via het lymfoïd weefsel van de oropharynx. Hier worden eerst de epitheelcellen en dan de B-cellen geïnfecteerd. Adherentie en penetratie van EBvirionen in B-lymfocyten, en waarschijnlijk ook in epitheliale cellen, ontstaat door interactie van één van de belangrijke membraaneiwitten van het EBV-genoom (gp 350/220) met type 2 complementreceptor (CD 21). Er ontstaan vervolgens twee soorten reacties: 1. Lytische infectie, met vorming van nieuw vrij virus; hierdoor worden weer andere B- cellen geïnfecteerd. 2. Latente vorm: de geïnfecteerde B-cel wordt onsterfelijk gemaakt (de zogenaamde immortalisatie ) en is in staat zich te blijven delen. Tijdens de acute infectie is één op de vijfduizend lymfocyten geïnfecteerd met EBV, na enkele maanden is dit nog één op de miljoen. Mononucleosis is gekenmerkt door een bloedbeeld met veel abnormale lymfocyten. In het begin ontstaat dit door een abnormale proliferatie van B-cellen, later door proliferatie van T-cellen ten gevolge van de primaire immuunrespons tegen het virus. Na de acute infectie blijft het virus in latent geïnfecteerde B-cellen aanwezig. Waarschijnlijk kan iedereen die ooit besmet is geweest met het EBV het virus periodiek uitscheiden. Deze persoon is meestal de besmettingsbron voor nieuwe gevallen. De besmettingsbron hoeft zelf geen klinische infectie doorgemaakt te hebben. 2.3 Incubatieperiode Deze varieert van 4 dagen tot 8 weken. Bij kinderen in de basisschoolleeftijd is de incubatietijd 4 tot 10 dagen, bij jongvolwassenen 4 tot 7 weken. 2.4 Ziekteverschijnselen Bij het merendeel van de infecties vindt een symptoomloze seroconversie plaats. Bij de ziekte van Pfeiffer kunnen de symptomen abrupt ontstaan, maar meestal worden ze voorafgegaan door een week van prodromen: algemene malaise, hoofdpijn, koorts, keelpijn, rillerigheid en anorexie. Het bekende beeld bij de ziekte van Pfeiffer is: moeheid, koorts (oplopend in de eerste week, verdwenen na 2 tot 4 weken), pharyngitis met matig tot sterk vergrote tonsillen (75-90% van de gevallen) en lymfadenopathie met name in de hals (80-90% van de gevallen). Daarnaast komen vaak voor: splenomegalie (50% van de gevallen, de milt van de patiënt LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziekten 1
is ook zeer week!), hepatomegalie (12% van de gevallen) en leverfunctiestoornissen (bij het merendeel van de patiënten). De leeftijd van de patiënt is van invloed op de symptomatologie. Bij jonge kinderen verloopt de infectie meestal asymptomatisch of er zijn atypische verschijnselen zoals exantheem, granulocytopenie of een longontsteking (interstitiële pneumonie). Bij jongvolwassenen wordt de presentatie van klachten meestal gekenmerkt door de trias keelpijn, koorts en lymfadenopathie. Op latere leeftijd is dit weer minder het geval. Complicaties Zeldzame complicaties zijn: hematologische afwijkingen, myocarditis, miltruptuur, hepatitis en neurologische complicaties. Een relatie met het chronisch vermoeidheidssyndroom is niet bewezen. Patiënten kunnen na het doormaken van de ziekte van Pfeiffer wel langdurig (>6 maanden) vermoeidheidsklachten houden. Door ophoping van B-cellen die het virus produceren en getransformeerde B-cellen kunnen infarcten ontstaan in vitale organen; dit kan in zeer zeldzame gevallen leiden tot de dood. Maligniteit Ontstaan van tumoren: maligne lymfomen en nasopharyngeaal carcinoom. De rol bij de ziekte van Hodgkin is nog onduidelijk. Bij transplantatiepatiënten en andere immuundeficiënte patiënten die met EBV geïnfecteerd worden, komt ook een B-cellymfoom voor. In heel Afrika wordt het EBV geassocieerd met het Burkitt-lymfoom, in Noord-Afrika en Zuidoost-Azië ook met het nasopharyngeaal carcinoom (NPC). Het beloop en de ziekteduur variëren per persoon. Het volledig hervatten van het werk zal doorgaans tussen de 6 weken en de 6 maanden plaatsvinden. Vanwege het risico op een miltruptuur dienen zware en mechanisch belastende taken, contactsporten en vibratiebelasting vermeden te worden gedurende 2 maanden na het begin van de ziekte, ook al bestaat er geen tastbare splenomegalie. Verder dient rekening te worden gehouden met mogelijke complicaties, zoals hematologische afwijkingen, myocarditis, hepatitis en neurologische complicaties. (Bro00) De bedrijfsarts zal de functionele mogelijkheden dienen na te gaan. 2.5 Verhoogde kans op ernstig beloop Ernstige complicaties kunnen optreden bij een falende immunologische afweer van de gastheer. Deze complicaties zijn: 1. Een chronische persisterende EBV-infectie door EBV-specifieke cellulaire afweerstoornissen (severe chronic EBV infection, SCEBV). 2. Hoge case fatality rate bij mannen met het XLP-syndroom (geslachtsgebonden lymfoproliferatie syndroom), door een afwijkende afweerreactie tegen EBV op erfelijke basis. 3. Er is een verhoogde kans op het ontstaan van posttransplant lympho-proliferative disorder (PTLD) bij EBV-negatieve tranplantatiepatiënten ten tijde van de operatie. Deze patiënten hebben een grote kans dat ze hun eerste infectie met het EBV doormaken terwijl ze zich in een immunosupressieve status bevinden. 2.6 Immuniteit Na een doorgemaakte infectie heeft de persoon levenslang antistoffen tegen EBV. Waarschijnlijk biedt een asymptomatische of subklinische infectie ook langdurige bescherming. Na infectie blijft het virus latent aanwezig in de B-cellen. Bij immunosupressie, door wat voor reden dan ook, kan virusreplicatie plaatsvinden en kan het ziektebeeld opflakkeren. 2 LCI/Gr januari 2004 (laatst gewijzigd december 2011)
3. Diagnostiek 3.1 Microbiologische diagnostiek Het bloedbeeld bij een acute EBV-infectie is vaak opvallend: meer dan 50% mononucleaire cellen met meer dan 10% atypische lymfocyten. Hetzelfde beeld is echter te zien bij diverse andere infecties (bijvoorbeeld CMV-infectie of rubella) en bij acute lymfoblastaire leukemie. Vaak is er sprake van een granulocytopenie en/of een trombocytopenie. Bij het merendeel van de patiënten zijn er ook leverfunctiestoornissen. Van oudsher maakte men gebruik van de reactie van Paul-Bunnell die gebaseerd is op het aantonen van heterofiele agglutinerende antistoffen. Deze reactie berust op de aanwezigheid van een polyclonale B-cel-respons vroeg in de infectie. Tijdens deze respons worden onder meer antistoffen gevormd die in staat zijn schapenerythrocyten tot in hoge verdunningen (> 1/640) te agglutineren. Tegenwoordig wordt in plaats van de Paul Bunell vaak gebruik gemaakt van sneltesten gebaseerd op de agglutinatie van latexpartikels, die gecoat zijn met glycoproteïnen van runder- of paardenerytrocyten, om heterofiele antistoffen aan te tonen. Helaas is de sensitiviteit van deze sneltesten, met name vroeg in het ziektebeeld en bij jonge kinderen, niet heel hoog. De specificiteit is hoger, zeker in combinatie met een passend klinisch beeld. Heterofiele antistoffen kunnen soms tot een jaar na infectie aantoonbaar blijven. Voor het aantonen van een primaire EBV-infectie maakt men daarom, naast de Paul- Bunnell- of latex-agglutinatietesten, gebruik van specifieke serologische antistofbepalingen tegen een aantal EBV-antigenen. In het serum worden tijdens een infectie antistoffen gevormd tegen: het viruscapside-antigeen (= VCA), zowel IgM als IgG; het vroege virusantigeen (early antigen = EA); het kernantigeen van het virus (Epstein-Barr virus Nuclear Antigen = EBNA). Met deze serologische parameters in het bloed is het mogelijk onderscheid te maken tussen een primaire infectie en een doorgemaakte infectie met Epstein-Barr virus. De EAantistof bepaling wordt door de meeste laboratoria niet meer verricht. De serologische criteria voor een primaire EBV-infectie zijn: IgM tegen VCA aanwezig; én IgG tegen VCA hoog of stijgend; én antistoffen tegen EBNA laag of afwezig. Aanwezigheid van heterofiele antistoffen is in deze context een extra argument voor primaire infectie, maar deze bepaling is voor het vaststellen van een primaire infectie niet noodzakelijk. Seroprofiel passend bij een doorgemaakte EBV-infectie: VCA-IgM antistoffen afwezig; én VCA-IgG en EBNA antistoffen aanwezig (deze blijven levenslang aantoonbaar). Op deze basisregel zijn er twee belangrijke uitzonderingen die met enige regelmaat voorkomen. Bij een klein deel van de patiënten is er sprake van persisterend VCA-IgM als seroconversie voor EBNA al is opgetreden. Dit wordt toch beschouwd als doorgemaakte infectie. Een enkele maal treedt geen seroconversie voor EBNA op. Als er bij herhaling sprake is van een seroprofiel waarin alleen VCA-IgG aantoonbaar is, wordt dit ook beschouwd als passend bij een doorgemaakte infectie. LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziekten 3
De EBV-serologie is vanwege de hogere sensitiviteit met name bij kinderen, en de mogelijkheid om te differentiëren tussen primaire dan wel doorgemaakte infectie, te verkiezen boven een bepaling van heterofiele antistoffen als sneltest voor EBV-infectie. Systemische reactivatie van het virus, dat na de primaire infectie altijd latent aanwezig blijft in B-lymfocyten, is mogelijk. Dit wordt met name gezien bij immuno-incompetente personen, in het bijzonder na beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie, afhankelijk van de gebruikte immuunsuppressiva. In deze context is serologie weinig behulpzaam bij het aantonen van een reactivatie. De voorkeur gaat daarbij tegenwoordig uit naar het aantonen van een EBV-virale load in bloed middels PCR. 3.2 Overig -- 4. Besmetting 4.1 Reservoir De oropharynx van de mens. 4.2 Besmettingsweg De porte d entree is ook de oropharynx van de mens. Het virus bevindt zich in het mond-keelsecreet van zieken en symptoomloze dragers (bij 15-20% van de seropositieve bevolking is het virus aantoonbaar). Het virus wordt niet overgebracht via aërosolen; herpesviridae overleven heel slecht in de lucht. Overdracht vindt plaats via speekselcontact door bijvoorbeeld zoenen (vandaar de naam kissing disease ), via handen of voorwerpen (o.a. bestek of beker van patiënt). Ook kan het virus via bloedtransfusie en transplantatie overgedragen worden. 4.3 Besmettelijke periode Virusuitscheiding vindt plaats gedurende de ziekteperiode tot soms 18 maanden na een actieve infectie. Men moet ervan uitgaan dat van de gezonde bevolking die de infectie (subklinisch) heeft doorgemaakt (en dus antistoffen heeft), iedereen het virus periodiek kan uitscheiden. 4.4 Besmettelijkheid Het EBV is zeer besmettelijk bij direct contact met besmet speeksel in het oropharynxgebied. 5. Desinfectie Oppervlakken en speelgoed: standaardmethode 1 Instrumenten: standaardmethode 1 Textiel: niet van toepassing Intacte huid: niet van toepassing Niet-intacte huid (wond): standaardmethode 2.4.2 Handen: standaardmethode 2.4.3 6. Verspreiding 6.1 Risicogroepen In West-Europa en de Verenigde Staten ligt de piek van voorkomen van de ziekte van Pfeiffer op vijftien tot vijfentwintigjarige leeftijd. De mediane leeftijd van het optreden van Burkitt-lymfoom is 7 tot 9 jaar. Leeftijdsspecifieke incidentie van NPC is het hoogste tussen de 25 en 50 jaar. Er is weinig bekend over besmettingen in het werk door het EBV. Het is aannemelijk dat medewerkers in kinderdagverblijven, verpleegkundigen en verzorgenden een verhoogd risico lopen. De ziekte komt vooral voor in gesloten gemeenschappen van jeugdige personen, 4 LCI/Gr januari 2004 (laatst gewijzigd december 2011)
bijvoorbeeld in kazernes en internaten. (Bro00) 6.2 Verspreiding in de wereld In ontwikkelingslanden vormt de ziekte van Pfeiffer nauwelijks een probleem omdat vrijwel alle kinderen voor hun tiende jaar geïnfecteerd zijn met het EBV en er zich dan meestal nog geen symptomatische ziekte van Pfeiffer ontwikkelt. Burkitt-lymfoom (BL) doet zich voor bij kinderen in Afrika in gebieden waar ook veel Plasmodium falciparum-infecties gezien worden. Het is daar het meest voorkomend kindercarcinoom (hoogste incidentie 5/100.000 bevolking). Nasopharyngeaal carcinoom komt voor in associatie met EBV bij mensen van Chinese herkomst, bijvoorbeeld 25/100.000 in Hongkong. 6.3 Voorkomen in Nederland De verspreiding in Nederland is vergelijkbaar met andere Westerse landen. De helft van de personen boven de 5 jaar heeft een infectie doorgemaakt, in de meeste gevallen symptoomloos. Dit is de eerste piek van seroconversie. De tweede piek van seroconversie valt op jongvolwassen leeftijd en leidt tot mononucleosegevallen. Ook volwassenen kunnen een acute EBV-infectie doormaken, al heeft dan al 90% van de mensen antistoffen ontwikkeld. In de periode 2001-2007 zijn geen arbeidsgerelateerde ziektegevallen gemeld in Osiris (RIVM). Het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten kreeg in de periode 2002 t/m eerste helft 2006 twee meldingen van een EBV-besmetting. Het betrof een verpleegkundige en een inspecteur in een financiële instelling. 7. Behandeling Meestal is er geen behandeling nodig. Eventuele complicaties zullen verdere behandeling nodig maken. Behandeling met specifieke antivirale middelen (aciclovir) remt wel de virusproductie maar heeft geen invloed op het beloop van de ziekte. 8. Primaire preventie 8.1 Immunisatie Geen. 8.2 Algemene preventieve maatregelen Er zijn geen bijzondere hygiënemaatregelen nodig. 9. Maatregelen naar aanleiding van een geval 9.1 Bronopsporing In verband met het hoge percentage symptoomloze dragers is dit niet zinvol. 9.2 Contactonderzoek In verband met het hoge percentage symptoomloze dragers is dit niet zinvol. 9.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten Geen. Contact met het virus is, door het grote aantal symptoomloze dragers, niet te vermijden. Op kinderleeftijd wordt de infectie meestal subklinisch doorgemaakt en 90% van de volwassenen heeft antistoffen tegen het virus. Epstein-barrvirus en zwangerschap Studies wijzen uit dat van de zwangere vrouwen 95% of meer antistoffen tegen EBV heeft. Een primaire infectie tijdens de zwangerschap is zeldzaam. Transmissie van het virus door de placenta vindt plaats, maar zeer zelden. In de literatuur zijn slechts enkele gevallen gepubliceerd die de relatie beschrijven tussen een intra-uteriene infectie met het EBV en een variëteit aan congenitale afwijkingen. Een primaire infectie tijdens de zwangerschap is LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziekten 5
geen reden voor abortus. Pasgeborenen vertonen geen reactie op het virus of maken de infectie subklinisch door. 9.4 Profylaxe Geen. 9.5 Wering van werk, school of kinderdagverblijf Wering is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol. Werkhervatting kan plaatsvinden na klinisch herstel. Vanwege het risico op een miltruptuur dienen zware en mechanisch belastende taken, contactsporten en vibratiebelasting vermeden te worden gedurende 2 maanden na het begin van de ziekte. 10. Overige activiteiten 10.1 Meldingsplicht Indien de ziekte (waarschijnlijk) is opgelopen tijdens de beroepsuitoefening moet de casus door een geregistreerde bedrijfsarts worden gemeld bij het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB), www.beroepsziekten.nl. Epstein-barrvirus valt in risicoklasse 2 van de biologische agentia. 10.2 Inschakelen van andere instanties Niet noodzakelijk. 10.3 Andere protocollen en richtlijnen Niet aanwezig. 10.4 Landelijk beschikbaar voorlichtings- en informatiemateriaal Informatie over infectieziekten in de werkomgeving is te vinden via www.kiza.nl 10.5 Literatuur Broek PJ van den, Koten JW. Handboek Arbeid en Belastbaarheid, Infectieziekten, Bohn Stafleu Van Loghum, 2000. Cohen J., Epstein-Barr virus infection. Review. The New England Journal of Medicine 2000;481-492. Freij B.J., Sever J.L.,Herpesvirus infections in pregnancy. Clinics in perinatology, 1974; 203-31. Nalesnik M, e.a. Posttransplant lymphoproliferative disorders in small bowel allograft recipients. Transplant Proc. 2000 Sep; 32(6):1213. Schuster V., e.a., Konnatale Epstein-Barr-Virus-Infektion. Monatsschrift für Kinderheilkunde 1993;141:401-4. Stagno S., Whitley R.J., Herpesvirus infections of pregnancy. The New England Journal of Medicine, 1985 nov;1270-4. Weber J., Epstein-Barr Virus Infection in Children. Monatsschrift für Kinderheilkunde 1986;134:60-6. White PD e.a. The validity and reliability of the fatigue syndrome that follows glandular fever. Psychol Med. 1995 Sep;25(5):917-24. LCI Januari 2004 Dit symbool markeert de alinea s met arbeidsrelevante informatie over infectieziekten. 6 LCI/Gr januari 2004 (laatst gewijzigd december 2011)