Lareb Intensive Monitoring boekt succes Systematischer inzicht in bijwerkingen door Linda Härmark, Eugène van Puijenbroek, Han de Gier en Kees van Grootheest - 22-02-2013 Afwachten tot bijwerkingen worden gemeld, past niet meer in de huidige opvattingen van farmacovigilantie. Lareb Intensive monitoring bewaakt bepaalde geneesmiddelen tijdens een bepaalde tijdsperiode, zodat bijwerkingen systematisch in kaart kunnen worden gebracht. Lareb Intensive Monitoring (LIM), dat is gestart in 2006, is een webbased systeem voor intensive monitoring (zie kader), waarin zowel de apotheker als de patiënt een belangrijke rol speelt. Patiënten die een geneesmiddel gaan gebruiken dat met de LIM-methode wordt gevolgd, worden in de openbare apotheek geïdentificeerd op basis van het eerste-uitgiftesignaal. De patiënt ontvangt in de apotheek informatie over de LIM-studie en wordt gevraagd of hij of zij wil meedoen. Na online registratie ontvangt de patiënt op diverse tijdstippen een vragenlijst per e-mail. In de vragenlijsten worden gevraagd naar persoonsgegevens, geneesmiddelgebruik en eventuele bijwerkingen. De informatie wordt vervolgens bij Lareb geanalyseerd, met het doel het bijwerkingenprofiel en het beloop van bijwerkingen van bepaalde geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk beter in kaart te brengen [1]. Twee pioniers De eerste geneesmiddelen die met de LIMmethode gevolgd zijn, waren pregabaline en duloxetine. Pregabaline wordt gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn, epilepsie en gegeneraliseerde angststoornis [2]. Duloxetine is geïndiceerd bij depressie, neuropathische pijn als gevolg van diabetes en gegeneraliseerde
angststoornis [3]. In de pregabalinestudie deden 1373 patiënten mee, onder wie 796 (58,0%) vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 54,5 jaar (standaarddeviatie 13, spreiding 11-89 jaar). De meerderheid van de patiënten (85,6%) gebruikte het middel ter behandeling van neuropathische pijn. De vijf meest gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, slaperigheid, dronken gevoel, vermoeidheid en gewichtstoename. In dit onderzoek werden vier signalen, ofwel potentieel nieuwe bijwerkingen, geïdentificeerd, namelijk hoofdpijn, buikpijn, een wisselwerking met bloedsuikerverlagende middelen en zelfmoordgedachten [1]. In de pregabalinestudie hebben de patiënten twee weken, zes weken, drie maanden en zes maanden na start van de behandeling vragenlijsten ingevuld. Doordat de vragenlijsten op meerdere tijdstippen verstuurd werden, was het mogelijk het optreden en het beloop van bijwerkingen in de tijd te volgen. Alle gemelde bijwerkingen overziend, blijft het bijwerkingenprofiel van pregabaline relatief stabiel bij langdurig gebruik. De vijf meest gemelde bijwerkingen treden vooral op in de eerste twee weken. Dit komt goed overeen met de opvatting dat dit waarschijnlijk type-abijwerkingen zijn, dat wil zeggen een direct farmacologisch effect van het geneesmiddel [4]. Van de patiënten die pregabaline staakten vanwege duizeligheid, gaf 66,1% aan dat ze herstellend of hersteld waren; van de patiënten met duizeligheid die doorgingen met het pregabalinegebruik, gaf 46,5% aan dat ze herstellend of hersteld waren. Dit voorbeeld laat zien dat een groot deel van de patiënten herstelt van de duizeligheid, ondanks het voortgezet gebruik van pregabaline; de bijwerking is dus van voorbijgaande aard [5]. Het bijwerkingenprofiel van duloxetine werd onderzocht in een cohort van 398 patiënten, van wie 69,1% vrouw was. De gemiddelde leeftijd was 47,0 jaar (standaarddeviatie 12,3, spreiding 14-82 jaar). Van deze patiënten gebruikte 66,7% duloxetine in verband met depressie, 16,1% tegen neuropathische pijn en 4,3% tegen fibromyalgie. De frequentst gerapporteerde bijwerkingen komen overeen met de bijwerkingen die in de bijsluiter van duloxetine beschreven staan. Vier patiënten (1,3%) meldden een ernstige bijwerking. Drie
signalen van mogelijke nieuwe bijwerkingen werden gevonden en nader geanalyseerd, te weten amenorroe, tintelingen die op elektrische schokken lijken en mictieproblemen [6]. Motivatie Voor een goed functionerend LIM-systeem is actieve deelname van zowel apothekers als patiënten een vereiste. In twee studies onderzochten wij waarom patiënten wel of niet meedoen met LIM. In de eerste studie werden de motieven voor deelname onderzocht in interviews met patiënten die deelnamen aan LIM. Op basis van deze informatie is een vragenlijst ontwikkeld die naar meer dan tweeduizend LIM-deelnemers gestuurd werd. De voornaamste redenen voor deelname aan LIM zijn altruïstisch, namelijk andere patiënten kunnen hierdoor beter behandeld worden (89,4%) en ik wil medewerkers in de gezondheidszorg helpen (84,4%). Ook de rol van de apotheker bleek belangrijk te zijn: 65,8% van de deelnemers deed mee omdat de apotheker dat had gevraagd [7]. In een tweede studie onderzochten wij aan de hand van een schriftelijke vragenlijst waarom patiënten níét meededen met LIM. Als voornaamste reden werd aangegeven dat patiënten geen informatie ontvingen in de apotheek (50,9%); 21,2% kon zich niet herinneren informatie te hebben ontvangen. Van degenen die wel informatie hadden gekregen in de apotheek, gaf ongeveer een kwart aan dat ze niet meededen omdat ze geen toegang hadden tot internet. Verder kwamen geen duidelijke redenen voor non-respons naar voren, behalve dat de meeste patiënten vonden dat deelname weinig directe voordelen opleverde [Härmark e.a., ongepubliceerde waarnemingen]. Bredere toepassing De studies over LIM laten zien dat het systeem een waardevolle toevoeging is aan de huidige methoden die binnen de farmacovigilantie (zie kader) gebruikt worden. In de toekomst zou deze methode breder ingezet kunnen worden. De Europese landen hebben zich ingespannen om de veiligheid van geneesmiddelen te waarborgen, zonder dat dit de registratie van nieuwe geneesmiddelen vertraagt. Een voorbeeld hiervan is conditional approval, ofwel voorwaardelijke toelating van een geneesmiddel. Om de bijwerkingen van een geneesmiddel te kunnen volgen na voorwaardelijke toelating, zou intensive monitoring gebruikt kunnen worden. Dit zou gegevens opleveren over de veiligheid van het geneesmiddel in de dagelijkse praktijk. Als er bijzondere risico s zijn, kunnen de vragenlijsten hieraan worden aangepast om de risico s in kaart te brengen. LIM kan ook gebruikt worden voor het opzetten van registers voor bepaalde medicijnen waarbij een groot risico op ernstige bijwerkingen bestaat. Dan is het belangrijk dat registratieautoriteiten hierover snel informatie ontvangen.
Hiervoor is een register noodzakelijk, zodat elke gebruiker van het geneesmiddel gevolgd kan worden. Deelname aan het register is dan een voorwaarde voor de patiënt om het geneesmiddel te krijgen. Als methode is LIM niet beperkt tot een geneesmiddel als uitgangspunt. Ook een bepaalde populatie (bijvoorbeeld kinderen, ouderen of zwangere vrouwen) kan het uitgangspunt voor de cohort vormen. In deze populaties worden geneesmiddelen vaak off label voorgeschreven, en de veiligheid van het geneesmiddel kan in deze populaties anders zijn dan wanneer het geneesmiddel gebruikt wordt volgens indicatie. Omdat informatie over geneesmiddelgebruik en bijwerkingen in deze groepen schaars is, kan LIM een manier zijn om meer informatie te verkrijgen. Voor dit type onderzoek is het doel om zowel het geneesmiddelgebruik (type geneesmiddel, dosering, indicatie) als de bijwerkingen in een bepaalde groep in kaart te brengen. Bijwerkingen actief in kaart brengen De wetenschap die zich bezighoudt met bijwerkingen, wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Farmacovigilantie is door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerd als de wetenschap en de activiteiten met betrekking tot de opsporing, beoordeling, kennis en preventie van bijwerkingen of andere mogelijke aan geneesmiddelen gerelateerde problemen [8]. In Nederland verzamelt het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb sinds 1995 meldingen van bijwerkingen, afkomstig van apothekers, artsen en patiënten. Het verzamelen van meldingen van bijwerkingen, ook bekend als het spontaneous reporting system (SRS), is sinds de jaren zestig de meest gebruikte methode om informatie over bijwerkingen te vergaren. Het doel van het systeem is het tijdig signaleren van mogelijke nieuwe, zeldzame en ernstige bijwerkingen. Om een inschatting van de daadwerkelijke incidentie van een bijwerking te maken of het beloop van de bijwerkingen in kaart te brengen, zijn aanvullende methoden nodig. Naast een SRS is er behoefte aan meer structurele informatieverzameling over de veiligheid van geneesmiddelen. Een manier om actief informatie over bijwerkingen te verzamelen, is intensive monitoring. Intensive monitoring is een observationele cohortstudie, die zich onderscheidt van SRS doordat alleen bepaalde geneesmiddelen tijdens een bepaalde tijdsperiode bewaakt worden, waarbij in die periode actief naar het optreden van bijwerkingen wordt gevraagd en zowel gebruikerskarakteristieken als geneesmiddelgebruik in kaart gebracht kunnen worden [9, 10].
LIM-systeem bevordert therapietrouw Bijwerkingen kunnen leiden tot een verminderde therapietrouw. Met het LIMsysteem is het mogelijk meer informatie over bijwerkingen te verzamelen. De verwachting is dat deze informatie kan helpen de therapietrouw van patiënten te verhogen op het moment dat zij last hebben van bijwerkingen. De apotheker is de geneesmiddelenexpert. Door een actieve deelname aan LIM levert de apotheker een belangrijke bijdrage aan de geneesmiddelenbewaking. De informatie die door LIM verzameld wordt, kan vervolgens door de apotheker goed gebruikt worden bij het begeleiden van patiënten die bijwerkingen ervaren, waardoor een praktische invulling aan de farmaceutische patiëntenzorg gegeven wordt. Dit artikel is gebaseerd op het proefschrift Web-based intensive monitoring, a patient based pharmacovigilance tool, waarop L.V.D. Härmark op 4 juni 2012 promoveerde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Prof. dr. A.C. van Grootheest en prof. dr. J.J. de Gier waren haar promotors, dr. E.P. van Puijenbroek was copromotor. LVDH, ACvG en EvP zijn werkzaam bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. LVDH, ACvG en JJdG zijn verbonden aan de Rijksuniversiteit Groningen, afdeling Farmacotherapie en Farmaceutische Patiëntenzorg. Literatuur 1 Härmark L, van Puijenbroek E, Straus S, van Grootheest K. Intensive monitoring of pregabalin: results from an observational, web-based, prospective cohort study in the Netherlands using patients as a source of information. Drug Saf. 2011 mrt 1;34(3):221-31. 2 Summary of product characteristics Lyrica. Sandwich: Pfizer; 2009. www.emea.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Product_Information/human/000546/WC500046602.pdf. Geraadpleegd 2009 aug 13. 3 Summary of product characteristics Cymbalta. Houten: Eli Lilly Nederland; 2009. www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Product_Information/human/000572/WC500036781.pdf. Geraadpleegd 2011 jan 23. 4 Meyboom RH, Lindquist M, Egberts AC. An ABC of drug-related problems. Drug Saf. 2000 jun;22(6):415-23. 5 Härmark L, van Puijenbroek E, van Grootheest K. Longitudinal monitoring of the safety of drugs by using a web-based system: the case of pregabalin. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 jun;20(6):591-7. 6 Härmark L, van Puijenbroek E, van Grootheest K. Intensive monitoring of duloxetine: results of a web-based intensive monitoring study. Eur J Clin Pharmacol. 2013
feb;69(2):209-15. 7 Härmark L, Lie-Kwie M, Berm L, de Gier H, van Grootheest K. Patients motives for participating in active post-marketing surveillance. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 jan;22(1):70-6. 8 The importance of pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products. Genève: World Health Organization; 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4893e/s4893e.pdf. Geraadpleegd 2012 jan 20. 9 Shakir SAW. PEM in the UK.In: Mann R, Andrews E, red. Pharmacovigilance. 2e ed. Chichester: John Wiley & Sons; 2007. p. 307-16. 10 Harrison-Woolrych M, Coulter DM. PEM in New Zealand.In: Mann R, Andrews E, red. Pharmacovigilance. 2e ed. Chichester: John Wiley & Sons; 2007. p. 317-32. U kunt hieronder een reactie plaatsen van maximaal 300 woorden. Deze moet voldoen aan de richtlijnen, zie disclaimer. Indien u bent ingelogd met gast@pw.nl dan graag uw naam onderaan uw reacties vermelden. Wij plaatsen geen anonieme reacties. De redactie modereert uw reactie.