Antistolling: wanneer, hoe en waarom (niet) overbruggen?

Antistolling: wanneer, hoe en waarom (niet) overbruggen? The when, how and why (not) of bridging anticoagulation drs. M. Piersma-Wichers 1 en dr. K. Meijer 2 Samenvatting Als rondom een ingreep de antistolling met vitamine-kantagonisten tijdelijk moet worden gestopt, kan ervoor worden gekozen deze langer werkende middelen tijdelijk te vervangen door een korter werkende laagmoleculairgewichtheparine (LMWH). Hiermee wordt de periode zonder antistolling zo kort mogelijk gehouden. Deze overbruggingsbehandeling wordt in de klinische praktijk veel toegepast, hoewel de wetenschappelijke onderbouwing beperkt is. De komende jaren zullen de eerste gegevens over effectiviteit uit grote gerandomiseerde onderzoeken beschikbaar komen. Het is wel duidelijk dat overbrugging een verhoogd bloedingsrisico met zich meebrengt. De bestaande richtlijnen voor overbrugging zijn helder en consistent voor patiënten met een hoog of laag tromboserisico. Voor patiënten met een intermediair risico wordt een geïndividualiseerd beleid geadviseerd, in de praktijk wordt meestal wel gekozen voor overbrugging. Aspirine kan meestal worden doorgegeven rondom een ingreep, bijkomende clopidogrel/prasugrel/ticagrelor moet dan wel worden gestopt. Bij hoogrisicopatiënten op dubbele trombocytenaggregatieremming kan clopidogrel/ prasugrel/ticagrelor tijdelijk worden vervangen door een GPIIbIIIa-remmer. Er zijn weinig gegevens over deze nieuwe strategie; richtlijnen geven nog geen eenduidig advies. De nieuwe, of directe, orale anticoagulantia hebben een korte halfwaardetijd, waardoor overbrugging met LMWH niet zinvol is. Wij pleiten voor bewustwording van het bloedingsrisico van overbrugging en het maken van regionale/lokale afspraken over met name patiënten met een intermediair tromboserisico. We sluiten af met adviezen voor de uitvoering van overbrugging. (Ned Tijdschr Hematol 2014;11:318-24) Summary If vitamin K antagonist treatment needs to be interrupted perioperatively, these longer-acting agents can be replaced by shorter-acting low moleculair weight heparins (LMWH). This strategy aims to shorten the interval without anticoagulation. Bridging with LMWH is frequently used in medical practice, although evidence is scarce. The first data on efficacy from large randomized trials are expected in the next years. It is clear however, that bridging is associated with an increased risk of bleeding. Existing guidelines for perioperative bridging are clear and consistent for patients with either a high or low risk of thrombosis. For patients with intermediate risk, an individualized approach is advised. In practice, bridging is used for most of these patients. Aspirin can most often be continued perioperatively, but concomitant clopidogrel/prasugrel/ticagrelor must be interrupted. In high risk patients who are on double antiplatelet therapy, clopidogrel/prasugrel/ticagrelor can be temporarily replaced by a GPIIbIIIa inhibitor. Few data are available for this emerging practice; guidelines are not consistent. The new, or direct, oral anticoagulants have short half lives, therefore bridging with LMWH is not useful. We advocate awareness of the bleeding risk of bridging. A local or regional protocol for bridging is necessary, especially for those patients with intermediate risk for whom no clear national guidelines exist. Our final paragraph gives practical advice on bridging. 1 internist, directeur Trombosedienst Groningen, 2 internist-hematoloog, sectie Stolling, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen. Correspondentie graag richten aan mw. dr. K. Meijer, internist-hematoloog, sectie Stolling, afdeling Hematologie, HPC AA24, Universitair Medisch Centrum Groningen, Hanzeplein 1, 913 GZ Groningen, tel.: 050 361 02 25, e-mailadres: k.meijer@umcg.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: antistolling, NOAC s, overbrugging, perioperatief, trombocytenaggregatieremmers, vitamine-k-antagonisten Keywords: anticoagulation, antiplatelet agents, bridging, NOACs, perioperative, vitamin K antagonists 318

Inleiding Met overbruggingstherapie in de antistolling wordt bedoeld dat een langwerkend middel tijdelijk wordt vervangen door een kortwerkend middel, zodat de periode waarin rondom een ingreep helemaal geen antistolling wordt gegeven zo kort mogelijk is. Er blijft altijd een periode zonder antistolling over: het kortwerkende middel moet immers voor de operatie ook worden gestopt om bloedingsproblemen te voorkomen. Het meest gebruikelijke scenario van overbrugging is de patiënt die langdurig vitamine-k-antagonisten gebruikt en rondom een operatie wordt overgezet op laagmoleculairgewichtheparine (LMWH). Wanneer overbruggen? Antistollingsbehandeling is geïnformeerd schipperen tussen enerzijds voorkómen van trombose en anderzijds beperken van het risico op bloedingen. Dat geldt des te meer als een patiënt die chronisch antistolling gebruikt moet worden geopereerd of een andere interventie moet ondergaan. De eerste vraag is altijd of het nodig is de antistollingsbehandeling te onderbreken. Steeds vaker is dat niet het geval. Er is de afgelopen jaren consensus ontstaan dat monotherapie met aspirine tijdens de meeste ingrepen kan worden doorgegeven. 1 Het bloedingsrisico is weliswaar iets verhoogd, maar het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis als gevolg van stoppen is meestal groter. 2 Voor een groeiend aantal ingrepen wordt het ook niet meer nodig gevonden vitamine-k-antagonisten (VKA) te stoppen. Het gaat dan bijvoorbeeld om diagnostische gastro- of colonscopieën en beperkte tandheelkundige ingrepen (zie Tabel 1). Voor de meeste tandheelkundige ingrepen uitgevoerd door de tandarts of mondhygiënist en eenvoudige ingrepen uitgevoerd door de kaakchirurg is het niet noodzakelijk de behandeling met VKA te onderbreken. 3 Wel moet aan een aantal randvoorwaarden worden voldaan. De INR moet kort voor de ingreep worden gecontroleerd en lager zijn dan 3,5. Na de ingreep moet lokaal worden gespoeld met 5% tranexaminezuur. Uitvoering van het ACTA-protocol vereist goede ketenafspraken tussen de tandarts of kaakchirurg, de apotheker en de trombosedienst, zoals in de LSKA 2012 is beschreven. 4 Bij veel voorkomende ingrepen in de huisartsenpraktijk is het evenmin nodig de antistolling met VKA te onderbreken. Het betreft kleine dermatologische excisies en iedere ingreep waarbij goede lokaal-hemostatische maatregelen mogelijk zijn. Ook tijdens een diagnostische endoscopie, al dan niet met oppervlakkige biopten, kunnen VKA worden gecontinueerd, waarbij de endoscopist altijd op de hoogte moet worden gebracht van het VKAgebruik. Voor een cataractoperatie hoeven VKA evenmin te worden onderbroken, tenzij retrobulbaire anesthesie wordt toegepast. Voor intramusculaire injecties (geen vaccinaties) geldt een laag bloedingsrisico indien toegepast bij een volwassene met een injectievolume 1 ml bij een recent bekende INR binnen het therapeutische gebied. Intramusculaire vaccinatie wordt beschouwd als een ingreep met een hoog bloedingsrisico, waarbij het antistollingsniveau moet worden aangepast. Indien mogelijk heeft subcutane, eventueel diepe, toediening altijd de voorkeur en kunnen VKA worden gecontinueerd. 5 In het algemeen geldt dat het verstandig is om kort voor een ingreep, ook met een laag bloedingsrisico, de INR te controleren en zo nodig aan te passen analoog aan het ACTA-protocol. Speciale aandacht verdient het gebruik van combinatie(s) van trombocytenaggregatieremmers (TAR) en VKA. In deze situatie is altijd overleg met de voorschrijver en behandelaar noodzakelijk om het antistollingsbeleid rond de ingreep te bepalen. Overbrugging komt dus pas aan de orde als het voor de ingreep nodig is de antistollingsbehandeling te onderbreken. De gebruikelijke vraag is dan of het vanuit het tromboserisico verantwoord is om de antistollingsbehandeling een aantal dagen te stoppen. Je zou kunnen zeggen dat dit nooit verantwoord is: de patiënt heeft immers een goede reden om deze middelen te gebruiken. Een betere manier om de vraag te stellen is: weegt het risico van een paar dagen stoppen op tegen het risico van overbruggen? Hoe groot is het risico op trombose? Er zijn weinig gegevens over het precieze risico van perioperatief onderbreken van antistollingsbehandeling. De meeste richtlijnen classificeren patiënten als hoog, eventueel gemiddeld of laag risico op basis van hun tromboserisico buiten de setting van een ingreep. De meest recente ACCP-richtlijnen bijvoorbeeld, classificeren patiënten met een jaarlijks risico van >10% als hoog, 5-10% als gemiddeld en 5% als laag. 1 Het is verleidelijk om het jaarlijkse risico van bijvoorbeeld 10% simpelweg om te rekenen naar 5/365 x 10% = 0,14%, als de antistolling rondom een ingreep 5 dagen wordt gestopt. Dit getal is echter een forse onderschatting, omdat juist rondom een operatie het risico op trombo-embolie sterk vergroot is. Resultaten uit een grote observationele studie lieten zien dat rondom een ingreep het risico op een CVA bij atriumfibrilleren 1,8% is, versus 0,6% bij patiënten zonder atriumfibrilleren. 6 Of patiënten antistolling gebruikten, 319

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 1. Invasieve ingrepen met een laag bloedingsrisico. 12 Veel voorkomende ingrepen met een laag bloedingsrisico Behandeling door mondhygiënisten Tandheelkundige ingrepen - Extractie van 1-3 tanden of kiezen - Operatieve verstandskiesverwijdering - Parodontale behandelingen - Operatieve wortelkanaalbehandelingen - Abcesincisie - Plaatsen van implantaten Kleine dermatologische excisies Cataractoperatie, indien geen retrobulbaire anesthesie wordt toegepast Iedere ingreep waarbij goede lokaal-hemostatische maatregelen mogelijk zijn al dan niet met overbrugging, was in deze studie niet bekend. Een recent systematisch overzichtsartikel heeft uitkomsten bij.118 patiënten beschreven die wel waren overbrugd en 5.160 patiënten die niet waren overbrugd, en waar mogelijk vergeleken. De totale incidentie tromboembolische gebeurtenissen bij patiënten die werden overbrugd bleek 0,9% te zijn versus 0,6% bij patiënten die niet werden overbrugd. Hieruit zou kunnen worden geconcludeerd dat overbrugging niet helpt bij het voorkómen van trombose. Waarschijnlijker is de alternatieve verklaring dat vooral de patiënten met een hoger tromboserisico overbrugging kregen: op één na alle studies waren niet gerandomiseerd. De meeste studies beschreven alleen een overbrugd cohort, in de rest van de studies werd vergeleken tussen óf continueren van VKA óf stoppen zonder overbrugging. Door deze methodologische beperkingen zijn de onderliggende studies, en dus ook het systematische overzichtsartikel, niet goed geschikt om het effect van overbrugging op het voorkómen van trombose te beoordelen. We moeten dus concluderen dat er geen betrouwbare schatting kan worden gemaakt van het effect van overbrugging. Hoe groot is het risico op bloeding bij overbruggen? Bovenstaand systematisch overzichtsartikel vond dat de kans op een major bleed bij patiënten met overbrugging 4,2% was. Bij patiënten die niet waren overbrugd, was het risico 0,9%. Dit is dus een indicatie van een aanzienlijk risico. Ook hier zijn de gegevens niet uit gerandomiseerde studies, maar als er selectief overbrugging (dus: preferentieel niet overbruggen bij een verhoogd bloedingsrisico) is toegepast, zou dat betekenen dat in werkelijkheid het risicoverschil nog groter is. Het risico op bloedingen hangt natuurlijk af van de aard van de ingreep. Naast grote ingrepen met veel weefselschade, ingrepen in goed doorbloede organen (lever, milt, nier) en ingrepen op plaatsen waar een bloeding veel schade aan kan richten (spinaal, intracranieel en cardiaal) benoemt de ACCP aanleg van darmnaden, urologische ingrepen, pacemakerimplantatie en resectie van colonpoliepen als hoogrisico-ingrepen. 1 Als overbrugging een verhoogd risico op bloeding geeft, dringt zich ook de vraag op wat de winst is ten opzichte van simpelweg perioperatief continueren van de antistolling. Deze vraag werd recentelijk beantwoord bij patiënten die een pacemaker of defibrillator kregen geïmplanteerd: overbrugging met LMWH leidde tot klinisch relevante hematoomvorming bij 16% van de patiënten die werden overbrugd versus slechts 3,5% van de patiënten die hun VKA doorgebruikten. 8 Lopende gerandomiseerde ondrzoeken Er bestaat dus onder de onderzoekers in dit veld behalve zorg over de veiligheid ook twijfel aan de effectiviteit van overbrugging. Om die vragen te beantwoorden lopen op dit moment in Noord-Amerika 2 grote gerandomiseerde studies die LMWH vergelijken met placebo bij patiënten met een mechanische hartklep of hoogrisicoboezemfibrilleren, die een electieve ingreep ondergaan. De BRIDGE-studie (NCT 009644) is gepland te blijven includeren tot 2015. De PERIOP-2-studie (NCT0043296) zou vroeg in 2013 afgerond moeten zijn. Van geen van 320

Tabel 2. Risico op het ontstaan van een arteriële of veneuze trombo-embolie zonder behandeling met een vitamine-k-antagonist. 12 Arteriële trombo-embolie Jaarlijks risico Hoog >10% Geïsoleerd atriumfibrilleren zonder klepgebrek, CHADS 2 :4-6* Geïsoleerd atriumfibrilleren met reumatische hartziekte Atriumfibrilleren met mechanische hartklepprothese of herseninfarct Mechanische mitralisklepprothese Hartklepprothese recentelijk geplaatst (<3 maanden) Hartklepprothese met extra risicofactor Mechanische aortaklepprothese oude generatie Intracardiale trombus Matig 5-10% Geïsoleerd atriumfibrilleren, CHADS 2 :2-3* Mechanische aortaklepprothese, nieuwe generatie, zonder extra risicofactoren Recidiverende TIA/herseninfarct zonder cardiale emboliebron Laag <5% Geïsoleerd atriumfibrilleren, CHADS 2 :0-1* Cerebrovasculaire ziekte zonder recidiverende TIA/herseninfarct *Via de CHADS 2 -score kan het risico op een trombo-embolie worden weergegeven: C=congestive heart failure (1 punt), H=hypertension (1 punt) A=age >5 jaar (1 punt), D=diabetes mellitus (1 punt), S=stroke (CVA/TIA) (2 punten). Klopt dit nog? beide zijn tot nu toe resultaten gepubliceerd. Interessant is dat in de rationale van de PERIOP-2-studie wordt verwezen naar een pilotstudie waarin de effectiviteit van overbrugging met LMWH in een single arm design werd bestudeerd. 9 In deze studie werd bij 3,1% van de patiënten een trombo-embolische complicatie gezien, in 6 van de 8 gevallen nadat vanwege een bloeding de VKA was gestopt of niet was hervat. Als overbrugging tot extra bloedingen leidt en daardoor de herstart van onderhoudsantistolling vertraagt, zou daarmee paradoxaal een verhoogd tromboserisico kunnen ontstaan. Dit is niet louter een theoretische overweging: in de recentelijk gepubliceerde WOEST-studie werd aangetoond dat tripeltherapie van ascal/clopidogrel/vka na het implanteren van een coronaire stent tot meer trombo-embolische complicaties leidt dan dubbeltherapie van clopidogrel/ VKA. 10 Wat zijn de richtlijnen voor overbrugging van vitamine-k-antagonisten? ACCP De meest recente (2012) ACCP-richtlijnen leunen heel sterk op beschikbaar bewijs van goede kwaliteit, dat zoals boven besproken (nog) niet beschikbaar is. Op basis van die insteek komen zij tot de volgende graad 2C (laagst mogelijke bewijsgraad) suggesties: - Wel overbruggen bij mechanische hartkleppen, atriumfibrilleren of veneuze trombose met onbehandeld een risico van >10% per jaar op een trombotische complicatie; - Niet overbruggen bij mechanische hartkleppen, atriumfibrilleren of veneuze trombose met onbehandeld een risico van <5% per jaar op een trombotische complicatie; - Bij tussenliggend risico individueel afwegen. CBO De CBO-richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose (2008) geeft dezelfde adviezen, met als enig verschil dat het advies wél te overbruggen bij hoog risico, een graad 1C krijgt (verwarrend genoeg was in eerdere versies van de ACCP-richtlijnen dat advies ook gegradeerd als 1C). Overigens wordt hier voor veneuze trombose de onderverdeling gemaakt naar aanleiding van niet het jaarlijkse, maar het maandelijkse risico op trombose. Op dit moment wordt gewerkt aan een nieuwe richtlijn Antitrombotisch beleid, die de CBO-richtlijn gaat vervangen. Hierin wordt ook de overbrugging weer opgenomen. 321

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 3. Risico op het ontstaan van een veneuze trombo-embolie (VTE) zonder behandeling met een vitamine-k-antagonist. 12 Veneuze trombo-embolie 1-maandsrisico Hoog >10% Binnen 1-3 maand(en) na VTE VTE met trombofilie Recidiverende idiopathische VTE Matig 2-10% VTE 3-6 maanden geleden Laag <2% VTE langer dan 6 maanden geleden De kunst van het doseren De Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT) heeft richtlijnen geformuleerd voor de antistollingsbehandeling met VKA in Nederland, De kunst van het doseren. Hierin is ook het overbruggingsbeleid opgenomen. Van ACCP en CBO is de onderverdeling in hoog, matig en laag risico op trombose bij atriumfibrilleren en mechanische klepprothesen overgenomen (zie Tabel 2 voor atriumfibrilleren en mechanische klepprothesen en Tabel 3 voor veneuze trombose). Bij een hoog risico op trombose wordt overbrugd met een therapeutische dosering LMWH, bij een matig risico met een profylactische of therapeutische dosering en bij een laag risico zo nodig een profylactische dosering. Op het eerste gezicht lijkt dit een agressiever beleid dan door ACCP en CBO worden voorgestaan. Voor het matige risico is dat ook zo: daar is geen ruimte voor het achterwege laten van overbrugging. De FNT benoemt echter ook de profylactische dosering LMWH alleen na de ingreep als overbrugging. In andere settings wordt die dosering gezien als reguliere veneuze tromboseprofylaxe, die vanzelfsprekend ook moet worden gegeven als de onderhouds-antistollingsbehandeling rondom de ingreep is onderbroken. Samenvattend zijn de richtlijnen min of meer gelijkluidend. Patiënten met een hoog tromboserisico krijgen in principe overbrugging, patiënten met een laag tromboserisico niet. De grote beperking van alle 3 de richtlijnen is dat er geen uitspraak wordt gedaan over het matige risico. In de dagelijkse praktijk is het niet hanteerbaar om telkens een individuele afweging te maken en zullen er dus lokale afspraken moeten worden gemaakt. Dit laat onverlet dat er bij ieder tromboserisico sprake kan zijn van een dermate verhoogd bloedingsrisico (van patiënt of ingreep), dat toch moet worden afgezien van overbrugging. Lokale protocollen Er zijn geen gegevens bekend over hoe in Nederland overbrugging wordt uitgevoerd. Onze indruk uit de klinische praktijk is dat er relatief laagdrempelig voor overbrugging wordt gekozen. Ten dele valt dat binnen de richtlijnen: voor de meeste patiënten met een matige risicoclassificatie wordt ervoor gekozen wel te overbruggen. Daarnaast lijkt er soms vanuit te worden gegaan dat iedere patiënt die een goede indicatie heeft voor antistolling, ook een indicatie heeft voor overbrugging. Dat gaat voorbij aan het veel grotere bloedingsrisico dat overbrugging heeft ten opzichte van onderhouds-antistollingsbehandeling. Het overbruggingsbeleid VKA van het UMC Groningen is in te zien op www.hematologiegroningen.nl, onder Trombose en hemostase. Wij hebben gekozen voor: - Geen overbrugging bij patiënten met een intermediair risico; - Actieve rol voor de trombosedienst voor het beleid in de thuissituatie. Overbrugging van trombocytenaggregatieremmers Ook voor patiënten op trombocytenaggregatieremmers (TAR) geldt dat het risico op trombotische gebeurtenissen juist rond ingrepen sterk vergroot is. Overbrugging van TAR is alleen aan de orde bij patiënten die in de eerste tijd na implantatie van coronaire stents dubbeltherapie aspirine/clopidogrel krijgen. In eigenlijk alle andere gevallen wordt clopidogrel (of één van de nieuwe middelen zoals prasugrel of ticagrelor) rondom ingrepen onderbroken en wordt aspirine gecontinueerd. Er is brede consensus dat electieve ingrepen moeten worden uitgesteld tot 6 weken na implantatie van een bare metal stent (BMS) of 6 maanden na een drug 322

eluting stent (DES). Onderbreking van de behandeling in die periode wordt als onacceptabel gezien vanwege een geschat risico van 8-10% op een trombotische complicatie. 13 Dan is er dus de keuze tussen continueren van de dubbele TAR of overbrugging. Er zijn geen onderzoeksresultaten beschikbaar waarop deze keuze kan worden gebaseerd. Een recent systematisch overzichtsartikel liet zien dat 6 uit 11 richtlijnen adviseren zo mogelijk (dat wil zeggen als de ingreep het toelaat) de dubbele TAR door te geven. 14 Drie richtlijnen noemen de mogelijkheid van heparine-overbrugging, 2 die van GPIIbIIIaremmers en 1 adviseert tegen overbrugging. Er worden wisselende uitkomsten met GPIIbIIa-remmers in deze setting gerapporteerd. In een retrospectief cohort van 19 patiënten die werden overbrugd met eptifibatide werden geen stenttromboses, myocardinfarcten of overlijdens gezien. Er trad wel een majeure bloeding op bij /19 patiënten (/13 cardiale chirurgie, 0/6 niet-cardiale chirurgie). 14 In een prospectieve studie waarin 30 patiënten werden overbrugd met tirofiban, werd 1 majeure bloeding gezien (0/8 cardiale chirurgie, 1/22 niet-cardiale chirurgie). 15 Overbrugging met een GPIIbIIIa-remmer lijkt op dit moment een redelijke keuze voor centra die ervaring hebben met deze middelen als ingrepen absoluut niet kunnen worden uitgesteld tot 6 weken (BMS) of 6 maanden (DES) na implantatie. Overbrugging van nieuwe, of directe, orale anticoagulantia? De nieuwe, of directe, orale anticoagulatia (NOAC s of DOAC s: apixaban, dabigatran en rivaroxaban) werken snel en hebben een relatief korte halfwaardetijd. Hiermee lijken ze erg op LMWH en is het om farmacologische redenen niet rationeel om ze ter overbrugging tijdelijk te vervangen door LMWH. Er zijn wel buitenlandse protocollen in omloop waar overbrugging met LMWH wordt aanbevolen bij patiënten die extra kwetsbaar zijn voor bloedingscomplicaties van NOAC s. 16 Helaas lijken de NOAC s ook in dit opzicht veel op LMWH s: patiënten met gevorderde leeftijd of verminderde nierfunctie zullen LMWH s ook verminderd klaren en daarmee ook een verhoogd bloedingsrisico hebben. Overbrugging van NOAC s lijkt dus in de meeste gevallen niet verstandig. Dit wordt ook geadviseerd in de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. 1 Als patiënten postoperatief niet dezelfde dag NOAC herstarten, hebben ze natuurlijk wel een indicatie voor veneuze tromboseprofylaxe in de vorm van een lage dosis LMWH. Adviezen voor uitvoering De trombosedienst kan een faciliterende rol spelen bij de uitvoering van een overbruggingsbehandeling met LMWH. 5 Daartoe moeten duidelijke transmurale ketenafspraken worden gemaakt. Indien reeds bekend of op basis van overleg door de doseerartsen met de behandelaars en volgens protocol een indicatie voor overbrugging bestaat, formuleert de doseerarts op grond van het gewicht en zo mogelijk de nierfunctie van de patiënt het behandeladvies rond de ingreep. Naast het aantal stopdagen coumarine vóór en de startdosering ná de ingreep, wordt de dosering LMWH, bij voorkeur tweemaal daags, in IE (internationale eenheden) of milligrammen voor en na de ingreep weergegeven. Dankzij de voorspelbare daling van de INR na staken van acenocoumarol kan LMWH zonder INR-bepaling worden voorgeschreven. Bij gebruik van het langwerkende fenprocoumon wordt doorgaans na een aantal stopdagen de INR gecontroleerd en alleen na daling van de INR <2 LMWH geadviseerd. Essentieel is duidelijkheid over het tijdstip waarop de laatste toediening voorafgaand aan de ingreep moet zijn. Aan de patiënt wordt de voorgenomen overbrugging uitgelegd en gevraagd of hij/zij de injecties zelf kan toedienen. Het schematisch behandelplan wordt vervolgens aan de huisarts, degene die de ingreep doet, de anesthesist, de voorschrijver van antistolling en de patiënt zelf gestuurd. De huisarts wordt verzocht LMWH voor te schrijven en zo nodig te organiseren dat LMWH wordt toegediend. Op het formulier staat expliciet vermeld dat bij de voorgestelde doseringen wordt uitgegaan van een normale nierfunctie. Bij een bekende gestoorde nierfunctie en op grond daarvan aangepaste dosering LMWH wordt deze vermelding aangepast. Postoperatief bepaalt de behandelaar op grond van het te verwachten (na)bloedingsrisico wanneer de antistolling kan worden hervat en wordt, indien nodig, van het schema van de trombosedienst afgeweken. Indien de behandeling met LMWH na ontslag in de thuissituatie nog niet is gestaakt, bewaakt de trombosedienst de duur van de LMWHtoediening. Conclusie Overbrugging van VKA met LMWH rondom ingrepen wordt in de praktijk veel toegepast. De wetenschappelijke basis is beperkt, maar binnenkort zullen resultaten uit grote gerandomiseerde studies bekend worden. Tot die tijd kunnen de bestaande richtlijnen worden gevolgd, met een kritisch oog voor de balans tussen trombose- en bloedingsrisico. 323

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Aanwijzingen voor de praktijk 1. Perioperatieve overbrugging van vitamine-k-antagonisten (VKA) met laagmoleculairgewichtheparine geeft een verhoogd risico op bloedingen. 2. Voor perioperatieve overbrugging van hoog- en laagrisicopatiënten op VKA moeten de bestaande richtlijnen worden gevolgd. 3. Voor overbrugging van patiënten met een intermediair risico geven de richtlijnen onvoldoende sturing: een lokaal protocol helpt om consistente individuele afwegingen te maken. 4. Overbrugging van trombocytenaggregatieremmers met GPIIbIIIa-remmers kan in hoogrisicosituaties worden gebruikt; de baten en risico s zijn nog niet goed uitgekristalliseerd. 5. Nieuwe orale anticoagulatia (NOAC s) moeten niet worden overbrugd. Referenties 1. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:326-50. 2. Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, et al. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention - cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation - review and meta-analysis. J Intern Med 2005;25:399-414. 3. Van Diermen DE. Amsterdam: Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam, 2012. 4. LSKA 2012: Landelijke Stuurgroep Keten Antistollingsbehandeling. Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling, 2012. 5. Horikx A, Labots-Vogelesang SM, Delemarre J, et al. Antistolling. Utrecht: Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak, 2010. 6. Kaatz S, Douketis JD, Zhou H, et al. Risk of stroke after surgery in patients with and without chronic atrial fibrillation. J Thromb Haemost 2010;8:884-90.. Siegal D, Yudin J, Kaatz S, et al, Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation 2012;126:1630-9. 8. Birnie DH, Healey JS, Wells GA, et al. Pacemaker or defibrillator surgery without interruption of anticoagulation. N Engl J Med 2013;368:2084-93. 9. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M, et al. Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin. Circulation 2004;110:1658-63. 10. DeWilde WJ, Oirbans T, Verheugt FT, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial. Lancet 2013; 381:110-15. 11. Büller HR, Crijns HJ, Huisman MV, et al. CBO-richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2008. 12. Ten Cate-Hoek AJ, Van Dolder BD, Kroon C, et al. De kunst van het doseren. Voorschoten: Federatie van Nederlandse Trombosediensten, 3e versie, 2014. 13. Darvish-Kazem S, Gandhi M, Marcucci M, et al. Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with a coronary stent who need non-cardiac surgery: a systematic review of clinical practice guidelines. Chest 2013;144:1848-56. 14. MorrisonTB, Horst BM, Brown MJ, et al. Bridging with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors for periprocedural management of antiplatelet therapy in patients with drug eluting stents. Catheter Cardiovasc Interv 2012;9:55-82. 15. Savonitto S, D Urbano M, Caracciolo M, et al. Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of bridging antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth 2010;104:285-91. 16. Ferrandis R, Castillo J, De Andrés J, et al. The perioperative management of new direct oral anticoagulants: a question without answers. Thromb Haemost 2013;110:515-22. 1. Werkgroep NOAC s van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen, 2012. Ontvangen 14 januari 2014, geaccepteerd 2 juli 2014. 324