Behandeling reumatoïde artritis Drs. P. Adhien apotheker/epidemioloog 8 februari 2016 Timm, Timm & Timm
Docent Prem Adhien Apotheker Voorzitter SIG Diabetes NDF Hogeschool Rotterdam: docent diabetesverpleegkundigen Universiteit Utrecht: docent Farmaceutische Wetenschappen 2
Leerdoelen Reumatoïde artritis: symptomen, definitie pathofysiologie diagnose (m.n. ACPA) Farmacotherapie van RA NSAID s methotrexaat (+ foliumzuur) andere DMARD s (o.a. sulfasalazine, leflunomide) biologicals: etanercept, adalimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab.
Begintoets 1. RA komt vaker voor bij vrouwen tussen de 30 en 50 jaar, na de menopauze is de prevalentie gelijk bij beide seksen. O juist O Onjuist 2. Het bepalen van IgG-Rf levert winst op voor de serologische diagnostiek van RA. O juist O Onjuist
Begintoets 3. Positief resultaat voor zowel reumafactor als anti-ccp is zeer specifiek voor RA. O juist O Onjuist 4. De afwezigheid van anti-ccp antistoffen definieert een subpopulatie van RA patiënten die meer radiologische gewrichtsschade ontwikkelen. O juist O Onjuist
Begintoets 5. De titer van antistoffen tegen CCP is, zoals bij IgM-Rf titer geassocieerd met ziekteactiviteit. O juist O Onjuist 6. De aanwezigheid van antistoffen tegen CCP is een sterke risicofactor voor het ontstaan van gewrichtserosies bij RA. O juist O Onjuist
Begintoets 7. RA kenmerkt zich door een chronische ontsteking van gewrichten, waarbij autoantistoffen aanwezig zijn, gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA). O juist O Onjuist 8. RA is geassocieerd met cardiovasculaire complicaties en osteoporose. O juist O Onjuist
Begintoets 9. Bij patiënten met reumatoïde artritis blijkt hydroxychloroquine een ongunstig lipidenprofiel te verbeteren. O juist O Onjuist 10. Bij patiënten met reumatoïde artritis vermindert foliumzuur de bijwerkingen van methotrexaat, vooral de hepatotoxiciteit, zonder de antireumatische werking van methotrexaat aan te tasten. O juist O Onjuist
Casus Mevrouw (65) de Jong komt bij de apotheek voor het eerst Methotrexaat 7,5 mg injectie ophalen. De apothekersassistente overlaadt de vrouw met informatie: ze vertelt dat het een zeer giftig middel is, waarbij het heel erg belangrijk is dat ze het maar een keer per week mag injecteren. Ze vertelt dat het middel de ontsteking remt, maar helaas heeft het ook veel nare bijwerkingen zoals ontstekingen en zweren in de mond, misselijkheid en diarree. De assistente vraagt haar of ze ook een recept voor foliumzuur heeft meegekregen.
Casus Na het bezoek aan de apotheek is mevrouw de Jong angstig geworden voor het middel en besluit zelf op internet te gaan zoeken naar informatie over geneesmiddelen. Diclofenac herkent ze tijdens haar zoektocht omdat ze dat in het verleden al vaker heeft geprobeerd. Op een gegeven moment werkte dat niet meer voldoende en had ze zo n last van haar maag dat de arts haar op een ander middel (Methotrexaat) besloot over te zetten.
Casus Na wat speurwerk op internet komt ze uit bij een middel dat haar beter in de oren klinkt: een biologische DMARD Enbrel (etanercept). Ze leest reacties van andere patiënten op internet en die zijn er positief over. Ze besluit haar arts met haar bevindingen te confronteren.
Risicofactoren Familiair Geslacht: RA komt vaker voor bij vrouwen tussen de 30 en 50 jaar, na de menopauze is de prevalentie gelijk bij beide seksen Er is een verband gezien tussen RA en HLA-DR 4/Beta1 genotype (in relatie tot anti-ccp antilichamen, zie pathofysiologie en diagnostiek) Roken
Diagnostiek Diagnostische waarde van anti-ccp2 Prognostische waarde van anti-ccp2 Reumafactoren(Rf) Anti-citrullinated protein/peptide antibodies (ACPA)
Diagnostische waarde van anti-ccp2 Anti-CCP antistoffen kunnen in een vroeg stadium aantoonbaar zijn zelfs wanneer klinische kenmerken van RA nog niet duidelijk zijn, maar een echt betrouwbare vroegdiagnostiek is niet mogelijk met deze test, aangezien een negatief resultaat de diagnose niet uitsluit. Positief resultaat voor zowel reumafactor als anti-ccp is zeer specifiek voor RA.
Prognostische waarde van anti-ccp2 De aanwezigheid van anti-ccp antistoffen definieert een subpopulatie van RA patiënten die meer radiologische gewrichtsschade ontwikkelen. Medische beeldvorming blijft echter noodzakelijk aangezien deze antistoffen de outcome voor een bepaalde patiënt niet kunnen voorspellen. Of anti-ccp positieve RA patiënten nu agressiever behandeld moeten worden is nog een punt van discussie.
Reumafactoren (Rf) Bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) zijn in een groot aantal gevallen zogenaamde reumafactoren (Rf) aantoonbaar. Dit zijn antistoffen die gericht zijn tegen IgG. De in het serum van deze patiënten voorkomende reumafactoren zijn voornamelijk van de IgM-klasse. Reumafactoren van de IgG-en IgA-klasse kunnen soms ook voorkomen.
Reumafactoren Bij uitgebreid onderzoek van serum van een grote groep patiënten met RA is gebleken dat indien IgG-Rf aantoonbaar waren, dit bijna altijd gepaard ging met de aanwezigheid van IgM-Rf. Slechts zeer sporadisch werden IgG-Rf of IgA-RF gevonden bij afwezigheid van IgM-Rf. Tevens bleek de frequentie van voorkomen van IgG-Rf bij patiënten met RA gelijk te zijn aan de frequentie die gevonden werd in een groep gezonde personen. Uit dit onderzoek is duidelijk naar voren gekomen dat het bepalen van IgG-Rf geen winst oplevert voor de serologische diagnostiek van RA.
Reumafactoren Rf kunnen ook worden gevonden bij andere autoimmuunziekten, bij sub-acute bacteriële endocarditis en infecties als lepra, tuberculose.
ACPA Al in de jaren zestig van de vorige eeuw zijn enkele RAspecifieke antistoffen ontdekt, gebaseerd op deze kennis is een ELISA ontwikkeld met synthetische gecitrullineerde peptiden ( cyclic citrullinated peptide, CCP) als antigeen. Antistoffen tegen CCP hebben een hoge specificiteit voor RA en worden al in een zeer vroege fase van de ziekte gevonden. Ze kunnen al jaren voor het klinisch manifest worden van de ziekte aanwezig zijn. De aanwezigheid van antistoffen tegen CCP is een sterke risicofactor voor het ontstaan van gewrichtserosies bij RA. In tegenstelling tot de IgM-Rf titer is de titer van antistoffen tegen CCP niet geassocieerd met ziekteactiviteit.
ACPA Inmiddels is gebleken dat RA-patiënten antistoffen kunnen hebben tegen verschillende gecitrullineerde eiwitten en peptides. De verzamelnaam van deze antistoffen is anti-citrullinated protein/peptide antibodies (ACPA). Antistoffen zijn beschreven tegen gecitrullineerd filaggrine, fibrine, vimentine en alpha-enolase. Hoewel deze eiwitten worden beschreven als mogelijke fysiologische targets voor de anti-citrulline antistoffen is de diagnostische en prognostische waarde ervan niet beter dan van de antistoffen gedetecteerd met de synthetische peptiden en is de bepaling van deze antistoffen vooralsnog alleen interessant voor onderzoeksvraagstellingen.
Diagnostiek IgM-Rf worden in een ELISA bepaald en uitgedrukt Internationale Eenheden/ml (IE/ml). De IgM-Rf test is positief vanaf 25 IE/ml. Bij deze afkapwaarde is de specificiteit 95% en de sensitiviteit voor RA 62% (bepaald in vroege artritis). Antistoffen tegen CCP worden bepaald met een EIA en uitgedrukt in (arbitraire) eenheden/ml (E/ml). Antistoffen tegen CCP zijn positief vanaf 10 E/ml. Bij deze afkapwaarde is de specificiteit 95% en de sensitiviteit voor RA 58% (bepaald in vroege artritis). Het bepalen van IgM-Rf en anti-ccp bij vroege artritis patiënten is zinvol omdat ongeveer 30% van de IgM- Rf negatieve patiënten antistoffen tegen CCP hebben.
Anti-CCP2 (ACPA) en de pathofysiologie bij RA RA kenmerkt zich door een chronische ontsteking van gewrichten, waarbij autoantistoffen aanwezig zijn, gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA). Deze ACPA zijn zeer specifiek voor RA. Het proces dat leidt tot de kenmerkende chronische ontsteking is beschreven in de cyclus (vicieuze cirkel) Er is de laatste tijd meer bekend geworden over de vermoedelijke start van het proces, nl. de vorming van peptidylcitrulline uit peptidylarginine en de immunologische reactie hierop.
Anti-CCP2 (ACPA) en de pathofysiologie bij RA
Anti-CCP2 (ACPA) en de pathofysiologie bij RA De RA-cyclus. Deze bestaat uit elkaar opvolgende processen die leiden tot chronische reumatoïde artritis. Stap 1 is een simpele ontsteking waarbij peptidylarginine-de-iminase(pad)- enzymen geactiveerd worden. Als de ontstekingscellen niet tijdig worden geruimd, leidt de dood van deze cellen tot het vrijkomen van PAD-enzymen.
Anti-CCP2 (ACPA) en de pathofysiologie bij RA Deze kunnen synoviale eiwitten citrullineren (stap 2). Sommige mensen hebben HLA-moleculen die in reactie hierop een immuunrespons induceren die gepaard gaat met de productie van antistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten ( anti-citrullinated protein antibodies, ACPA). Stap 3 is de productie van ACPA. Deze antistoffen reageren met de gecitrullineerde eiwitten in het synovium.
Anti-CCP2 (ACPA) en de pathofysiologie bij RA De immuuncomplexen die zo ontstaan, stimuleren de ontstekingsreactie (stap 4). Hierdoor worden nieuwe ontstekingscellen aangetrokken (stap 5). Als die afsterven (stap 1) en onvoldoende worden geruimd (stap 2), kunnen de daaropvolgende processen opnieuw plaatsvinden. Zo ontstaat een vicieuze cirkel en wordt de gewrichtsontsteking chronisch.
Symptomen Er ontstaat pijn, stijfheid en zwelling in de gewrichten van bijvoorbeeld de handen, polsen, enkels of voeten. Meestal zitten de verschijnselen zowel links als rechts in dezelfde gewrichten. Door de ontsteking wordt een gewricht dik en warm, zelden ook roze-rood. Een ontstoken gewricht doet zonder te bewegen of te belasten al pijn. De stijfheid is 's ochtends, of na een periode in één houding zitten of liggen, het ergst en kan een half tot enkele uren duren. In de huid kunnen reumaknobbels ontstaan, meestal aan de elleboog of onderarm. Zonder behandeling kunnen gewrichten op den duur misvormd raken.
Gevolgen Hoe komt de uiteindelijke beschadiging van bot tot stand?
De ontstekingscellen scheiden ook metalloproteinasen af, die het bot kunnen aantasten. Gevolgen
Gevolgen Daarnaast is RA geassocieerd met cardiovasculaire complicaties, vermoedelijk door de bevorderen atherosclerose (ontstekingsreactie) en onderhandeling van risicofactoren zoals hypertensie. Tevens vergroot RA de kans op osteoporose, door de ziekteactiviteit, minder beweging en gebruik van corticosteroïden.
Geneesmiddelen NSAID s DMRD s Methotrexaat (MTX) Sulfasalazine Leflunomide Azathioprine Hydroxychloroquine Biologicals Glucocorticosteroiden Foliumzuur
NSAID s Alle NSAID s zijn even effectief bij RA. Ze remmen het enzym cyclo-oxygenase (COX), dat is betrokken bij de omzetting van arachidonzuur in prostaglandines en waardoor de prostaglandinesynthese wordt onderdrukt. Bij een ontsteking worden verschillende cytokines gevormd die de synthese van prostaglandines in gang zetten. Als gevolg hiervan ontstaat vasodilatatie, waardoor weer diverse mediatoren (onder andere histamine) vrijkomen die de permeabiliteit van de postcapillaire vaten verhogen waardoor oedeem ontstaat.
Methotrexaat MTX is een antagonist van foliumzuurafhankelijke enzymen die betrokken zijn bij DNA- en RNA-synthese. Het verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, hetgeen een essentiële stap is bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling. Ook is beschreven dat het cytokinen en arachidonzuur remt, en effecten heeft op proteolytische enzymen.
Methotrexaat Ten aanzien van het anti-inlammatoire effect van MTX wordt dit voor een belangrijk deel teweeggebracht door een verhoging van het intraen extracellulaire adenosine. Hierdoor vindt er een toename plaats van het intracellulaire camp, wat voor een antiinflammatoir effect zorgt: vermindering van tumour necrosis factor (TNF) en interleukinensecretie. Kortom het adenosine-gemedieerde antiinflammatoire effect speelt een belangrijke rol in het anti-inflammatoire werkingsmechanisme van MTX.
Sulfasalazine Sulfasalazine werkt lokaal ontstekingsremmend. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend. De volgende mechanismen spelen mogelijk een rol: remming van de interleukine-1 en TNF-α productie remming van lipoxygenase wegvangen van vrije radicalen en oxidanten, remming van de transcriptiefactor NF-κB die betrokken is bij de productie van ontstekingsmediatoren.
Leflunomide Leflunomide is gericht tegen T-lymfocyten. Het is een prodrug die wordt omgezet in de actieve metaboliet A771726. Deze antimetaboliet blokkeert de 'de novo'-synthese van pyrimidine in T- lymfocyten. Het heeft immunosuppressieve en ontstekingsremmende eigenschappen.
Azathioprine Azathioprine (prodrug van mercaptopurine) is gericht tegen B- en T- lymfocyten, het remt de proliferatie van B- en T-lymfocyten. Het gevormde mercaptopurine wordt omgezet tot nucleotiden, deze worden ingebouwd in DNA en remmen de 'de novo'-synthese van purine ('purineantimetaboliet').
Hydroxychloroquine Hydroxychloroquine: Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is onbekend. Bij patiënten met reumatoïde artritis blijkt hydroxychloroquine een ongunstig lipidenprofiel te verbeteren.
Biologicals Sinds de eeuwwisseling zijn parenteraal toe te dienen eiwitmoleculen beschikbaar die zich richten tegen intercellulaire signaaleiwitten en receptoren. Deze middelen, die door moleculaire gentechnologie worden vervaardigd, worden biologicals genoemd vanwege hun rechtstreekse effect op het biologisch immunologisch inflammatoire proces.
Biologicals TNF-alfa blokkers: infliximab (Remicade ) adalimumab (Humira ), etanercept (Enbrel ). Infiximax is chimeer (deel mens/dier), adalimumab humaan en etanercept een fusie-eiwit (deel mens/gesynthetiseerd). IL-1-receptorantagonist: anakinra (Kineret ) IL-6-receptorantagonist: tocilizumab (RoActemra ) CD-20 antilichaam: rituximab (Mabthera ) CD80/86 fusie-eiwit: abatacept (Orencia )
Biologicals Blokkers van tumornecrosefactor (TNF), zoals adalimumab, etanercept, en infliximab zijn geregistreerd voor de behandeling van RA in de tweede lijn. Bij 70% van de RA-patiënten is sprake van een relevante response en bij 30% van remissie, mits de middelen worden gebruikt in combinatie met methotrexaat. Ze worden daarom bij voorkeur toegepast in combinatie met methotrexaat, maar sommige van deze middelen kunnen ook als monotherapie worden voorgeschreven.
Biologicals Meer recent zijn biologicals geïntroduceerd die andere behandeldoelen hebben, zoals het B-cel depleterende rituximab, het T- lymfocyt-costimulatieblokkerende abatacept en de IL6-receptorantagonist tocilizumab. Ondanks ervaring van meer dan tien jaar met deze middelen, is de balans tussen veiligheid, effectiviteit en kosten een terugkerend punt van discussie.
Glucocorticosteroiden Corticosteroïden binden intracellulair aan de corticosteroïdreceptor, waarna dit complex de celkern binnendringt. Dit complex beïnvloedt de vorming van mrna, dat voor bepaalde eiwitten codeert. Hierdoor wordt de synthese van diverse eiwitten verhoogd. De ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen verlopen via dit mechanisme. Als gevolg van dit mechanisme duurt het enkele uren voordat deze werking van corticosteroïden intreedt.
Glucocorticosteroiden Verder hebben corticosteroïden een specifiek effect op membraangebonden glucocorticosteroïdreceptoren. Dit effect treedt op bij doseringen waarbij de intracellulaire receptoren verzadigd zijn, in elk geval vanaf 30 mg prednison per dag en mogelijk reeds bij doseringen vanaf 7.5 mg prednison per dag
Foliumzuur bij MTX Bij patiënten met reumatoïde artritis vermindert foliumzuur de bijwerkingen van methotrexaat, vooral de hepatotoxiciteit, zonder de antireumatische werking van methotrexaat aan te tasten. Oraal: volwassenen 1 mg per dag volgens de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, behalve op de dag van methotrexaat-inname, en 2 mg per dag bij een methotrexaatdosering hoger dan 15 mg per week; er wordt ook wel 2.5-5 mg per dag gegeven vanwege vergoedingsproblematiek.
Beleid De behandeling van RA wordt meestal gestart met NSAID s om de pijn en stijfheid te verlichten. DMARD s (MTX, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine, azathioprine) worden tegenwoordig zo vroeg mogelijk na diagnostiek in het ziekteverloop ingezet, omdat gebleken is dat juist dan de symptomen van RA verbeteren en de erosieve schade kan worden beperkt. De visie dat je zolang mogelijk met NSAID s uit moet zien te komen en pas als dat niet meer gaat naar MTX etc. grijpt is zeer gedateerd! De DMARD s dienen te worden ingezet zo gauw de diagnose vast staat.
Beleid Combinatie therapie met DMARD s komt vaak voor (COBRA studie) en heeft gunstige effecten op het verloop van de aandoening. Bij een opvlamming van de ziekte worden vaak corticosteroïden ingezet. Bij onvoldoende effect van conventionele therapie kunnen biologicals worden ingezet. Vooraf testen op TBC en andere reeds bestaande infecties is noodzakelijk.
Beleid NHG (2008) 1. Pijn: Paracetamol 2. Ontsteking: NSAID 3. Na vaststelling Reuma: DMARD (MTX als bekendste)
Beleid CBO (2009) 1. Symptoombehandeling pijn en stijfheid: NSAID, afbouwen na stabiliseren ziekte met DMARD 2. DMARD s: a. MTX voorkeur i.v.m. beheerbare bijwerkingprofiel (i.c.m. foliumzuur), kan tevens gecombineerd worden met andere DMARD voor verhoogde effectiviteit b. Etanercept, adalimumab, sulfasalazine klinische en radiologisch effectief c. Leflunomide, cyclofosfamide en goudpreparaten zijn effectief, maar veel bijwerkingen (toxiciteit) d. Azathioprine en hydroxycholorquine zijn klinische effectief maar voorkomt mogelijk onvoldoende progressie (onbekend) e. Anakinra en ciclosporine zijn enigszins effectief 3. Glucocorticosteroiden zijn effectief in hoge dosering (120mg methylprednisolon) als puls therapie bij opvlamming van de ziekte en in lage dosering (5-10mg prednison) als onderhoud
Eindtoets 1. RA komt vaker voor bij vrouwen tussen de 30 en 50 jaar, na de menopauze is de prevalentie gelijk bij beide seksen. O juist O Onjuist 2. Het bepalen van IgG-Rf levert winst op voor de serologische diagnostiek van RA. O juist O Onjuist
Eindtoets 3. Positieve resultaat voor zowel reumafactor als anti-ccp is zeer specifiek voor RA. O juist O Onjuist 4. De afwezigheid van anti-ccp antistoffen definieert een subpopulatie van RA patiënten die meer radiologische gewrichtsschade ontwikkelen. O juist O Onjuist
Eindtoets 5. De titer van antistoffen tegen CCP is, zoals bij IgM-Rf titer geassocieerd met ziekteactiviteit. O juist O Onjuist 6. De aanwezigheid van antistoffen tegen CCP is een sterke risicofactor voor het ontstaan van gewrichtserosies bij RA. O juist O Onjuist
Eindtoets 7. RA kenmerkt zich door een chronische ontsteking van gewrichten, waarbij autoantistoffen aanwezig zijn, gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA). O juist O Onjuist 8. RA is geassocieerd met cardiovasculaire complicaties en osteoporose. O juist O Onjuist
Eindtoets 9. Bij patiënten met reumatoïde artritis blijkt hydroxychloroquine een ongunstig lipidenprofiel te verbeteren. O juist O Onjuist 10. Bij patiënten met reumatoïde artritis vermindert foliumzuur de bijwerkingen van methotrexaat, vooral de hepatotoxiciteit, zonder de antireumatische werking van methotrexaat aan te tasten. O juist O Onjuist
Vragen?