POSTOPERATIEVE PIJNBESTRIJDING; MEDICAMENTEUS Inleiding De pijnstillers worden onderscheiden in de opioïden en niet-opioïden. De opioïden hebben een werkingsmechanisme dat lijkt op de bestanddelen van opium; morfine is hiervan een belangrijke vertegenwoordiger. De niet-opioïden hebben een ander aangrijpingspunt dan de opioïden: de niet-opioïden remmen de vorming van bepaalde stoffen die bij de pijn een rol spelen, de z.g. prostaglandines. In dit hoofdstuk worden beide groepen pijnstillers behandeld, waarbij aandacht zal worden besteed aan de werking en bijwerkingen, maar ook aan de contra-indicaties, geneesmiddelinteracties en enkele andere aspecten. Er zijn verschillende pijnstillers van verschillende sterkte. Pijnmedicatie wordt onder verdeeld in 4 categorieën al naar gelang sterkte en werking in de analgetische pijnladder. Zwak Sterk Stap 1: Paracetamol en NSAID (niet opioïd) Stap 2: Paracetamol, NSAID en een zwak opioïd Stap 3: Paracetamol, NSAID en een sterk opioïd Stap 4: Invasieve technieken; Subcutaan Intraveneus Epiduraal NIET-OPIOÏDEN; PARACETAMOL EN NSAID S Als basismedicatie bij de bestrijding van de postoperatieve pijn worden niet opioïden pijnstillers gebruikt, voornamelijk paracetamol en naproxen. Niet-opioïden zijn, in tegenstelling tot de opioïden, in staat om pijn te verlichten of op te heffen zonder daarbij het centraal zenuwstelsel in belangrijke mate te beïnvloeden. De pijnstillende werking is echter geringer en ze komen in het algemeen dan ook alleen in aanmerking bij lichte tot matige pijn De niet-opioïden zijn onder te verdelen in paracetamol en de NSAID s: Paracetamol Paracetamol heeft een analgetische en antipyretische werking. Het exacte werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd. Paracetamol heeft geen schadelijke invloed op maag-darmslijmvlies en veroorzaakt in de gebruikelijke doseringen weinig bijwerkingen. Ernstige leverbeschadiging kan optreden bij doses van meer dan 400 mg/kg. Deze leverbeschadiging kan reeds optreden na het innemen van 100 mg/kg Paracetamol in één keer. Paracetamol heeft geen invloed op de werking van trombocyten.
NSAID (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) Weefselbeschadiging Bij een trauma wordt weefsel beschadigd. Hierbij komen vele stoffen vrij o.a. serotonine, bradykinine, histamine, prostaglandinen, substance P en diverse ionen (m.n. H + en K + ). Deze mediatoren veroorzaken de locale reacties in het weefsel en ook pijn. De rol van de prostaglandinen is het meest bekend en zij zijn deels te remmen met prostaglandine-synthetaseremmers, ook bekend als NSAID s. Pathofysiologie Prostaglandinen hebben de volgende werking: Locale vasodilatatie en verhoogde doorlaatbaarheid van de vaten, m.n. voor eiwitten. Dit geeft oedeemvorming Ter plaatse worden de uiteinden van de sensibele zenuwen gevoeliger voor prikkels. Prostaglandinen komen in de circulatie en activeren het temperatuurcentrum, waardoor koorts optreedt. Stimulatie van processen die kraakbeen en/of botbeschadiging veroorzaken. Werking van NSAID s Centraal bij het werkingsmechanisme van NSAID s staat de remming van de prostaglandinesynthese, via het enzym cyclo-oxygenase (COX). Inmiddels zijn van dit enzym 2 isovormen ontdekt: het constant aanwezige COX-1, dat een fysiologische rol vervult, en COX-2, hetgeen tot expressie komt bij ontstekingen. Het anti-inflammatoire effect van de klassieke NSAID s wordt toegeschreven aan de remming van COX-2 en het schadelijke effect op de maag aan de remming van COX-1. Bij acute pijn worden NSAID s gegeven om de werking van prostaglandinen tegen te gaan. Ze werken ter plaatse analgetisch (pijnstillend), antipyretisch (koortswerend) en antiflogistisch (ontstekingremmend). Ze veroorzaken geen sedatie of ademhalingsdepressie zoals de opioïden. Bij hevige pijn geven ze echter onvoldoende pijnstilling en zal er een opioïd bijgegeven moeten worden. Indicatie: lichte tot matige pijn onder andere na tandheelkundige of orthopedische ingrepen pijn en koorts bij griep, verkoudheid of na vaccinatie ter verlichting van de symptomen van primaire dysmenorroe. koorts jichtaanvallen Contra-indicaties voor de NSAID s (dus met uitzondering van paracetamol): bestaande dyspeptische klachten (relatief) decompensatio cordis (relatief) hypotensie (relatief)
bekende overgevoeligheid voor Naprosyne of andere NSAID s anticoagulantia stollingsstoornissen leverfunctiestoornissen nierfunctiestoornissen maagdarmbloedingen of andere bloedingen zoals cerebrovasculaire bloedingen actief ulcus ventriculi of ulcus duodeni systemische lupus erythematodes Bijwerkingen voor de NSAID s (dus met uitzondering van paracetamol) De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, nierfunctiestoornissen, huidreacties en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel. In zeldzame gevallen komen bloedbeeldafwijkingen, overgevoeligheidsreacties en leverfunctiestoornissen voor. Maagdarmstoornissen: de prostaglandinesynthetaseremmers hebben een erosieve werking op de mucosa van de maag, duodenum, dunne en dikke darm. Dyspepsie, misselijkheid en braken, stomatitis en zuurbranden treden het meest op. Tevens kunnen occult bloedverlies, gastritis en verergering of ontstaan van ulcus pepticum optreden. Deze bijwerkingen kunnen ook ontstaan als het middel niet oraal wordt gebruikt. De kans erop is groter bij patiënten boven 60-70 jaar. Nierfunctiestoornissen: acute of chronische nierinsufficiëntie, oedeemvorming, interstitiële nefritis en hyperkaliëmie. Papilnecrose kan optreden na langdurig gebruik van hoge doses. Bij risicopatiënten kunnen de nierperfusie en de glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd worden, met als mogelijk gevolg acute nierinsuffiëntie. Risicopatiënten zijn patiënten met decompensatio cordis, levercirrose, hypovolemie of chronische nierziekte. Bij deze patiënten is de nier prostaglandine-afhankelijk geworden voor het handhaven van eigen doorbloeding (auto-regulatie). Huidreacties: uitslag en urticaria. In zeldzame gevallen erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, Lyell's-syndroom en purpura. Centrale bijwerkingen: hoofdpijn, duizeligheid, tinnitus, sufheid, slapeloosheid; zelden visusstoornissen en depressie. Overgevoeligheidsreacties: bij patiënten met astma die intolerant zijn voor prostaglandinesynthetaseremmers kan bronchusobstructie optreden. Bloedbeeldafwijkingen: agranulocytose en aplastische anemie (metamizol, indometacine), hemolytische anemie en trombocytopenie. Overige bijwerkingen: de trombocytenaggregatie wordt geremd waardoor de bloedingstijd kan toenemen. In zeldzame gevallen zijn gemeld aseptische meningitis en pneumonitis. Na rectale
toediening kunnen anale pruritus, diarree, lokale irritatie, licht branderig gevoel en hyperemie van de mucosa optreden. Interacties De hier genoemde interacties hebben betrekking op de NSAID's en niet op paracetamol. De werking van orale antistollingsmiddelen kan worden versterkt. NSAID's hebben meestal geen invloed op de farmacokinetiek of het directe effect van de orale antistollingsmiddelen op de stollingsfactoren. Door remming van de trombocytenaggregatie en hun ulcerogeen effect blijft de combinatie echter riskant. Toevoeging van een NSAID aan bestaande methotrexaattherapie kan de toxiciteit van methotrexaat doen toenemen, zeker bij hogere doseringen (vanaf 10 mg methotrexaat per week). De plasmaspiegels van lithium kunnen toenemen. Indometacine en mogelijk andere NSAID's kunnen het diuretisch effect van lisdiuretica verminderen doordat ze natrium- en waterretentie kunnen veroorzaken. Dit is vooral gemeld voor furosemide. De nefrotoxiciteit van ciclosporine of tacrolimus kan worden versterkt. De nierfunctie moet worden gecontroleerd. Glucocorticoïden kunnen de ulcerogene werking van prostaglandinesynthetaseremmers versterken. Het risico op een peptisch ulcus neemt toe bij hogere doses, langer gebruik en hogere leeftijd. Zwangerschap en lactatie Bij gebruik van prostaglandinesynthetaseremmers aan het einde van de zwangerschap zijn farmacologische effecten beschreven zoals voortijdige sluiting (intra-uterien) van de ductus Botalli, weeënremming en vertraging van de partus. Een continue behandeling tijdens de laatste maand van de zwangerschap vereist een strikte indicatie. Tijdens de allerlaatste dagen voor de bevalling moeten deze middelen worden vermeden. Paracetamol kan voor zover bekend zonder bezwaar worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
OPIOÏDEN Werking Opioïden grijpen aan op bepaalde receptoren in het centraal zenuwstelsel, waardoor de pijnperceptie en de emotionele respons op de pijn veranderen. Er zijn verscheidene opioïdreceptoren, waarvan de belangrijkste zijn: mu, kappa, sigma en delta. De mu-receptoren komen vooral supraspinaal voor, de kappa-receptoren spinaal. Analgesie (pijnstilling) wordt waarschijnlijk veroorzaakt door activering van deze mu- en kappa-receptoren. Activering van de sigma-receptor geeft vooral dysforie en hallucinaties. Opioïden hebben vooral farmacologische effecten op het centraal zenuwstelsel, het maagdarmkanaal en het hart-vaatstelsel. De effecten zijn onder andere analgesie (pijnstilling), slaperigheid, stemmingsveranderingen, miose (pupilvernauwing), verlaging van de oogboldruk, ademhalingsdepressie, misselijkheid, braken, hoestdemping, perifere vasodilatatie en verlaagde perifere weerstand, verminderde motiliteit van het maagdarmkanaal en obstipatie. Van de genoemde bijwerkingen is het vooral de ademdepressie waarop men bedacht moet zijn. Gezien de ernst en de frequentie van de bijwerkingen komen opioïden uitsluitend in aanmerking wanneer niet-opioïden onvoldoende werkzaam zijn. In equi-analgetische (gelijkwaardige) doseringen werken de stoffen even sterk; als met één stof maximale analgesie is bereikt, dan heeft toevoeging van een ander opioïd geen zin. Indicatie: acute hevige pijn, o.a. postoperatief, tijdens de baring, bij een myocardinfarct onder andere postoperatief, dyspneu en longoedeem ten gevolge van decompensatie van de linker ventrikel, chronische pijn door een maligne proces, in het bijzonder in het terminale stadium van een ziekte, als medicatie voor en tijdens anesthesie, verscheidene opioïden worden in de epidurale ruimte toegepast. Contra-indicaties: obstructief longlijden (COPD) acute ademhalingsdepressie cyanose verhoogde intracraniële druk hersentrauma coma diarree bij pseudomembraneuze colitis ten gevolge van antibiotica diarree door vergiftiging ileus en overgevoeligheid intrathecale of epidurale toediening: ernstige bloeding, sepsis, infectie bij de injectieplaats, bloedingsneiging bijvoorbeeld door gebruik van anticoagulantia
Voorzichtigheid is geboden bij ouderen en kinderen, bij hypothyreoïdie, onbehandeld myxoedeem, cardiovasculaire aandoeningen, toxische psychose, galblaasaandoeningen of galstenen, recente operatie aan urinewegen of maagdarmkanaal, acute astma-aanval, chronische ademhalingsstoornissen, epilepsie, behandeling met een MAO-remmer (zie Interacties), verminderde respiratoire reserve, ernstige leverfunctiestoornis, ernstige nierfunctiestoornis, prostaathypertrofie of prostaatobstructie en shock. Kinderen zijn verhoogd gevoelig, vooral voor de ademhalingsdepressie. Paradoxale opwinding komt ook voor. Bijwerkingen Effecten via het centraal zenuwstelsel: sedering, ademhalingsdepressie, hoestdemping, stemmingsveranderingen, soms dysforie, miosis, hypothermie. Bij hogere doses verminderde geestelijke en motorische activiteit; misselijkheid en braken treden op door directe stimulatie van de chemoreceptor-trigger-zone (CTZ); mogelijk speelt het vestibulaire systeem ook een rol. Convulsies zijn in zeldzame gevallen gemeld, en dan vooral bij gebruik van hoge doses. Effecten op het maagdarmkanaal, galwegen en sphincter: verminderde maagmotiliteit en maagontlediging, verminderde secretie vanuit gal, darm en pancreas, verhoogde tonus in colon (tot spasme), obstipatie, galkoliek en urineretentie. Door verminderde uterusmotiliteit kan, met name bij morfine de duur van de partus verlengd worden. Door stimulering van de histamine-afgifte: urticaria en pruritus. Cardiovasculaire effecten: bij een liggende patiënt zijn deze gering, perifere vasodilatatie, verminderde perifere weerstand en baroreceptorreflex. Bij opstaan kunnen orthostatische hypotensie (duizeligheid) en flauwvallen optreden. Hoge doses veroorzaken hypotensie en bradycardie bij een liggende patiënt. Bij acuut myocardinfarct kunnen deze effecten (hypotensie) meer uitgesproken zijn. Overige: zelden allergische huidreacties. Na intraveneuze toediening zijn anafylactoïde reacties mogelijk. Verder oligurie door versterkte afgifte van ADH, bronchoconstrictie en zweten. Na langdurig gebruik ontstaat gewenning (niet aan obstipatie en miosis) en kan verslaving optreden; abstinentieverschijnselen ontstaan bij staken van de toediening. Let op: Vooroordelen bij morfine gebruik: Morfine geeft, bij kortdurend gebruik, geen verslaving/gewenning! Iemand is verslaafd wanneer hij een sterke, haast onontkoombare drang vertoont tot gebruik van een middel oen dit nodig heeft om aangename psychische sensaties te krijgen. Verslaving treedt echter niet op als het middel gebruikt wordt omhevige pijn te bestrijden en gedoseerd is in hoeveelheden die afgestemd zijn op het lichaamsgewicht en de pijnintensiteit van de patiënt.
Morfine geeft vrijwel geen ademdepressie! Ademdepressies zijn in het algemeen een gevolg van overdosering. Mits de dosis morfine goed gedoseerd is en afgestemd is op de patiënt, treedt vrijwel geen ademdepressie op. Interacties Gelijktijdig gebruik van alcohol en andere centraal depressieve stoffen versterkt het centraal-depressieve effect. Zwangerschap en lactatie Opioïden passeren de placenta. Morfine en verwante stoffen zijn voor zover bekend niet schadelijk voor de foetus indien ze ruim voor de bevalling worden toegediend. Wanneer ze vlak voor (2-3 uur) of tijdens de bevalling worden gebruikt kunnen ze tot ademhalingsdepressie en onherstelbare schade bij de neonaat leiden. Vooral bij prematuren is de kans op ademhalingsdepressie verhoogd. Morfine en codeïne en mogelijk ook de andere opioïden kunnen de bevalling vertragen. Als de moeder tijdens de zwangerschap langdurig opioïden heeft gebruikt (bijv. als verslaafde), dan zal de neonaat abstinentieverschijnselen vertonen. Van codeïne, fentanyl, pethidine, methadon, morfine en tramadol is bekend dat ze overgaan in de moedermelk, echter in vrij kleine hoeveelheden zodat problemen niet te verwachten en (tot dusver) niet gemeld zijn. Bijzonderheden Soms kunnen in het begin van de behandeling psychotische beelden ontstaan, vooral wanneer de dosering hoog is; dit kan een patiënt afschrikken om ermee door te gaan. Indien chronisch wordt behandeld, moet meteen voor goede laxering van de patiënt worden gezorgd, daar de opioïden sterk obstiperend werken. Toxicologie Ernstige ademhalingsdepressie, coma en convulsies bij overdosering kunnen worden geantagoneerd door bij voorkeur naloxon. Naloxon is een pure antagonist. De werkingsduur van naloxon is korter dan die van de meeste opioïden; herhaald toedienen van naloxon is nodig. Bij overdosering door opioïden met gemengde werking (zoals buprenorfine) zijn doorgaans hogere doseringen nodig.
LOKAAL ANESTHETICA Werking Deze medicijngroep wordt gebruikt voor plaatselijke en regionale verdoving. De lokale anesthetica werken in op de zenuwen van he te verdoven gebied. Hoe groter het volume van het lokale anesthetica hoe groter het aantal zenuwen dat geblokkeerd wordt, hoe uitgebreider het pijnstillingsgebied. Het aantal milligram bepaald de sterkte van het anestheticum. Niet alleen de gevoelsfunctie (sensibiliteit) maar ook de krachtsfunctie (motoriek) wordt geblokkeerd. Bijwerkingen krachtsverlies in het betrokken gebied toxische reacties met uiting voornamelijk in het: centraal zenuwstelsel: - duizeligheid - geeuwen - oorsuizen - visusstoornissen - convulsies - bewustzijnsverlies circulatie: - hypotensie - bradycardie - asystolie De toxiche reactie treedt vooral op wanneer er een bepaalde hoeveelheid lokaal anestheticum in de bloedbaan wordt gespoten. bij spinale en epidurale anesthesie kan tevens urineretentie en hypotensie optreden