Richtlijn Lyme-borreliose

Voor de praktijk Richtlijn Lyme-borreliose p.speelman, b.m.de jongh, th.f.w.wolfs en j.wittenberg* Lyme-borreliose is een door teken overgebrachte infectieziekte die wordt veroorzaakt door spirocheten behorend tot het genus Borrelia. Infecties in Nederland worden veroorzaakt door verschillende species: Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii en Borrelia afzelii. Determinatie van de verwekker is bij patiënten met Lyme-borreliose slechts zelden mogelijk. Daarom wordt in de verdere tekst van dit artikel B. burgdorferi gebruikt als verzamelnaam voor de verschillende species. Lyme-borreliose wordt zowel over- als ondergediagnosticeerd. Voor de diagnostiek staat het klinische beeld voorop. Latere symptomen en verschijnselen van deze multisysteemziekte zijn gevarieerd en bemoeilijken daarom de klinische diagnostiek. Het belangrijkste hulpmiddel bij de diagnostiek is het serologisch onderzoek. Het aantonen van antistoffen kan de diagnose Lymeborreliose ondersteunen, maar geldt allerminst als bewijs. Vanuit de Lyme-patiëntenvereniging kreeg het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO het verzoek een richtlijn te ontwikkelen voor diagnostiek, preventie en behandeling van patiënten met Lyme-borreliose, dit mede naar aanleiding van een recent artikel. 1 Hiertoe werd een multidisciplinaire werkgroep geïnstalleerd, die onlangs een rapport heeft uitgebracht. Dit artikel geeft een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen. Werkwijze van de werkgroep. De werkgroep heeft zich zoveel mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in Medline en in de Cochrane-database. Daarnaast werden artikelen opgezocht uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen aangaande Lyme-borreliose geraadpleegd. De artikelen werden geselecteerd aan de hand van tevoren opgestelde criteria betreffende onder andere patiënten- *Namens de leden van de werkgroep, die aan het einde van dit artikel staan vermeld. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde & Aids, Amsterdam. Hr.prof.dr.P.Speelman, internist-infectioloog. St. Antonius Ziekenhuis, afd. Medische Microbiologie en Immunologie, Nieuwegein. Hr.dr.B.M.de Jongh, arts-microbioloog. Universitair Medisch Centrum Utrecht/Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht. Hr.dr.Th.F.W.Wolfs, kinderarts-infectioloog. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Postbus 20.064, 3502 LB Utrecht. Mw.J.Wittenberg, epidemioloog. Correspondentieadres: mw.j.wittenberg (j.wittenberg@cbo.nl). Zie ook de artikelen op bl. 655, 665 en 670. samenvatting Lyme-borreliose is een door teken overgebrachte infectieziekte, die wordt veroorzaakt door de bacterie Borrelia burgdorferi. In samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO) is een richtlijn Lyme-borreliose opgesteld. Lyme-borreliose wordt geclassificeerd als vroeg, vroeg gedissemineerd, laat of als postinfectieuze klachten en symptomen. Erythema migrans is de vaakst voorkomende manifestatie van vroege Lyme-borreliose. Veelvoorkomende neurologische manifestaties van vroege gedissemineerde Lyme-borreliose zijn meningoradiculitis, meningitis en perifere facialisparese, maar ook komen Lymecarditis en -artritis voor. Late Lyme-borreliose kenmerkt zich door huidafwijkingen (acrodermatitis chronica atrophicans), chronische neuroborreliose of chronische artritis. Serologisch onderzoek op Borrelia is de meest gebruikte laboratoriumdiagnostiek, maar de immuunrespons is bij vroege Lyme-borreliose vaak afwezig. Bij serologisch onderzoek naar Borrelia dient men bovendien rekening te houden met foutpositieve reacties en met het feit dat antistoffen in het serum op zich geen bewijs vormen voor een actieve Borrelia-infectie. Doxycyline en ceftriaxon zijn de meest gebruikte antibiotica bij verschillende stadia van Lyme-borreliose. Lyme-borreliose kan worden voorkomen door risicogebieden te mijden, de huid zoveel mogelijk te bedekken en de huid, na mogelijke blootstelling, zo goed mogelijk te inspecteren en eventuele teken binnen 24 h te verwijderen. Laboratoriumdiagnostiek na een tekenbeet wordt niet aanbevolen, evenmin antibioticaprofylaxe. populatie, regio, aantal patiënten in de studie en studietype. De geselecteerde artikelen werden vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar de mate van bewijs. Ze dienden ter onderbouwing van de conclusies en aanbevelingen. epidemiologie Uit een onderzoek onder Nederlandse huisartsen (respons 80%) in 1994 bleek dat erythema migrans als uiting van Lyme-borreliose in Nederland bij 6500 patiënten werd geconstateerd; in 2001 werd dit onderzoek herhaald (respons 65%) en bleek het aantal gevallen te zijn verdubbeld tot 12.000. 2 Ook het aantal consulten voor tekenbeten bleek verdubbeld van 33.000 in 1994 tot 61.000 in 2001. Ned Tijdschr Geneeskd 2004 3 april;148(14) 659

Classificatie en symptomenbeeld van Lyme-borreliose vroege Lyme-borreliose erythema migrans Borrelia-lymfocytoom vroege gedissemineerde Lyme-borreliose (verschijnselen 1 jaar na de infectie) multipel erythema migrans vroege neuroborreliose (meningo)radiculitis meningitis perifere facialisparese uitval van andere hersenzenuwen Lyme-artritis Lyme-carditis late Lyme-borreliose (verschijnselen 1 jaar na de infectie) acrodermatitis chronica atrophicans chronische neuroborreliose chronische artritis postinfectieuze klachten en symptomen klachten en symptomen die blijven bestaan na adequate behandeling van aangetoonde Lyme-borreliose classificatie van ziektebeelden Lyme-borreliose wordt geclassificeerd als vroeg, vroeg gedissemineerd, laat of als postinfectieuze klachten en symptomen (http://vie.dis.strath.ac.uk/vie/lymeeu/ index.htm). De belangrijkste klinische manifestaties behorend bij deze classificatie zijn weergegeven in de tabel. Het klinische spectrum van Lyme-borreliose is de laatste jaren goed in kaart gebracht. 3 De meest voorkomende presentatievormen zijn: erythema migrans (77%), neuroborreliose (16%), artritis (7%), acrodermatitis chronica atrophicans (3%) en lymfocytoom (3%). Vroege Lyme-borreliose: klinisch beeld, diagnostiek en therapie Erythema migrans. Erythema migrans is veruit de vaakst voorkomende manifestatie van vroege Lyme-borreliose en manifesteert zich als een rode of blauwrode plek, veelal met centrale opheldering, die zich centrifugaal uitbreidt en een diameter heeft van 5 cm (figuur 1). Bij een typisch erythema migrans is serologisch onderzoek niet geïndiceerd, omdat de aanwezigheid van antistoffen afhankelijk is van de ziekteduur en deze gemiddeld slechts bij 50% van de patiënten worden vastgesteld. 4 De diagnose wordt gesteld op het klinisch beeld. Ook bij lang bestaand erythema migrans zijn nooit bij 100% van de patiënten antistoffen aanwezig. De behandeling van erythema migrans vindt plaats met doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 10 dagen. 5 Een alternatief is amoxicilline 500 mg 3 dd gedurende 14 dagen en een derde keus is azitromycine 500 mg 1 dd gedurende 5 dagen. Voor kinderen 9 jaar is amoxicilline 50 mg/kg/dag, gegeven in 3 doses en gedurende 14 dagen, de eerste keus en azitromycine 10 mg/kg/dg, gegeven in 1 dosis en gedurende 5 dagen, de tweede keus. Voor de evaluatie van de antibiotische behandeling is het bepalen van anti-borrelia-antistoffen niet zinvol en dat wordt ontraden. Aspecifieke klachten. Een aspecifiek, griepachtig ziektebeeld met artralgieën komt in Nederland bij patiënten met erythema migrans niet vaak voor. De kans dat a b figuur 1. Erythema migrans in de linker flank (a) en op de linker dij (b), met close-up. 660 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 3 april;148(14)

patiënten met aspecifieke klachten als spierpijn, gewrichtspijn, vermoeidheid en stijfheid Lyme-borreliose hebben, is zeer gering. Zelfs als bij dergelijke klachten antistoffen tegen B. burgdorferi worden aangetoond, is de kans zeer klein dat Lyme-borreliose de oorzaak van de klachten is. 6 De prevalentie van antistoffen in de Nederlandse asymptomatische populatie varieert per regio tussen de 4 en 8% en kan oplopen tot 20% in geselecteerde groepen (bijvoorbeeld boswachters). 7 De aanwezigheid van antistoffen kan dus een overblijfsel zijn van een eerder doorgemaakte en thans niet-actieve Borrelia-infectie. De werkgroep is daarom van mening dat het aanvragen van onderzoek naar antistoffen tegen B. burgdorferi bij patiënten met aspecifieke klachten zonder typische afwijkingen beter achterwege gelaten kan worden. Borrelia-lymfocytoom. Het Borrelia-lymfocytoom is eveneens een vroege manifestatie van Lyme-borreliose (figuur 2). Deze aandoening manifesteert zich als een gladde, blauwrode en pijnloze zwelling met twee duidelijke voorkeurslokalisaties: de oorlel bij het kind en de tepelhof bij volwassenen. De diagnose is veelal op klinische gronden te stellen en kan worden bevestigd door middel van het aantonen van antistoffen. De behandeling van patiënten met Borrelia-lymfocytoom is gelijk aan die van erythema migrans. figuur 2. Borrelia-lymfocytoom aan de rechter oorlel. Vroeg gedissemineerde Lyme-borreliose Vroege neuroborreliose. Meningoradiculitis, al dan niet in combinatie met een perifere facialisparese, is de vaakst voorkomende neurologische manifestatie van vroege Lyme-borreliose en deze uit zich als heftige pijn in een extremiteit of de romp, al dan niet gepaard gaande met gevoelsstoornissen en krachtsverlies. 8 In tegenstelling tot bij volwassenen uit neuroborreliose zich bij kinderen vaker in de vorm van meningeale prikkelingsverschijnselen en koorts; ook een geïsoleerde facialisparese komt vrijwel uitsluitend bij kinderen voor. Bij neuroborreliose met een ziekteduur van langer dan 6-8 weken zijn altijd antistoffen in het bloed aantoonbaar. 8 Bij aanwezigheid van antistoffen in het bloed wordt aanbevolen onderzoek van de liquor te verrichten, inclusief een antistofbepaling. Bij vrijwel alle patiënten met klinische symptomen van neuroborreliose is een pleiocytose aanwezig. Intrathecale antistofproductie geldt vrijwel als bewijs voor de diagnose Lyme-borreliose. 9 Bij neuroborreliose met symptomen 6-8 weken en afwezigheid van antistoffen in het bloed wordt aanbevolen het serologisch onderzoek na 2-4 weken te herhalen en, indien antistoffen in tweede instantie wel worden gevonden, een lumbaalpunctie te verrichten. Bij volwassen patiënten die zich presenteren met een geïsoleerde facialisparese zonder enige andere neurologische aandoening is B. burgdorferi vrijwel nooit de verwekker. 10 Nederlands onderzoek bij volwassen patiënten met een facialisparese in het kader van een neuroborreliose liet zien dat deze patiënten altijd ook andere klachten of verschijnselen hadden. 10 Men dient daarom expliciet te vragen naar verschijnselen als erythema migrans, radiculopathie, artritis en koorts. Bij patiënten met deze verschijnselen en bij patiënten met een dubbelzijdige perifere facialisparese is onderzoek naar Lyme-borreliose geïndiceerd. Aangezien de frequentie van neuroborreliose als oorzaak van een geïsoleerde perifere facialisparese bij kinderen in Nederland niet bekend is, wordt bij kinderen met deze parese ook zonder een positieve anamnese voor een recente tekenbeet of erythema migrans serologisch onderzoek geadviseerd. Indien dit een positieve uitslag heeft, wordt ook onderzoek van de liquor cerebrospinalis geadviseerd. Intraveneus toegediend ceftriaxon is effectief voor de behandeling van vroege neuroborreliose. 11 Het is niet zeker dat benzylpenicilline of cefotaxim even effectief is als ceftriaxon in de behandeling van vroege neuroborreliose. Naar de optimale behandelingsduur is geen onderzoek verricht. Persisterende klachten hebben in de praktijk geleid tot een langere behandelingsduur. Er zijn echter nooit studies verricht naar de waarde van een behandelingsduur langer dan 14 dagen voor neuroborreliose. Onderzoek naar de behandeling van neuroborreliose met doxycycline liet matige resultaten zien. 12 Samenvattend is ceftriaxon 2 g 1 dd gedurende 14 dagen de eerste keus voor de behandeling van vroege neuroborreliose. Bij contra-indicaties voor ceftriaxon kan benzylpenicilline 2-3 miljoen eenheden 6 dd gedurende 2 weken worden gebruikt. Bij allergie voor bètalactamantibiotica kan men de patiënt behandelen met doxycycline 200 mg 2 dd gedurende 3 weken. Voor kinderen geldt: ceftriaxon 100 mg/kg/dag (maximaal 2 g/dag) in 1 dosis i.v. gedurende 2 weken en bij contra-indicaties voor ceftriaxon benzylpenicilline 200.000-400.000 U/kg/- dag 6 doses gedurende 2 weken. Lyme-carditis. Lyme-carditis komt in Europa zelden voor bij patiënten met Lyme-borreliose. Lyme-carditis manifesteert zich klinisch meestal als geleidingsstoornissen en ritmestoornissen. Voor de behandeling van een patiënt met carditis wordt doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 21 dagen aanbevolen. 13 Ook kan behandeling Ned Tijdschr Geneeskd 2004 3 april;148(14) 661

met ceftriaxon 2 g 1 dd gedurende 14 dagen worden overwogen. Lyme-artritis. Artritis kan zowel worden gezien als uiting van vroege Lyme-borreliose ( 1 jaar na het ontstaan van de infectie) en ook als de vaakst voorkomende uiting van late Lyme-borreliose ( 1 jaar na het ontstaan van de infectie). 14 Bij vroege Lyme-borreliose gaat het meestal om asymmetrische recidiverende oligoarticulaire artritis van de grote gewrichten. Meestal is het kniegewricht aangedaan, waarbij er vaak een enorme, niet pijnlijke hydrops is. Ook bij chronische artritis is meestal het kniegewricht aangedaan. Bij diverse Europese onderzoeken is aangetoond dat bij patiënten met artritis van de knie waarbij de gangbaarste oorzaken zijn uitgesloten, deze artritis bij 10% op Lyme-borreliose berust. 15 Bij patiënten met een Lyme-artritis zijn vrijwel altijd antistoffen in het bloed aanwezig; de aanwezigheid van deze antistoffen maakt de diagnose Lyme-artritis waarschijnlijk, maar bewijst deze echter niet. Geadviseerd wordt om bij artritiden van gewrichten anders dan de knie alleen serologisch onderzoek naar Lyme-borreliose te doen indien hiervoor anamnestische aanwijzingen zijn. Voor de behandeling van Lyme-artritis zijn doxycycline, benzylpenicilline, cefotaxim en ceftriaxon effectief. Voor de behandeling wordt doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 30 dagen aanbevolen. 16 Bij falen kan behandeld worden met ceftriaxon 2 g 1 dd gedurende tenminste 2 weken. Bij contra-indicaties voor doxycycline kan amoxicilline 500 mg 4 dd gedurende 30 dagen gebruikt worden. Voor kinderen geldt: amoxicilline 50 mg/kg/dag, gegeven in 3 doses gedurende 30 dagen, of ceftriaxon 100 mg/kg/dag in 1 dosis i.v. gedurende 2 weken. Late Lyme-borreliose Artritis als manifestatie van late Lyme-borreliose. Artritis als uiting van late Lyme-borreliose is hierboven besproken. Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA). Lymeborreliose manifesteert zich bij 1-3% van de patiënten als ACA. ACA ontstaat maanden tot jaren na de infecterende tekenbeet. Het eerste symptoom is vaak een blauwrode verkleuring met geringe zwelling, meestal aan de onderbenen en om de enkels, soms aan de armen (figuur 3). 17 Het is moeilijk ACA te onderscheiden van perifere vaatziekten. Bijna altijd zijn antistoffen tegen Borrelia aantoonbaar. Bij twijfel aan de diagnose ACA kan histopathologisch onderzoek uitsluitsel bieden. De behandeling van ACA bestaat uit doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 30 dagen. 18 Chronische neuroborreliose. Chronische neuroborreliose is een zeldzame aandoening, die zich kan uiten als een langer bestaande encefalitis, encefalomyelitis, meningo-encefalitis of radiculomyelitis. Chronische neuroborreliose gaat altijd gepaard met intrathecaal geproduceerde anti-borrelia-antistoffen en veelal met een lymfocytaire pleiocytose. Aanbevolen wordt de betreffende patiënten te behandelen met ceftriaxon 2 g 1 dd gedurende 30 dagen. 19 figuur 3. Acrodermatitis chronica atrophicans aan de binnenzijde van de linker enkel. Postinfectieuze klachten en symptomen Met het post-lyme-ziektesyndroom wordt gedoeld op klachten en symptomen die blijven bestaan na adequate behandeling van een aangetoonde Lyme-borreliose. Dit syndroom dient men te onderscheiden van langdurig bestaande klachten op basis van ten onrechte niet eerder behandelde Lyme-borreliose, van recidieven na eerdere behandeling en van aspecifieke klachten bij patiënten zonder dat wordt voldaan aan klinische criteria voor Lyme-borreliose. Recent is aangetoond dat langdurige behandeling met antibiotica van patiënten met een post- Lyme-ziektesyndroom zonder aangetoonde persisterende infectie geen gunstig effect had op de klachten en het functioneren. 20 preventie van lyme-borreliose Maatregelen die bijdragen aan het voorkómen van tekenbeten zijn onder andere het vermijden van het met onbedekte huid betreden van gebieden met struikgewas, met name in de periode maart tot en met oktober. Het is van groot belang om de huid na mogelijke blootstelling aan teken goed na te (laten) kijken. Indien een teek wordt aangetroffen, dient deze zo snel mogelijk te worden verwijderd, bij voorkeur 24 h, met een (teken)pincet of tekenlasso, waarbij een licht draaiende beweging bij het trekken het risico op achterblijven van delen van de teek kan verminderen. 21 Voor het verwijderen van een teek is een bezoek aan de huisarts niet nodig. Het wordt ontraden om verdere diagnostiek te doen bij personen die alleen een tekenbeet hebben gehad. 22 Evenmin is er bij de huidige prevalentie van besmette teken in Nederland reden om na een tekenbeet antibioticaprofylactica te nemen. De werkgroep Lyme-borreliose draagt de richtlijn op aan wijlen dr.d.j.steensma. Dr.D.J.Steensma heeft als lid van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten een belangrijke rol gespeeld als initiatiefnemer van deze richtlijn. De werkgroep Lyme-borreliose kent de volgende leden: prof.dr.p.speelman, internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum (AMC)/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, voorzitter; dr.b.m.de Jongh, arts-microbioloog, St. An- 662 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 3 april;148(14)

tonius Ziekenhuis, Nieuwegein, vice-voorzitter; J.Wittenberg, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO), secretaris; J.P.J.Bakker, revalidatiearts, Medisch Centrum Alkmaar, Alkmaar; dr.a.a.m.blaauw, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), Utrecht; dr.a.p.van Dam, arts-microbioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; drs.j.s.dubbelboer, medisch socioloog (n.p.), Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten; dr.e.h. Jaspars, dermatopatholoog, VU Medisch Centrum, Amsterdam; dr.h.kuiper, neuroloog, Flevoziekenhuis, Almere; prof. dr.b.j.kullberg, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen; A.R.J.van Lennep-Sanders, huisarts, Driebergen; dr.m.j.m.h.lombarts, onderzoeker sociale geneeskunde, AMC, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten; dr.m.k.e. Nohlmans-Paulssen, arts-microbioloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede; F.C.Nijman, huisarts, Witmarsum; dr.j.f.p.schellekens, arts-microbioloog, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven; J.E.van Steenbergen, arts-epidemioloog, Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding, Utrecht; H.P.J.Stinis, bedrijfsarts, Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam; D.J. Tazelaar, dermatoloog, Ziekenhuis De Tjongerschans, Heerenveen; dr.d.j.touw, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Den Haag; dr.p.w. Westerhof, cardioloog, UMCU, Utrecht; dr.th.f.w.wolfs, kinderarts infectieziekten, UMCU/Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Orde van Medisch Specialisten. De richtlijn Lyme-borreliose van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO is te bestellen bij Van Zuiden Communications, Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn, en komt bovendien op de website van het CBO: www.cbo.nl. abstract Guideline Lyme borreliosis Borrelia burgdorferi is the causative bacterial agent of Lyme borreliosis, a tick-transmitted infectious disease. The Dutch Institute for Health Care Improvement (CBO) has now issued a guideline on Lyme borreliosis. Lyme borreliosis is classified as early, early disseminated, late or as post-infectious complaints and symptoms. Erythema migrans is the most common manifestation of early Lyme borreliosis. Frequent neurological manifestations of early disseminated Lyme borreliosis include meningoradiculitis, meningitis and peripheral facial palsy, but Lyme carditis and arthritis also occur. Late Lyme borreliosis is characterised by skin abnormalities (acrodermatitis chronica atrophicans), chronic neuroborreliosis or chronic arthritis. Confirmation serology with respect to Borrelia is the most commonly used laboratory technique, but in early Lyme borreliosis the immune response may be absent. In addition, the mere presence of antibodies in the serum is no proof of an active infection with Borrelia and serology may yield falsepositive reactions. Doxycycline and ceftriaxone are the most commonly used antibiotics in the various stages of Lyme borreliosis. Lyme borreliosis may be prevented by avoiding high-risk areas, keeping the skin covered as much as possible, and inspection of the skin after possible exposure to remove ticks within 24 hours. Laboratory tests after a tick bite are not recommended, nor is prophylactic treatment with antibiotics. literatuur 1 Steensma DJ, Dubbelboer JS. Lyme-ziekte in een ander perspectief. Med Contact 1999;26:966-9. 2 Boon S den, Schellekens JFP, Schouls LM, Suijkerbuijk AWM, Docters van Leeuwen B, Pelt W van. Verdubbeling van het aantal consulten voor tekenbeten en Lyme-borreliose in de huisartsenpraktijk in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:665-70. 3 Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, Lindberg A, Ringer A, Elmrud H, et al. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med 1995;333:1319-27. 4 Kuiper H, Cairo I, Dam A van, Jongh B de, Ramselaar T, Spanjaard L, et al. Solitary erythema migrans: a clinical, laboratory and epidemiological study of 77 Dutch patients. Br J Dermatol 1994;130: 466-72. 5 Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, McKenna D, Holmgren D, Visintainer P, et al. Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 2003;138:697-704. 6 American College of Physicians. Guidelines for laboratory evaluation in the diagnosis of Lyme disease. Ann Intern Med 1997; 127:1106-8. 7 Kuiper H, Jongh BM de, Nauta AP, Houweling H, Wiessing LG, Charante AW van, et al. Lyme borreliosis in Dutch forestry workers. J Infect 1991;23:279-86. 8 Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992;115(Pt 2):399-423. 9 Tumani H, Nolker G, Reiber H. Relevance of cerebrospinal fluid variables for early diagnosis of neuroborreliosis. Neurology 1995;45: 1663-70. 10 Kuiper H, Devriese PP, Jongh BM de, Vos K, Dankert J. Absence of Lyme borreliosis among patients with presumed Bell s palsy. Arch Neurol 1992;49:940-3. 11 Mullegger RR, Millner MM, Stanek G, Spork KD. Penicillin G sodium and ceftriaxone in the treatment of neuroborreliosis in children a prospective study. Infection 1991;19:270-83. 12 Dotevall L, Hagberg L. Successful oral doxycycline treatment of Lyme disease-associated facial palsy and meningitis. Clin Infect Dis 1999;28:569-74. 13 Steere AC. Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:115-25. 14 Steere AC, Schoen RT, Taylor E. The clinical evolution of Lyme arthritis. Ann Intern Med 1987;107:725-31. 15 Blaauw I, Dijkmans B, Bouma P, Linden S van der. Rational diagnosis and treatment in unclassified arthritis: how clinical data may guide requests for Lyme serology and antibiotic treatment. Ann Rheum Dis 1993;52:206-10. 16 Steere AC, Levin RE, Molloy PJ, Kalish RA, Abraham 3rd JH, Liu NY, et al. Treatment of Lyme arthritis. Arthritis Rheum 1994;37: 878-88. 17 Tazelaar DJ, Velders AJ, Koning J de, Hoogkamp-Korstanje JA. Acrodermatitis chronica atrophicans; een bedrieglijke vorm van Lyme-borreliosis. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:1358-63. 18 Aberer E, Breier F, Stanek G, Schmidt B. Success and failure in the treatment of acrodermatitis chronica atrophicans. Infection 1996;24: 85-7. 19 Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Successful treatment of Lyme encephalopathy with intravenous ceftriaxone. J Infect Dis 1999;180: 377-83. 20 Klempner MS, Hu LT, Evans J, Schmid CH, Johnson GM, Trevino RP, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:85-92. 21 Piesman J, Dolan MC. Protection against Lyme disease spirochete transmission provided by prompt removal of nymphal Ixodes scapularis (Acari: Ixodidae). J Med Entomol 2002;39:509-12. 22 Fix AD, Strickland GT, Grant J. Tick bites and Lyme disease in an endemic setting: problematic use of serologic testing and prophylactic antibiotic therapy. JAMA 1998;279:206-10. Aanvaard op 3 februari 2004 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 3 april;148(14) 663