9Samenvatting
Chapter 9 156
Samenvatting De ziekte van Parkinson is een veel voorkomende neurodegeneratieve aandoening, die vooral de oudere bevolking treft. Behandeling bestaat tot nu toe uit symptomatische behandeling. Therapieën waarbij wordt getracht het degeneratieve proces te vertragen dan wel stop te zetten, zijn nog niet beschikbaar. Neuroprotectieve therapieën zijn interventies die interfereren met het onderliggende pathogenetische mechanisme van celdood, waardoor de progressie van neuronale degeneratie wordt vertraagd of zelfs gestopt. Apoptose lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van de ziekte van Parkinson en het afremmen van apoptose kan derhalve resulteren in neuroprotectie. Een mogelijke apoptose-remmer met neuroprotectieve effecten is TCH346. Als neuroprotectie beschikbaar zou zijn, dan zou dit in het begin van de ziekte moeten worden gegeven, aangezien achteruitgang het snelst verloopt in de vroege fasen. Het kan echter lastig zijn om in de vroege fase de diagnose ziekte van Parkinson correct te stellen. Conventionele beeldvormingtechnieken van de hersenen, zoals CT- of MRI scans zijn hiervoor minder goed bruikbaar. Met behulp van functionele beeldvorming door middel van PET en/of SPECT kan het presynaptische striatale dopaminerge systeem worden gevisualiseerd en gemeten. Dit houdt in dat SPECT en PET nuttig kunnen zijn om de diagnose ziekte van Parkinson correct te stellen, ook in de vroege fasen van de ziekte. Het stellen van de juiste diagnose van de ziekte van Parkinson is niet alleen van belang voor onderzoeksdoeleinden, maar ook in de dagelijkse klinische praktijk kan het voor de neuroloog moeilijk zijn om de juiste diagnose te stellen. Andere (niet)-neurodegeneratieve aandoeningen kunnen lijken op de ziekte van Parkinson en hiermee worden verward. Het doel van dit proefschrift is om te evalueren of FP-CIT SPECT en F-DOPA PET bruikbaar kunnen zijn zowel in de klinische praktijk voor het stellen van de diagnose ziekte van Parkinson, als bij wetenschappelijk onderzoek. In hoofdstuk 2 wordt een uitgebreid overzicht van de ziekte van Parkinson gegeven, waarin epidemiologie, symptomen (motorische en niet-motorische), post-mortem bevindingen, vergelijkingen met andere bewegingsstoornissen, subclassificaties van de ziekte van Parkinson en het hersenmetabolisme van de ouderdom en de ziekte van Parkinson worden beschreven. Uit deze beschrijving volgt dat de ziekte van Parkinson een veel voorkomende neurodegeneratieve aandoening is, die vooral de oudere bevolking treft. Motorische symptomen bestaan volgens de UK Parkinson s Disease Society Brain Bank Criteria, uit de klassieke trias van rusttremor, rigiditeit en bradykinesie. Houdingsinstabiliteit wordt vaak het vierde belangrijke symptoom van de ziekte van Parkinson genoemd. Naast de motorische symptomen kunnen Parkinsonpatiënten ook last hebben van cognitieve problemen, depressiviteit en hallucinaties. De ziekte wordt gekenmerkt door degeneratie van neuromelanine-bevattende neuronen in de pars compacta van de substantia nigra, Chapter 9 157
Chapter 9 vooral in het ventrolaterale deel. Dit patroon van celverlies is uniek voor de ziekte van Parkinson. Daarna worden andere bewegingsstoornissen beschreven. Bij enkele van deze aandoeningen is het presynaptische dopaminerge systeem niet betrokken, zoals essentiële tremor, vasculair parkinsonisme of endocriene aandoeningen. Maar ook andere bewegingsstoornissen worden beschreven waarbij het presynaptische dopaminerge systeem wel betrokken is, zoals multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP) and cortico-basal ganglionic degeneneration (CBGD). Tot slot wordt de metabole topografie van de ziekte van Parkinson gekenmerkt door relatief toegenomen metabolisme in het striatum, de thalamus, pons en het cerebellum, terwijl het metabolisme is afgenomen in meerdere associatiegebieden. Het metabole patroon van de hersenen verandert ook met veroudering. Hoofdstuk 3 beschrijft de correlatie tussen striatale F-DOPA opname en motorisch gedrag in apen. F-DOPA PET is een manier om de integriteit van het nigrostriatale dopaminerge systeem te beoordelen, zowel in mensen als in diermodellen. Apen, waaraan MPTP is toegediend, zijn een gevalideerd diermodel voor de ziekte van Parkinson. Hoewel beschreven is dat striatale F-DOPA opname afgenomen is in MPTP-gelaedeerde apen, is de correlatie tussen F-DOPA opname en motorisch gedrag nog niet systematisch geëvalueerd. Acht apen kregen in 2 fases MPTP beiderzijds toegediend. Ze ondergingen een F-DOPA PET scan en hun gedrag werd geanalyseerd in de uitgangsfase, na eenzijdige toediening van MPTP en na een tweede toediening van MPTP contralateraal aan de eerste toediening van MPTP waardoor beiderzijds laesies ontstonden. Na toediening van MPTP nam ipsilateraal de striatale F-DOPA opname af, evenals de hoeveelheid doelgerichte bewegingen van de contralaterale ledematen en steeg de score voor parkinsonsymptomen. Striatale F-DOPA opname correleerde significant met de scores voor parkinsonsymptomen. Ook correleerde de F-DOPA opname met de hoeveelheid doelgerichte bewegingen van de contralaterale ledematen. In hoofdstuk 4 wordt het mogelijk neuroprotectieve effect van de stof TCH346 in MPTP-gelaedeerde apen beoordeeld. Tot nu toe bestaat alleen symptomatische therapie voor patiënten met de ziekte van Parkinson. Er is nog geen therapie beschikbaar om het onderliggende proces te vertragen of zelfs te stoppen. Apoptose lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van de ziekte van Parkinson. Door apoptose te remmen, zou het onderliggende proces kunnen worden geblokkeerd, resulterend in neuroprotectie. Acht apen kregen MPTP toegediend in een 2-fase model en werden parkinsonistisch. Vier van deze apen kregen TCH346 toegediend en vier van hen placebo. Gedragsanalyse en F-DOPA PET scans werden verricht in de uitgangfase, na toediening van 2,5 mg 158
Samenvatting MPTP in de linker arteria carotis en na een tweede toediening van 1.25 mg MPTP in de rechter arteria carotis. De eerste toediening van MPTP, in de linker arteria carotis, veroorzaakte parkinsonsymptomen en verlaagde het aantal doelgerichte bewegingen van de rechter ledematen. De F-DOPA opname in het linker striatum nam af. In the apen, die een zoutoplossing kregen, leidde de tweede toediening van MPTP ( in de rechter arteria carotis), tot een verergering van de parkinsonissymptomen, waarbij de hoeveelheid doelgerichte bewegingen van de linker ledematen sterk afnam. De F-DOPA opname in het rechter striatum was bij deze apen duidelijk verminderd. De dieren die TCH346 hadden gekregen, ontwikkelden echter geen klachten aan de linkerkant en bleven motoor gelijk. De opname van F-DOPA in het rechter striatum bleef bij deze groep dieren eveneens gelijk. Hieruit kan worden geconcludeerd, dat TCH346 in staat is om de gevolgen van MPTP, zowel de nigrostriatale schade als de motore parkinsonsymptomen, te voorkomen. In hoofdstuk 5 worden FP-CIT SPECT scans en F-DOPA PET scans met elkaar vergeleken in Parkinsonpatiënten in verschillende ziektestadia. Tevens wordt het vermogen om striatale dopaminerge defecten aan te tonen van beide afbeeldingstechnieken beoordeeld. Het kan moeilijk zijn om de ziekte van Parkinson vast te stellen in het beginstadium. PETen SPECT-scans kunnen behulpzaam zijn in het beoordelen van striatale dopaminerge functie. F-DOPA PET wordt al sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw gebruikt voor kwantificatie van de striatale dopaminerge capaciteit. Het gebruik van F-DOPA PET scans is echter beperkt doordat F-DOPA niet makkelijk beschikbaar is. FP-CIT SPECT scans zijn ruimer voorhanden en kunnen derhalve een aantrekkelijk alternatief vormen. In totaal ondergingen 30 Parkinsonpatienten, waarvan 13 de novo en 17 in een gevorderd ziektestadium, zowel een FP-CIT SPECT scans als een F-DOPA PET scan. De patiënten werden lichamelijk onderzocht zonder dopaminerge medicatie. Striatale F-DOPA opname correleerde goed met striatale FP-CIT opname. Dit gold ook voor de correlatie tussen beide tracers met betrekking tot de opname ter plaatse van het putamen. Beide technieken correleerden matig met meerdere klinische parameters op een soortgelijke manier. Door middel van (één van) beide scanmethoden kunnen de twee patiëntengroepen goed van elkaar worden onderscheiden. Deze studie toont daarom aan dat beide technieken kunnen worden gebruikt om het presynaptische dopaminerge systeem te beoordelen in parkinsonpatiënten met verschillende ziektestadia. Chapter 9 De studie uit hoofdstuk 5 is verder uitgebreid in hoofdstuk 6, waarin FP-CIT SPECT scans en F-DOPA PET scans met elkaar zijn vergeleken in patiënten met de ziekte van Parkinson en gezonde vrijwilligers. Tien gezonde vrijwilligers kregen een FP-CIT SPECT scan en 10 gezonde vrijwilligers ondergingen een F-DOPA PET scan. Deze opnamewaarden werden vergeleken met de opnamewaarden verkregen uit de studie, die beschreven is in hoofdstuk 159
Chapter 9 5. Opname in de nucleus caudatus, het putamen en het striatum van zowel F-DOPA als FP- CIT was significant lager in parkinsonpatiënten vergeleken met de waarden van gezonde vrijwilligers. Op basis van opname in het contralaterale putamen of het contralaterale striatum van zowel FP-CIT als F-DOPA kunnen de patiënten volledig worden onderscheiden van de groep gezonde controlepersonen. Daarom kan worden geconcludeerd dat zowel FP-CIT SPECT scans als F-DOPA PET scans in staat zijn om presynaptisch dopaminerge defecten aan te tonen, ook in de beginstadia van de ziekte van Parkinson, met een uitstekende sensitiviteit en specificiteit. 160