DEEL IB: SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

DEEL IB: SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Granocyte 13 Granocyte 34 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Granocyte bevat lenograstim, een recombinant glycoproteïne (rhug-csf) gelijk aan de humane granulocyt kolonie-stimulerende factor, geïsoleerd uit de humane cellijn CHU-2. Lenograstim wordt geproduceerd en geglycosyleerd in een gastheersysteem van zoogdiercellen: ovariële cellen (CHO) van de Chinese hamster. Samenstelling van het lyofilisaat Granocyte 13 rhug-csf (lenograstim) 13,4 x 106 IE* (105 µg) Granocyte 34 rhug-csf (lenograstim) 33,6 x 106 IE* (263 µg) *Zoals bepaald met behulp van GNFS-60 in vitro bioassay en vergeleken met de internationale WHO standaard voor humane G-CSF. Samenstelling van het oplosmiddel Water voor injectie 1 ml. Zowel het lyofilisaat als het oplosmiddel hebben een 5% overmaat. Het extraheerbare volume van het oplosmiddel bedraagt derhalve 1,05 ml zodat na reconstitutie van het lyofilisaat uiteindelijk 1 ml Granocyte uit de flacon kan worden geëxtraheerd. Granocyte 13 bevat 13,4 x 10 6 IE (105 µg) lenograstim in 1 ml van het gereconstitueerde product, Granocyte 34 bevat 33,6 x 10 6 IE (263 µg) lenograstim in 1 ml van het gereconstitueerde product. Het gereconstitueerde product is bereid als een zoutzuurbuffer met een ph van 6,5 die 2,5% mannitol, 1% arginine, 1% fenylalanine, 0,1% methionine en 0,01% polysorbaat 20 bevat. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusiepoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectievloeistof of infusievloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten (met niet-myeloïde maligniteiten) die myelo-ablatieve therapie ondergaan, gevolgd door een beenmerg-transplantatie, indien bij deze patiënten een verhoogd risico wordt verondersteld dat langere tijd ernstige neutropenie zal optreden. Reductie van de duur van ernstige neutropenie en de daaruit voortvloeiende complicaties bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie, waarbij febriele neutropenie veelvuldig optreedt. Mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (peripheral blood progenitor cells = PBPC s). 1

N.B.: De veiligheid van Granocyte is niet vastgesteld bij het gebruik van antineoplastische middelen die gekarakteriseerd worden door een cumulatieve of een overheersende myelotoxiciteit met betrekking tot de bloedplaatjesontwikkeling (nitrosoureum, mitomycine). De toediening van Granocyte zou zelfs de toxiciteit van deze middelen kunnen verhogen, vooral ten aanzien van de bloedplaatjes. 4.2. Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosering van Granocyte is 150 µg (19,2 x 10 6 IE) per m 2 lichaamsoppervlak per dag, overeenkomend met 5 µg (0,64 x 10 6 IE) per kg lichaamsgewicht per dag, bij: - beenmergtransplantatie, - gangbare cytotoxische chemotherapie en - PBPC mobilisatie na chemotherapie. Granocyte 13 wordt gebruikt bij patiënten met een lichaamsoppervlak tot en met 0,7 m 2. Granocyte 34 wordt gebruikt bij patiënten met een lichaamsoppervlak tot en met 1,8 m 2. Voor PBPC mobilisatie met Granocyte alleen is de aanbevolen dosering 10 µg (1,28 x 10 6 IE) per kg lichaamsgewicht per dag. 4.2.1.Volwassenen Beenmergtransplantatie Granocyte dient dagelijks te worden toegediend in de aanbevolen dosering van 150 µg (19,2 x 10 6 IE) per m 2 lichaamsoppervlak per dag middels een 30 minuten durend intraveneus infuus verdund met een fysiologische zoutoplossing of als subcutane injectie beginnend op de dag na de transplantatie (zie rubriek 6.6: Gebruiksaanwijzing/ verwerkingsinstructies). De dagelijkse toediening dient te worden voortgezet totdat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer een zodanig stabiel niveau heeft bereikt dat de behandeling kan worden gestopt. Indien nodig is de maximale duur van de behandeling 28 opeenvolgende dagen. Het mag worden verwacht dat tegen de 14de dag na de beenmergtransplantatie 50% van de patiënten herstel van het aantal neutrofielen heeft bereikt. Gangbare cytotoxische chemotherapie Granocyte dient dagelijks te worden toegediend in de aanbevolen dosering van 150 µg (19,2 x 10 6 IE) per m 2 lichaamsoppervlak per dag, middels een subcutane injectie beginnend op de dag na beëindiging van de chemotherapie (zie rubriek 6.6.: Gebruiksaanwijzing/ verwerkingsinstructies). De dagelijkse toediening van Granocyte dient te worden voortgezet totdat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer een stabiel niveau heeft bereikt, waardoor de behandeling kan worden gestopt. Indien nodig is de maximale duur van de behandeling 28 opeenvolgende dagen. De behandeling met Granocyte dient niet te worden gestopt, ook al zou een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen binnen de eerste 2 dagen van de behandeling optreden, omdat is gebleken dat bij voortzetting van de behandeling het daaropvolgende nadir gewoonlijk eerder optreedt en sneller herstelt. Mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC s) Na chemotherapie dient Granocyte dagelijks te worden toegediend, in de aanbevolen dosering van 150 µg (19,2 x 10 6 IE) per m 2 lichaamsoppervlak per dag, middels een subcutane injectie beginnend op de dag na beëindiging van de chemotherapie, totdat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer een zodanig normaal niveau heeft bereikt, dat de behandeling kan worden gestopt. Leukaferese dient te worden uitgevoerd nadat de nadir is gepasseerd en het aantal leukocyten stijgt, of na bepaling van het aantal CD34 + cellen in het bloed met behulp van een gevalideerde 2

bepalingsmethode. Voor patiënten die geen intensieve chemotherapie hebben ondergaan is één leukaferese veelal voldoende om de minimaal gewenste opbrengst ( 2,0 x 10 6 CD34 + cellen per kg) te verkrijgen. Bij PBPC mobilisatie met Granocyte alleen dient dagelijks, gedurende vier tot zes dagen, de aanbevolen dosering van 10 µg (1,28 x 10 6 IE) per kg lichaamsgewicht per dag, middels een subcutane injectie, te worden toegediend. Leukaferese dient tussen de vijfde en de zevende dag te worden uitgevoerd. Voor patiënten die geen intensieve chemotherapie hebben ondergaan is één leukaferese vaak voldoende om de minimaal gewenste opbrengst ( 2,0 x 10 6 CD34 + cellen per kg) te verkrijgen. Met een dosering van 10 µg/kg lichaamsgewicht per dag, subcutaan toegediend gedurende vijf tot zes dagen, kunnen bij gezonde donors 3 x 10 6 CD34+ cellen /kg lichaamsgewicht worden verkregen met één enkele leukaferese bij 83% en met 2 leukaferesen bij 97% van de personen. De behandeling dient uitsluitend te worden uitgevoerd in samenwerking met een ervaren oncologisch en/of hematologisch centrum. 4.2.2. Bejaarden In klinisch onderzoek met Granocyte was een klein aantal oudere patiënten tot een leeftijd van 70 jaar opgenomen. Er is echter geen speciaal onderzoek bij deze groep patiënten verricht; specifieke doseringsadviezen kunnen dan ook niet worden gegeven. 4.2.3. Kinderen De veiligheid en effectiviteit van Granocyte is vastgesteld bij BMT-patiënten ouder dan 2 jaar. 4.3. Contra-indicaties Granocyte mag niet worden toegediend aan patiënten of personen van wie vaststaat dat zij overgevoelig zijn voor lenograstim (rhug-csf) of één van de overige bestanddelen van dit geneesmiddel. Granocyte dient niet te worden gebruikt met als doel de dosering van de cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de gangbare doses en doseringsschema's omdat het geneesmiddel de myelotoxiciteit zou kunnen reduceren maar niet de algehele toxiciteit van cytostatica. Granocyte dient niet gelijktijdig met cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. Granocyte dient niet te worden toegediend aan patiënten: - met myeloïde maligniteiten anders dan de novo acute myeloïde leukemie; - met de novo acute myeloïde leukemie jonger dan 55 jaar, en/of - met de novo acute myeloïde leukemie met goede cytogenese, b.v. t(8;21), t(15;17) en inv (16). 4.4. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Maligne celgroei Granulocyt kolonie-stimulerende factor kan in vitro de groei van myeloïde cellen stimuleren en soortgelijke effecten kunnen in vitro worden waargenomen op sommige niet-myeloïde cellen. De veiligheid en werkzaamheid van Granocyte, toegediend aan patiënten met myelodysplasie, secundaire AML of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld. Daarom dient Granocyte niet in bij deze indicaties te worden gebruikt. Bijzondere zorgvuldigheid moet worden betracht om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie. 3

Uit klinisch onderzoek is nog niet gebleken of Granocyte invloed uitoefent op de progressie van myelodysplastisch syndroom tot acute myeloïde leukemie. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij toepassing van Granocyte bij alle premaligne myeloïde aandoeningen. Omdat sommige tumoren met niet specifieke eigenschappen in uitzonderlijke gevallen een G-CSF receptor kunnen bezitten, dient voorzichtigheid te worden betracht indien onverwachte hergroei van tumoren optreedt tijdens rhug-csf therapie. Leukocytose Leukocytenaantallen van meer dan 50 x 10 9 /l, zijn bij geen enkele van de 174 patiënten, die na beenmergtransplantatie in klinisch onderzoek werden behandeld met Granocyte, in doses van 5 µg/kg/dag (0,64 x 10 6 IE), waargenomen. Leukocytenaantallen van 70 x 10 9 /l of meer, zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die cytotoxische chemotherapie ontvingen en behandeld werden met Granocyte in doses van 5 µg (0,64 x 10 6 IE)/kg/dag. Er is geen melding gemaakt van bijwerkingen die rechtstreeks in verband staan met deze mate van leukocytose. Aangezien er echter potentiële risico s aan ernstige leukocytose zijn verbonden, dient het aantal leukocyten tijdens behandeling met Granocyte regelmatig te worden gecontroleerd. Wanneer het aantal leukocyten na het verwachte nadir boven de 50 x 10 9 /l stijgt, dient de behandeling met Granocyte onmiddellijk te worden onderbroken. Bij PBPC mobilisatie met Granocyte, dient de behandeling te worden onderbroken indien het leukocytenaantal stijgt tot boven 70 x 10 9 /l. Effect op de longen Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en benauwdheid, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van adult respiratory distress syndrome (ARDS). De toediening van Granocyte dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven. Bij beenmergtransplantatie Het effect van Granocyte op de incidentie en de ernst van acute en chronische graft versus host reacties is niet precies vastgesteld. Risico's in samenhang met verhoogde doses chemotherapeutica De veiligheid en effectiviteit van Granocyte zijn niet vastgesteld bij geïntensiveerde chemotherapie. Granocyte dient niet te worden gebruikt met als doel, buiten de vastgestelde grenzen, het interval tussen chemotherapiekuren te bekorten en/of de doses van de chemotherapie te verhogen. Niet myeloïde toxiciteit was een beperkende factor in een fase II onderzoek met Granocyte bij geïntensiveerde chemotherapie. Speciale voorzorgen bij PBPC mobilisatie Keuze van de mobilisatiemethode Klinische onderzoeken, die binnen dezelfde patiëntenpopulatie zijn uitgevoerd, toonden aan dat de PBPC mobilisatie (bepaald in hetzelfde laboratorium) groter was wanneer Granocyte na chemotherapie werd gebruikt dan wanneer Granocyte alleen werd gebruikt. Desondanks dient bij de keuze tussen de twee mobilisatiemethoden het algehele doel van de behandeling bij een individuele patiënt in ogenschouw te worden genomen. Eerdere blootstelling aan radiotherapie en/of cytotoxische stoffen Bij patiënten die eerder uitgebreide myelosuppressieve therapie en/of radiotherapie hebben ondergaan, zou PBPC mobilisatie de minimaal aanvaardbare opbrengst ( 2,0 x 10 6 CD34 + cellen per kg) niet voldoende kunnen bereiken om daarmee afdoende hematologisch herstel te verkrijgen. 4

Het PBPC transplantatieprogramma moet in een vroeg stadium van de behandeling worden vastgesteld. Er dient met name aandacht te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen vóórdat intensieve chemotherapie wordt toegediend. Indien de opbrengst laag is, dient het PBPC transplantatieprogramma door andere vormen van behandeling te worden vervangen. Bepaling van voorlopercelopbrengsten Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de kwantitatieve bepalingsmethode voor de opbrengst van voorlopercellen omdat de resultaten van flow-cytometrische analyse van het aantal CD34 + cellen variëren tussen laboratoria. De minimale opbrengst van CD34 + cellen is niet goed gedefinieerd. De aanbevolen minimale opbrengst van 2,0 x 10 6 CD34 + cellen per kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen, waarbij voldoende hematologisch herstel werd bereikt. Opbrengsten hoger dan 2,0 x 10 6 CD34 + cellen per kg gaan gepaard met een sneller herstel, inclusief die van bloedplaatjes, terwijl lagere opbrengsten tot een trager herstel leiden. Gezonde donors De PBPC mobilisatieprocedure, een procedure die geen direkt voordeel biedt aan gezonde personen, dient slechts te worden overwogen binnen duidelijke grenzen overeenkomstig de regels die gelden voor beenmergdonatie. De werkzaamheid en veiligheid van Granocyte zijn niet vastgesteld bij donors ouder dan 60 jaar; daarom wordt de procedure in dit geval niet aanbevolen. Gebaseerd op toepasselijke wetgeving en bij gebrek aan onderzoek, moeten minderjarige donors worden uitgesloten. Donors die voldoen aan de gebruikelijke klinische en laboratorium toelatingscriteria voor beenmergdonatie, met name normale hematologische waarden, komen in aanmerking voor een PBPC mobilisatieprocedure. Een duidelijke leukocytose (witte bloedcellen 50 x 10 9 /l) werd waargenomen bij 24 % van de onderzochte personen. Reversibele trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 10 9 /l) die verband hield met de aferese, werd vastgesteld bij 42% van de onderzochte personen en waarden < 50 x 10 9 /l werden een enkele keer na leukaferese waargenomen, zonder daaraan gerelateerde klinische bijwerkingen, allen herstelden. Leukaferese dient daarom niet te worden uitgevoerd bij donors die anticoagulantia gebruiken of indien de bloedstolling gestoord is. Indien meer dan één leukaferese nodig is, dient speciale aandacht te worden besteed aan donors met bloedplaatjes < 100 x 10 9 /l voorafgaande aan de aferese; in het algemeen dient geen aferese te worden uitgevoerd bij bloedplaatjes < 75 x 10 9 /l. Het inbrengen van een centraal veneuze catheter dient te worden vermeden; zo mogelijk moet de veneuze toegankelijkheid worden betrokken bij de selectie van de donors. Er zijn enkele gevallen bekend van milt ruptuur na toediening van granulocyt kolonie stimulerende factoren (G-CSF s) bij gezonde donoren. Daarom is het belangrijk om de grootte van de milt nauwkeurig te contoleren (klinisch onderzoek, ultrasound). De diagnose milt ruptuur dient overwogen te worden wanneer de donoren aangeven abdominale pijn links boven of aan het uiteinde van de schouder te hebben. Gegevens over langdurige follow-up van een klein aantal donors zijn beschikbaar. Tot zes jaar na de donatie zijn geen nadelige effecten, die op lange termijn optraden, waargenomen. Desondanks bestaat de mogelijkheid dat een maligne myeloïde kloon ontstaat. Daarom wordt aanbevolen de stamceldonaties in de aferesecentra systematisch vast te leggen en te volgen. Ontvangers van allogene perifere stamcellen, gemobiliseerd met Granocyte Allogene stamceltransplantatie kan gepaard gaan met een verhoogd risico van chronische GVH (Graft Versus Host-reactie) en langetermijn-gegevens over het functioneren van het transplantaat zijn spaarzaam. 5

Andere speciale voorzorgen Bij patiënten met ernstige nier- of leverinsufficiëntie zijn de veiligheid en effectiviteit nog niet vastgesteld. Bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen ("progenitor cells"), bijvoorbeeld ten gevolge van voorafgaande intensieve radiotherapie of chemotherapie, kan de neutrofielenrespons soms zijn verminderd en is de veiligheid van Granocyte niet vastgesteld. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gezien de gevoeligheid van de snel delende myeloïde cellen voor cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van Granocyte vanaf 24 uur vóór tot 24 uur na de chemotherapie afgeraden. Of er mogelijke interacties met andere hematopoïetische groeifactoren en cytokinen optreden zal klinisch onderzoek nog moeten uitwijzen. 4.6. Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Gebruik bij zwangerschap De veiligheid van Granocyte is niet vastgesteld bij vrouwen die zwanger zijn. Er zijn geen aanwijzingen voor teratogeniteit bij dierproeven (rat en konijn). Een verhoogde incidentie van embryoverlies bij konijnen is waargenomen maar misvormingen zijn niet geconstateerd. Bij zwangerschap dient het mogelijke risico van behandeling met Granocyte voor de foetus te worden afgewogen tegen het te verwachten therapeutische voordeel. Het is niet bekend of Granocyte in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom wordt Granocyte niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Geen. 4.8. Bijwerkingen Bij beenmergtransplantatie Speciale aandacht moet worden besteed aan herstel van de bloedplaatjes aangezien in dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken het gemiddelde aantal bloedplaatjes lager was bij patiënten die met Granocyte werden behandeld vergeleken met de placebogroep. Dit resulteerde echter niet in een toename van aan bloedverlies gerelateerde bijwerkingen en het mediane aantal dagen na beenmergtransplantatie dat infusie van bloedplaatjes duurde, was vergelijkbaar in beide groepen. In placebo-gecontroleerde onderzoeken traden de meest gerapporteerde bijwerkingen (15% in ten minste één behandelde groep) in gelijke frequentie op bij patiënten die met Granocyte of placebo werden behandeld. Deze voor conditioneringskuren kenmerkende bijwerkingen werden door Granocyte niet voorkomen en waren duidelijk niet gerelateerd aan Granocyte. Deze bijwerkingen waren: infecties/ontstekingen in de mondholte, koorts, diarree, rash, abdominale pijn, braken, alopecia, sepsis en infectie. Bij door chemotherapie veroorzaakte neutropenie De veiligheid van Granocyte is niet vastgesteld bij gebruik van antineoplastische middelen die gekarakteriseerd worden door een cumulatieve beenmergtoxiciteit of een overheersende toxiciteit met betrekking tot de bloedplaatjesontwikkeling (nitrosoureum, mitomycine). Het gebruik van Granocyte zou zelfs kunnen leiden tot toegenomen toxiciteit vooral met betrekking tot de bloedplaatjes. Uit placebo gecontroleerde klinische onderzoeken bleek de incidentie van de meest gerapporteerde bijwerkingen gelijk te zijn bij patiënten die met Granocyte of met placebo werden behandeld. De meest gemelde bijwerkingen, alopecia, misselijkheid, braken, koorts en hoofdpijn, waren 6

vergelijkbaar met die welke worden waargenomen bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie. Een enigszins verhoogde incidentie van botpijn (ongeveer 10% hoger) en reacties op de plaats van injectie (ongeveer 5% hoger) werden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met Granocyte. Bij PBPC mobilisatie Indien Granocyte werd toegediend aan gezonde personen, waren de meest gerapporteerde klinische neveneffecten hoofdpijn in 30%, botpijn in 23%, rugpijn in 17,5%, asthenie in 11%, abdominale pijn in 6% en pijn in 6% van de gevallen. De kans dat pijn optreedt is groter bij personen met hoge maximale witte bloedcellenwaarden, met name bij een aantal witte bloedcellen 50 x 10 9 /l. Leukocytose 50 x 10 9 /l werd waargenomen bij 24% van de donors en trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 10 9 /l) die verband hield met de aferese bij 42%. Een voorbijgaande toename van ASAT en/of ALAT werd geconstateerd bij 12% van de personen en van alkalische fosfatase bij 16%. Er zijn enkele gevallen bekend van milt ruptuur in gezonde donoren die G-CSF s ontvingen (zie paragraaf 4.4). Overige bijwerkingen Longinfiltraten zijn gerapporteerd, in sommige gevallen leidend tot ademhalingsinsufficiëntie of adult respiratory distress syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn. Zeer zelden zijn allergische reacties gemeld waaronder een enkel geval van anafylactische shock tijdens de behandeling met Granocyte. Zeer zelden is cutane vasculitis gemeld bij patiënten die met Granocyte werden behandeld. Zeer zelden werden gevallen gemeld van het Sweet syndroom, erythema nodosum en pyoderma gangrenosum. Deze werden vooral beschreven bij patiënten met hematologische maligniteiten, omstandigheden waarvan bekend is dat zij gepaard gaan met neutrofielendermatose, maar ook bij niet aan maligniteit gerelateerde neutropenie. Ook zijn er zeer sporadische meldingen van het Lyell syndroom. Toename van ASAT, ALAT en/of alkalische fosfatase is gemeld tijdens lenograstimbehandeling. In de meeste gevallen verbeterden de afwijkingen van de leverfunctie na stopzetting van lenograstim. 4.9. Overdosering Uit waarnemingen bij dieren tijdens acute toxiciteitsstudies (tot doses van 1000 µg/kg/dag bij de muis) en subacute toxiciteitsstudies (tot doses van 100 µg/kg/dag bij de aap), is gebleken dat de effecten van overdosering beperkt waren tot een toegenomen en reversibel farmacologisch effect. De gevolgen van overdosering met Granocyte zijn niet vastgesteld. Staken van de behandeling met Granocyte leidt in de regel binnen 1 à 2 dagen tot een vermindering van het aantal circulerende neutrofielen met 50% en herstel tot normale waarden na 1 tot 7 dagen. Een aantal witte bloedcellen van ongeveer 50 x 10 9 /l is waargenomen op de 5e dag van behandeling bij één van de drie patiënten die Granocyte in de hoogste dosis van 40 µg/kg/dag (5,12 x 10 6 IE/kg/dag) ontvingen. Met uitzondering van spier- en botpijn traden bij de mens bij doses tot 40 µg/kg/dag geen toxische bijwerkingen op. 7

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Granocyte (rhug-csf) behoort tot de cytokinengroep van biologisch actieve eiwitten die de celdifferentiatie en celgroei reguleren. De therapeutische classificatie is L03A A10. Lenograstim is een factor die de precursorcellen van de neutrofielen stimuleert, zoals is aangetoond door een toename van het aantal CFU-S en CFU-GM cellen in het perifere bloed. Granocyte veroorzaakt binnen 24 uur een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in het perifere bloed. Verhogingen van het aantal neutrofielen zijn dosisafhankelijk in het gebied van 1-10 µg/kg/dag. In de aanbevolen dosering veroorzaken herhaalde doses een verhoging van de neutrofielenrespons. De onder invloed van Granocyte geproduceerde neutrofielen, vertonen normale chemotactische en fagocytaire functies. Zoals met andere bloedgroeifactoren het geval is hebben G-CSF s in vitro stimulerende eigenschappen laten zien ten aanzien van humane endotheelcellen. Het gebruik van Granocyte bij patiënten die een beenmergtransplantatie of cytotoxische chemotherapie ondergingen leidt tot een significante reductie van de duur van neutropenie en de daarmee samenhangende complicaties. Gebruik van Granocyte, zowel alleen als na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen in het perifere bloed. Deze autologe perifere bloedvoorlopercellen (peripheral blood progenitor cells = PBPC s) kunnen worden geoogst en na intensieve cytotoxische chemotherapie worden gereïnfundeerd, zowel in plaats van als in aanvulling op beenmergtransplantatie. Gereïnfundeerde PBPC s, die door mobilisatie met Granocyte zijn verkregen, herstellen de hemopoëse en verminderen de tijd tot herstel. Dit leidt tot een duidelijke vermindering van het aantal dagen dat nodig is voor het herstel van de bloedplaatjes vergeleken met autologe beenmergtransplantatie. Een gecombineerde analyse van gegevens uit drie dubbelblind placebo-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij 861 patiënten (n=411 55 jaar) toonde aan dat er een gunstige verhouding is tussen het risico en het te behalen voordeel van de toediening van lenograstim aan patiënten ouder dan 55 jaar die conventionele chemotherapie ondergaan voor de novo acute myeloïde leukemie, met uitzondering van acute myeloïde leukemie met goede cytogenese, bijvoorbeeld t(8; 21), t(15;17) en inv (16). Het voordeel in deze sub-groep van patiënten ouder dan 55 jaar bleek uit door lenograstim geïnduceerd versneld herstel van neutrofielen, toename van het percentage patiënten zonder infectieperiode, verkorting van de duur van infectie, verkorting van de duur van de ziekenhuisperiode, verkorting van de duur van de IV antibiotica-behandeling. Deze gunstige resultaten gingen echter niet gepaard met een vermindering van de incidentie van ernstige of levensbedreigende infecties, noch met een vermindering van de aan infectie gerelateerde mortaliteit. Gegevens uit een dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 446 patiënten met de novo AML liet zien dat bij de subgroep van 99 patiënten met goede cytogenese, de overleving zonder complicaties significant lager was in de lenograstimgroep dan in de placebogroep en er was een trend naar een lagere overall overleving in de lenograstimgroep bij vergelijking met gegevens van de subgroep zonder goede cytogenese. 5.2. Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van lenograstim is dosis- en tijdafhankelijk. 8

Zowel na herhaalde intraveneuze als subcutane toediening is de maximale serumconcentratie van lenograstim (direct na de intraveneuze infusie of na subcutane injectie) evenredig aan de toegediende dosis. Herhaalde toediening van Granocyte via beide toedieningswegen gaf geen aanwijzingen voor cumulatie. Bij de aanbevolen dosering bedraagt de absolute biobeschikbaarheid van Granocyte 30%. Het schijnbare verdelingsvolume (Vd opp.) is ongeveer 1 l/kg lichaamsgewicht en na subcutane toediening is de gemiddelde verblijfstijd in het bloed bijna 7 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van lenograstim in het serum bedraagt ongeveer 3-4 uur na herhaalde subcutane toediening (steady state condities) en is korter (1-1,5 uur) na herhaalde intraveneuze infusie. Tijdens herhaalde subcutane toediening nam de klaring van lenograstim met een factor 3 toe (van 50 naar 150 ml/min). De uitscheiding van onveranderd lenograstim in de urine is minder dan 1% van de toegediende dosis, waarschijnlijk omdat het wordt gemetaboliseerd tot peptiden. Na herhaalde subcutane toediening van de aanbevolen dosis worden maximale serumconcentraties bereikt van bijna 100 pg/ml/kg lichaamsgewicht. Er bestaat een positieve correlatie tussen de toegediende dosis en de serumconcentratie van lenograstim en tussen de neutrofielen-respons en de totale hoeveelheid lenograstim aanwezig in serum. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen L- arginine L- fenylalanine L- methionine Mannitol Polysorbaat 20 Zoutzuur 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Verdunning van Granocyte 13 ( 13,4 x 10 6 IE/flacon) tot eindconcentraties van minder dan 0,26 x 10 6 IE/ml (2 µg/ml) wordt niet aanbevolen. Verdunning van Granocyte 34 (33,6 x 10 6 IE/ml tot eindconcentraties van minder dan 0,32 x 10 6 IE/ml (2,5 µg/ml) wordt niet aanbevolen. 6.3. Houdbaarheid De houdbaarheidstermijn van Granocyte bedraagt 2 jaar, bewaard tussen + 2 C en + 2530 C. De uiterste gebruiksdatum staat vermeld op de verpakking na de aanduiding "Niet te gebruiken na" of na "Exp". 2 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Granocyte dient te worden bewaard bij een temperatuur tussen +2 tot +2530 C. De houdbaarheid van het product is tevens aangetoond gedurende 6 maanden bij 40 C en gedurende 3 maanden bij 50 C. Kortdurende blootstelling van de injectieflacons aan verhoogde temperaturen (2 enkele weken 3+50 C) heeft geen nadelige invloed op de houdbaarheid van het product. Niet bewaren boven 30 C. Niet invriezen. 9

Verdunning tot eindconcentraties van niet minder dan 0,26 x 10 6 IE/ml (2 µg/ml) voor Granocyte 13 of niet minder dan 0,32 x 10 6 IE/ml (2,5 µg/ml) voor Granocyte 34 bleek bij bewaring gedurende 24 uur bij 25 C of 5 C geen effect op de activiteit van Granocyte te hebben. De reconstitutie en verdunning van Granocyte dient niet langer dan 24 uur voor toediening plaats te vinden en de oplossingen dienen te worden bewaard bij +2 tot +8 C. Ongebruikte bereide gereconstitueerde of verdunde oplossingen dienen te worden vernietigd. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Lyofilisaat (wit gelyofiliseerd poeder) in injectieflacon (glas) + 1 ml solvens (water voor injecties) in een voorgevulde injectiespuit (glas) + twee naalden (19 G voor reconstitutie en 26 G voor toediening) of lyofilisaat (wit gelyofiliseerd poeder) in injectieflacon (glas) + 1 ml solvens (water voor injecties) in een ampul (glas) voor reconstitutie en toediening. Presentaties: Granocyte 13 1 verpakking van 1 x 1 [13,4 x 10 6 IE (105 µg)] injectieflacon + 1 x 1 (1 ml) voorgevulde injectiespuit met solvens; 1 verpakking van 5 x 1 [13,4 x 10 6 IE (105 µg)] injectieflacon + 5 x 1 (1 ml) voorgevulde injectiespuit met solvens; 1 verpakking van 1 x 1 [13,4 x 10 6 IE (105 µg)] injectieflacon + 1 x 1 (1 ml) ampul met solvens; 1 verpakking van 5 x 1 [13,4 x 10 6 IE (105 µg)] injectieflacon + 5 x 1 (1 ml) ampul met solvens. Granocyte 34 1 verpakking van 1 x 1 [33,6 x 10 6 IE (263 µg)] injectieflacon + 1 x 1 (1 ml) voorgevulde injectiespuit met solvens; 1 verpakking van 5 x 1 [33,6 x 10 6 IE (263 µg)] injectieflacon + 5 x 1 (1 ml) voorgevulde injectiespuit met solvens; 1 verpakking van 1 x 1 [33,6 x 10 6 IE (263 µg)] injectieflacon + 1 x 1 (1 ml) ampul met solvens; 1 verpakking van 5 x 1 [33,6 x 10 6 IE (263 µg)] injectieflacon + 5 x 1 (1 ml) ampul met solvens. 6.6. Gebruiksaanwijzing Granocyte injectieflacons zijn bestemd voor eenmalig gebruik. Bereiding van oplossing voor subcutane injectie - Voeg de inhoud van een ampul oplosmiddel of een voorgevulde injectiespuit (water voor injecties) aseptisch toe aan de injectieflacon Granocyte: 1,05 ml voor Granocyte 13 1,05 ml voor Granocyte 34 - Schud zachtjes tot de inhoud volledig is opgelost (ongeveer 5 seconden). Schud niet krachtig. - Zuig het gewenste volume op uit de injectieflacon. - Dien de oplossing onmiddellijk subcutaan toe. Bereiding van het infuus - Voeg de inhoud van een ampul oplosmiddel of een voorgevulde injectiespuit (water voor injecties) aseptisch toe aan de injectieflacon Granocyte: 1,05 ml voor Granocyte 13 1,05 ml voor Granocyte 34 - Schud zachtjes tot de inhoud volledig is opgelost (ongeveer 5 seconden). Schud niet krachtig. - Zuig het gewenste volume op uit de injectieflacon. 10

- Verdun de verkregen oplossing met 0,9% NaCl oplossing of een 5% glucose-oplossing. - Dien de oplossing intraveneus toe. - Verdunning van Granocyte 13 tot een eindconcentratie lager dan 0,26 x 10 6 IE/ml (2 µg/ml) of van Granocyte 34 tot een eindconcentratie lager dan 0,32 x 10 6 IE/ml (2,5 µg/ml) wordt in geen enkel gevalniet aanbevolen. In elk geval dient de inhoud van 1 flacon met gereconstitueerd Granocyte niet in meer zoutoplossing te worden verdund dan: 50 ml voor Granocyte 13 100 ml voor Granocyte 34 Granocyte, is verenigbaar met de gebruikelijke injectietoedieningssystemen indien verdund met: een 0,9% NaCl oplossing (polyvinylchloride en glazen flessen) of in een 5% glucose-oplossing (glazen flessen). 6.7. Naam en permanent adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen Aventis Pharma B.V. Bijenvlucht 30 3871 JJ HOEVELAKEN 7. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 18232 Granocyte 13 RVG 16056 Granocyte 34 8. DATUM VAN GOEDKEURING VAN DE SAMENVATTING Juli 1993 9. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 3 oktober 2000 juli 2001 11